自身免疫病診療規(guī)范2023版

自身免疫病診療規(guī)范2023版

自身免疫病(autoimmunedisease)是指以自身免疫應(yīng)答反應(yīng)導(dǎo)致組織器官損傷和相應(yīng)功

能障礙為主要發(fā)病機(jī)制的一類疾病，它的確切病因目前還不十分清楚?，F(xiàn)代的自身免疫病

的病因已經(jīng)基本明確是宿主遺傳傾向性與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。近年的研究表明一部

分非經(jīng)典的自身免疫病或自身免疫樣表現(xiàn)的疾病與宿主的基因突變有關(guān)。機(jī)體免疫系統(tǒng)具

有識(shí)別“自己”與“非己”抗原物質(zhì)的能力，在正常情況下，免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織抗原不

產(chǎn)生或只產(chǎn)生極微弱的免疫應(yīng)答反應(yīng)，這種現(xiàn)象稱為自身耐受。自身耐受是由免疫系統(tǒng)通

過多種機(jī)制主動(dòng)調(diào)節(jié)來維持的，借以保證自身組織細(xì)胞成分不致遭受免疫反應(yīng)的攻擊而造

成損傷。在某些情況下，自身耐受性遭受破壞，免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織成分產(chǎn)生了明顯的免

疫應(yīng)答反應(yīng)，即在體內(nèi)產(chǎn)生了針對(duì)自身組織成分的抗體或致敏淋巴細(xì)胞，稱為自身免疫。自

身免疫在許多情況下是屬于生理性的，因?yàn)樵谝欢ㄏ薅葍?nèi)的自身免疫應(yīng)答反應(yīng)有助于清除

體內(nèi)衰老退變或畸變的自身細(xì)胞成分，并且對(duì)免疫應(yīng)答反應(yīng)起著調(diào)節(jié)作用。只是在自身免

疫應(yīng)答反應(yīng)超越了生理的限度或持續(xù)時(shí)間過久，才會(huì)造成自身組織損傷和相應(yīng)的功能障礙,

導(dǎo)致疾病的發(fā)生。自身免疫病的發(fā)病率還不十分清楚，常見的24種自身免疫病在美國的發(fā)

病率約為1/31,其中最常見的是毒性甲狀腺腫，發(fā)病率為115.1/10000。

目前已被公認(rèn)的自身免疫病至少有30多種，涉及各個(gè)不同系統(tǒng)或組織的疾病(詳見各

有關(guān)章節(jié)，表21-8-0-1列舉一些實(shí)例)。根據(jù)自身免疫反應(yīng)對(duì)組織器官造成損傷的范圍，通

常將自身免疫病劃分為“器官特異性”和“非器官特異性”(全身性)兩大類(表21-8-0-2)。

但這種區(qū)分并不是十分嚴(yán)格的，因?yàn)樵谀承捌鞴偬禺愋浴弊陨砻庖卟』颊叩难鍖W(xué)檢查

時(shí)?？砂l(fā)現(xiàn)交叉重疊現(xiàn)象，如自身免疫性甲狀腺炎患者的血清中除可檢出抗甲狀腺球蛋白

和抗甲狀腺微粒體的自身抗體外，有時(shí)還可檢出抗胃黏膜抗體、抗核抗體和類風(fēng)濕因子等。

臨床上也可見到自身免疫病患者可同時(shí)伴發(fā)一種以上的自身免疫病。這種交叉重疊現(xiàn)象目

前尚無滿意的解釋，有可能是某些不同組織中存在交叉反應(yīng)的抗原決定簇，也可能是免疫

系統(tǒng)功能紊亂所致。此外，根據(jù)引起自身免疫反應(yīng)的免疫成分，自身免疫病也可分為自身

抗體和自身反應(yīng)性T細(xì)胞致病兩類，如重癥肌無力患者體內(nèi)的抗乙酰膽堿受體抗體是該

病發(fā)病的主要原因。毒性甲狀腺腫是由于自身抗體與甲狀腺細(xì)胞刺激激素受體結(jié)合引起甲

狀腺功能亢進(jìn)。而多發(fā)性硬化的神經(jīng)損害、1型糖尿病(T1DM)的胰島細(xì)胞損害則由自身

反應(yīng)T細(xì)胞介導(dǎo)。此外，一些自身免疫病可以同時(shí)存在自身抗體和自身反應(yīng)性T細(xì)胞，他

們可以共同引起組織/器官損害咸以其中一種為主(表21-8-0-2)

表21-8-0-1不同系統(tǒng)自身免疫病

不同系統(tǒng)自身免疫病舉例

結(jié)締組織類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、

神經(jīng)肌肉寵汾性硬件乖、重降肝王力、脫

內(nèi)分泌性原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)萎縮、慢性甲

消化系統(tǒng)慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎、慢

泌尿系統(tǒng)自身免疫性腎小球腎炎、肺腎出

血液系統(tǒng)自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性

表21-8-0-2兩類常見的自身免疫病及相應(yīng)的自身抗原和發(fā)病機(jī)制

器官疾病自身抗原（舉例）主要自身免疫機(jī)制

器官特異性自身免疫病

腎上腺細(xì)胞細(xì)胞色素P450抗原自身抗體

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（愛迪生?。?/p>

腦/脊轆多發(fā)性硬化髓磷脂蛋白T細(xì)胞

眼葡萄膜炎葡萄膜抗原T細(xì)胞

胃腸道

胃惡性貧血胃壁細(xì)胞、內(nèi)因子自身抗體

小腸麥膠性腸病轉(zhuǎn)谷第酰胺酶自身抗體/T細(xì)胞

大腸潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病未知T細(xì)胞

心臟心肌炎心肌細(xì)胞蛋白自身抗體/T細(xì)胞

風(fēng)濕性心臟病心肌抗原自身抗體

血液系統(tǒng)

血小板特發(fā)性血小板減少性紫瘢血小板抗原（GPnb/na）自身抗體

紅細(xì)胞自身免疫性貧血紅細(xì)胞膜蛋白自身抗體

中性粒細(xì)胞自身免疫性粒細(xì)胞減少癥中性粒細(xì)胞膜蛋白自身抗體

腎/肺肺出血-腎炎綜合征（Goodpasturesyn-基膜抗原IV型膠原5鏈自身抗體

drome)

肝臟原發(fā)性膽汁性肝硬化肝內(nèi)膽管/線粒體自身抗體"細(xì)胞

自身免疫性肝炎肝細(xì)胞抗原T細(xì)胞/自身抗體

肌肉重癥肌無力乙酰膽堿受體自身抗體

胰島1型糖尿病P細(xì)胞抗原T細(xì)胞（存在自身抗體）

皮膚天皰瘡/其他大皰病橋粒芯糖蛋白自身抗體

睪丸/卵巢睪丸炎/卵巢炎未知自身抗體/T細(xì)胞

甲狀腺橋本甲狀腺炎(hashimotothyroiditis)甲狀腺細(xì)胞抗原T細(xì)胞/自身抗體

毒性彌漫性甲狀腺腫（toxicdiffuse甲狀腺細(xì)胞表面TSH受體goiter）

非罌官特異性自身免疫病

多器官/組織系統(tǒng)性紅斑狼瘡核成分（DNA、DNA-核蛋白、RNA、自身抗體

Sm抗原）、紅細(xì)胞、血小板、細(xì)胞質(zhì)成

分（線粒體、微粒體）

多器官/組織類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎變性IgG自身抗體

多器官/組織干燥綜合征唾液腺管、細(xì)胞核、甲狀腺球蛋白自身抗體

【自身免疫應(yīng)答與自身免疫病的關(guān)系】

現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)許多疾病的發(fā)生與自身免疫應(yīng)答反應(yīng)密切相關(guān)，自身免疫病已逐漸形成一

組獨(dú)立的疾病。但是在體內(nèi)出現(xiàn)自身免疫應(yīng)答與疾病發(fā)生的關(guān)系中有幾種情況值得注意。

I.體內(nèi)出現(xiàn)自身免疫應(yīng)答并非都會(huì)導(dǎo)致組織的病理性損傷或疾病。在正常人體內(nèi)可

以檢出多種天然的自身抗體，它并非由外源性抗原刺激產(chǎn)生，多屬于IgM類抗體，具有廣

泛的交叉反應(yīng)性，與自身抗原的親和力低。這些自身抗體對(duì)機(jī)體清除衰老退變的自身細(xì)胞

成分可能起重要作用；另外，體內(nèi)一些抗自身獨(dú)特型（idiotype）的抗體，理論上應(yīng)列入自

身抗體的范疇，它對(duì)免疫系統(tǒng)完整的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)功能具有重要的生理意義。但這種自身

免疫應(yīng)答反應(yīng)是有限度的，它不會(huì)造成自身組織的損傷。如健康人群中特別是老年人的血

清中就可以檢出自身抗體（如抗甲狀腺球蛋白抗體、抗核抗體等），這些抗體不會(huì)引起組

織的破壞，因而對(duì)人體是無害的。只有在自身免疫應(yīng)答反應(yīng)超越了正常的生理閾限，并出

現(xiàn)大量病理性的自身抗體（多為IgG類，與自身抗原親和力高）或激活了未建立耐受性的

自身反應(yīng)性T細(xì)胞時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致自身組織損傷并引起相應(yīng)的功能障礙而發(fā)生自身免疫病。

因此，雖然在自身免疫病患者血清中常?？梢猿霈F(xiàn)高滴度的抗自身組織的抗體，但血清中

檢出自身抗體并不一定是自身免疫病診斷的唯一依據(jù)。但一些新的研究發(fā)現(xiàn)在臨床癥狀出

現(xiàn)以前機(jī)體就已經(jīng)存在自身抗體或自身免疫T細(xì)胞，表明自身免疫病的發(fā)病是需要幾年時(shí)

間的多步驟的過程。這一過程受遺傳背景和尚不十分清楚的環(huán)境因素影響。

2.自身免疫應(yīng)答反應(yīng)既可以是直接造成自身免疫病發(fā)生發(fā)展的主要原因，但也可以

是某些疾病發(fā)展過程中的伴隨現(xiàn)象。例如嚴(yán)重?zé)齻蚶鋬鰝幕颊哐逯锌沙霈F(xiàn)抗皮膚的

自身抗體，心肌梗死或心臟大手術(shù)后患者血清中可出現(xiàn)抗心肌的自身抗體，傳染性單核細(xì)

胞增多癥患者恢復(fù)期的血清中可出現(xiàn)抗平滑肌的自身抗體。這些抗體不是直接引起組織損

傷的主要原因，而是疾病過程中組織損傷所導(dǎo)致的結(jié)果，這種自身免疫現(xiàn)象在原發(fā)疾病恢

復(fù)后就會(huì)自然消退，所以不列入自身免疫病的范疇。因此，在判斷自身免疫病時(shí)應(yīng)該把兩

者加以區(qū)別。

此外，免疫介導(dǎo)的自身組織器官的損害并非都是自身免疫應(yīng)答引起的自身免疫病，例

如乙型肝炎患者的肝損害是由于針對(duì)乙型肝炎病毒而非針對(duì)自身肝組織抗原的免疫反應(yīng)。

【自身免疫病的基本特點(diǎn)和診斷依據(jù)】

雖然每一個(gè)別的自身免疫病都各有其特殊的臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)，但自身免疫病作為

一類獨(dú)立的疾病往往具有下列的共同點(diǎn)，可以作為臨床診斷疾病時(shí)的參考。

1-自身免疫病患者血液中常常出現(xiàn)高滴度的自身抗體和/或能與自身組織成分起反應(yīng)

的T淋巴細(xì)胞。如在自身免疫性甲狀腺炎患者血液中可以檢出抗甲狀腺組織的抗體（抗甲

狀腺球蛋白抗體、抗微粒體抗體、抗膠質(zhì)蛋白抗體等），也可以用細(xì)胞毒試驗(yàn)檢出對(duì)甲狀

腺成分起反應(yīng)的T淋巴細(xì)胞。重癥肌無力癥患者血清中可檢出抗神經(jīng)肌肉連接處的乙酰膽

堿受體的抗體。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清中可檢出抗核抗體、抗紅細(xì)胞抗體、抗血小板抗

體等。正如上述，這些自身免疫現(xiàn)象的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)雖然是臨床判斷自身免疫病的重耍依據(jù)，

但不是唯一的依據(jù)，還必須結(jié)合臨床的其他資料才能作出正確的診斷。

2.組織器官的病理性損傷和相應(yīng)的功能障礙。自身免疫病患者體內(nèi)產(chǎn)生的自身抗體

或T淋巴細(xì)胞，與相應(yīng)的自身組織抗原結(jié)合，通過不同的方式造成組織器官的免疫損傷和

功能障礙（見后述）而致病。例如自身免疫性甲狀腺炎主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤的局部炎

癥性病變和功能低下，自身免疫性溶血性貧血主要表現(xiàn)為紅細(xì)胞破壞過多而導(dǎo)致貧血，重

癥肌無力癥主要表現(xiàn)為神經(jīng)肌肉連接處的興奮傳遞障礙。但也有些自身免疫病的組織損傷

是多器官系統(tǒng)的，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡既可出現(xiàn)溶血和血小板破壞增多，也可出現(xiàn)肝、腎、

肺、皮膚、漿膜腔等部位的病變和相應(yīng)的功能障礙。器官損傷的特異性是相對(duì)的，因?yàn)樵?/p>

自身免疫病發(fā)展過程中自身抗體與自身抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物時(shí)，可以沉積于其他組織

而導(dǎo)致?lián)p傷。這可以解釋自身免疫病患者的許多非特異癥狀和多種自身免疫病交叉重疊的

現(xiàn)象。

3.自身免疫病常可在動(dòng)物中復(fù)制出類似的疾病模型，或者通過將患者血清或淋巴細(xì)胞

注入正常動(dòng)物而引起相應(yīng)的疾病或表現(xiàn)。如在多種動(dòng)物（鼠、兔等）中用甲狀腺組織勻漿

與佐劑混合后給動(dòng)物注射，可復(fù)制出與人類自身免疫性甲狀腺炎類似的病變。從電鰻肌組

織提取乙酰膽堿受體作抗原，注射到動(dòng)物（鼠、兔、猴等）可復(fù)制出實(shí)驗(yàn)性肌無力癥。用

重癥肌無力癥患者血清或其IgG給正常小鼠注射，接受注射的動(dòng)物在12-24小時(shí)后表現(xiàn)出

肌無力癥狀。另外，實(shí)驗(yàn)室研究中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些自身免疫病高自發(fā)率的動(dòng)物品系，如一種

（NZBxNZW）Fl代小鼠的自身免疫綜合征與人類系統(tǒng)性紅斑狼瘡的表現(xiàn)十分相似。

4.除少數(shù)繼發(fā)性自身免疫?。ㄈ缢幬锼碌拿庖咝匀苎载氀脱“鍦p少癥、某些

慢性活動(dòng)性肝炎等）外，大多數(shù)自身免疫病的病因尚未能確定。雖然有不少臨床和實(shí)驗(yàn)研

究資料表明，病毒感染同自身免疫病的發(fā)生有密切關(guān)系，但未得到一致公認(rèn)。自身免疫病

患者體內(nèi)常可檢出病毒抗原和抗病毒的抗體，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的淋巴細(xì)胞和腎組織

曾發(fā)現(xiàn)病毒樣顆粒，血清中也可檢出與病毒抗原起反應(yīng)的抗dsDNA抗體。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)

炎患者血清中可檢出一種抗體,它能與EB病毒誘發(fā)的人類B淋巴母細(xì)胞株的核抗原起特異

的沉淀反應(yīng)，這種類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的核抗原，只存在于EB病毒感染的細(xì)胞。另外，在一些

病毒（如EB病毒、黏病毒、肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、柯薩奇病毒和逆轉(zhuǎn)病毒屬等）感染

時(shí)常伴發(fā)自身免疫應(yīng)答過程。但至今尚不能肯定病毒感染就是自身免疫病的原因。

5.自身免疫應(yīng)答反應(yīng)的強(qiáng)度和類型與自身免疫病的病情密切相關(guān)。如系統(tǒng)性紅斑狼瘡

患者在病情活動(dòng)時(shí)，多種自身抗體的滴度常明顯增高，而在病情緩解時(shí)自身抗體的滴度降

低。重癥肌無力癥的輕型或僅眼肌無力的患者，其血清中抗乙酰膽堿受體的抗體滴度較低,

經(jīng)治療后癥狀緩解者血清中抗體可轉(zhuǎn)為陰性，而伴有全身癥狀的重癥患者血清抗體的滴度

常處于高水平。自身免疫反應(yīng)類型包括免疫復(fù)合物形成、循環(huán)自身抗體和自身反應(yīng)性T

細(xì)胞等。不同的自身免疫反應(yīng)機(jī)制引起的組織損傷也不同。自身免疫反應(yīng)的主要類型決定

著自身免疫病的臨床和病理特征。

6.自身免疫病的臨床經(jīng)過常呈現(xiàn)反復(fù)發(fā)作和慢性遷延的過程，并表現(xiàn)為自生自存

（self-perpetuating）現(xiàn)象。這在某些慢性活動(dòng)性肝炎患者表現(xiàn)更為突出?？赡茉诓《靖腥?/p>

后患者的免疫功能下降，不能有效地清除進(jìn)入血液循環(huán)中的病毒；病毒和自身抗體或自身

反應(yīng)T淋巴細(xì)胞不斷破壞感染的肝細(xì)胞；或者改變了肝細(xì)胞的抗原性質(zhì)，后者可被免疫系

統(tǒng)識(shí)別而進(jìn)一步誘發(fā)自身免疫應(yīng)答反應(yīng)。免疫應(yīng)答反應(yīng)一旦被激發(fā)之后，其生物擴(kuò)大效應(yīng)

就可能持續(xù)下去，應(yīng)答反應(yīng)就很難中斷。其他的自身免疫?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕

關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力癥等）也都表現(xiàn)出反復(fù)發(fā)作和進(jìn)行性加劇的特點(diǎn)。此外自身免疫發(fā)生

后，使得組織細(xì)胞破壞，釋放出更多的自身抗原表位，這被稱為表位擴(kuò)展（epitopespreading）,

引起更多持續(xù)的自身免疫反應(yīng)。這也可以解釋自身免疫病的自生自存現(xiàn)象。

7.自身免疫病的發(fā)生有一定的遺傳傾向性。在家系調(diào)查中早就發(fā)現(xiàn)某些自身免疫病

在同一家族內(nèi)的發(fā)病率比其他一般家庭的要高，提示遺傳因素在自身免疫病的發(fā)病中起作

用（見后述）。

應(yīng)該指出，并非每一種自身免疫病都同時(shí)具備上述的全部特點(diǎn)?？偟恼f來，第一、二

項(xiàng)特點(diǎn)是最重要的，其他各項(xiàng)特點(diǎn)可以作為臨床診斷自身免疫病時(shí)參考。

［自身免疫病的病因和發(fā)病機(jī)制】

自身免疫病是在體內(nèi)出現(xiàn)了異常免疫應(yīng)答的基礎(chǔ)上發(fā)生的。它的確切病因目前還不清

楚，大多認(rèn)為是多種致病因素作用下，破壞了機(jī)體自身耐受狀態(tài)而導(dǎo)致持久和過度的自身

免疫病理過程所致。這些致病因素可概括為外界環(huán)境因素和機(jī)體方面的因素。

（一）機(jī)體方面的因素遺傳、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能紊亂等因素在自身免疫病發(fā)病中

起重要作用。

1.遺傳因素前已提及自身免疫病的發(fā)生有家族遺傳的傾向性。流行病學(xué)的資料顯示，

自身免疫病患者家族內(nèi)自身免疫病的發(fā)生比一般人群家族中明顯增多。1型糖尿病、毒性

甲狀腺腫、SLE和多發(fā)性硬化患者家族中同胞患病的危險(xiǎn)性比正常人群高15~20倍。另外

單卵李生子中同一自身免疫病的發(fā)生率比異卵李生子高得多。一些自身免疫病高自發(fā)率的

動(dòng)物品系相繼被發(fā)現(xiàn)，都進(jìn)一步提示遺傳因素與自身免疫病的關(guān)系。自身免疫病具有復(fù)雜

的遺傳特征，多基因遺傳決定了對(duì)自身免疫病的易感性。尋找自身免疫病的易感基因進(jìn)行

了廣泛深入的研究，最受注意的是基因與疾病的關(guān)系。已有的資料表明，自身免疫病的發(fā)

生率與某些HLA抗原的檢出率呈陽性相關(guān)，特別是HLA-H類抗原更為明顯。如強(qiáng)直性脊

椎炎患者HLAB27的檢出率達(dá)90%以上，而在正常人群中檢出率卻小于10%。HLAB8、

DW3、DR3單倍型的個(gè)體發(fā)生多種自身免疫病的危險(xiǎn)率要比其他單倍型的個(gè)體高得多。還

發(fā)現(xiàn)一些HLA等位基因編碼的肽鏈的氨基酸序列變化與某些自身免疫病的易感性有關(guān)。

如胰島素依賴型糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus,1DDM)患者HLA-DQO鏈的第

57位氨基酸大多是絲氨酸、繃氨酸或丙氨酸，而糖尿病抵抗者卻大多出現(xiàn)天門冬氨酸，

氨基酸序列變化在疾病發(fā)生中的意義還不清楚。還發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白(Ig)同種型和獨(dú)特型基

因、T細(xì)胞受體(TCR)基因、細(xì)胞因子基因、細(xì)胞凋亡(apoptosis)基因等均與自身免疫病有

不同程度的相關(guān)性。如在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和SLE患者中發(fā)現(xiàn)仗舊基因缺失。TCR基因的單倍

型或多樣性與自身免疫病的易感性尚未發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性。細(xì)胞因子及其受體的基因結(jié)構(gòu)、

轉(zhuǎn)錄及功能的缺陷曾在多種自身免疫綜合征的患者中發(fā)現(xiàn)。近年來提出細(xì)胞凋亡的概念，

它是由多種基因調(diào)控而誘發(fā)的一種細(xì)胞生理性死亡過程，是程序性細(xì)胞死亡(programmed

celldeath,PCD)的主要形式，有些基因(加x,bclxs,ICE,Fas/APO1,C-myc,nur77,

ich-IL,P53)能促進(jìn)而另一些基因(bcl2,bcl-XL,iM-如能抑制它的發(fā)生。已知T細(xì)胞在胸

腺發(fā)育過程中通過細(xì)胞凋亡清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞，形成對(duì)自身耐受的、MHC限制性的

T細(xì)胞庫；B細(xì)胞在生發(fā)中心也通過類似的方式去除與抗原親和力差的B細(xì)胞而達(dá)到親和

力的成熟。最近發(fā)現(xiàn)某些SLE樣綜合征的小鼠品系(Ipr,3產(chǎn)6,gid)有Fas[APO7(CD59)J

基因和它的配體(Fasl)缺失的情況，推測(cè)這與不能有效清除自身反應(yīng)的T細(xì)胞而建立自身耐

受性有關(guān)。但在人類SLE患者并未發(fā)現(xiàn)Fas基因結(jié)構(gòu)、表達(dá)和功能上的缺陷。目前認(rèn)為

許多自身免疫病的易感基因并非是單一的，而是多基因的缺陷所致。如已發(fā)現(xiàn)IDDM病的

易感性與包括MHC、谷氨酸脫竣酶1和2(GAD1,GAD2)、超氧化物歧化酶2(superoxide

dismutase2,SOD2)、胰島素等基因的缺陷有關(guān)。近年來利用新的技術(shù)開始對(duì)人類基因組進(jìn)

行普遍的篩查定位自身免疫病非MHC基因易感位點(diǎn)。如1型糖尿病家族基因組上大約有

12個(gè)非基因易感位點(diǎn)。通過這種方式在今后幾年內(nèi)有可能使許多自身免疫病的易感

基因得到確定。由于這些基因與自身免疫病的病理有著密切關(guān)系，因此確定這些易感基因

將有助于認(rèn)識(shí)自身免疫病的病因和發(fā)病基礎(chǔ)。

盡管絕大部分自身免疫病可能是多基因決定的，但近年來對(duì)一些少見疾病的研究發(fā)現(xiàn)

了單基因缺陷所造成的自身免疫病。通過對(duì)一種少見的非惡性淋巴增殖性疾病一自身免疫

性淋巴增殖綜合征(autoimmunelymphoproliferativesyndrome,ALPS)的研究發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞

凋亡途徑中的關(guān)鍵分子的單基因缺陷是這類疾病的病因。ALPS臨床上具有多變的自身免

疫現(xiàn)象。多數(shù)ALPS患者血清免疫球蛋白和自身抗體水平增高、抗心磷脂抗體存在、Coombs

試驗(yàn)陽性的溶血性貧血和/或免疫性血小板減少。此外還可以在不同的個(gè)體或同一個(gè)體出現(xiàn)

包括抗核抗體、類風(fēng)濕因子、自身免疫性中型粒細(xì)胞減少癥、腎小球腎炎、葡萄膜炎、自

身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化、血管炎等表現(xiàn)。目前已經(jīng)明確ALPS主要是由

于控制淋巴細(xì)胞凋亡的機(jī)制存在缺陷，己經(jīng)發(fā)現(xiàn)的單基因突變包括：淋巴細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)

導(dǎo)途徑中Fas或FasL基因缺陷（I型），caspase-8或者caspase-10基因缺陷（II型）。其他還

包括：4磁基因突變導(dǎo)致自身抗原提呈和胸腺的陰性選擇，引起自身免疫性多內(nèi)分泌腺病

綜合征（autoimmunepolyendocrinopathysyndrome,APS）；Foxp3基因缺陷導(dǎo)致CD4PD25+

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育障礙，引起X連鎖免疫調(diào)節(jié)障礙、多內(nèi)分泌腺病和腸?。╥mmunodysregula-

tion,polyendocrinopathy,andenteropathy,X-linked.1PEX）；CTLA基因突變導(dǎo)致調(diào)

節(jié)性T細(xì)胞功能缺陷，引起C7L4-4多態(tài)性相關(guān)的自身免疫病，以及補(bǔ)體C4缺陷引起的

SLE表現(xiàn)等。對(duì)這類疾病的研究除了突顯單基因因素在自身免疫病中的作用外，還為深刻

理解自身免疫病提供了極其有價(jià)值的基礎(chǔ)。

2.免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能的紊亂早就注意到T細(xì)胞亞群比例失調(diào)或功能異常與自身免疫

病的關(guān)系。一些自身免疫病可出現(xiàn)CD4/CD8比值的改變，如伴有腎損害的SLECD4/CD8

降低，而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病及無腎損害的SLECD4/CD8比值升高。近年的研究顯

示了協(xié)同刺激分子在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中的重要性。如CD154與CD40.B7-1或B7-2與CD28

配體-受體對(duì)在抗原特異性免疫應(yīng)答中起重要協(xié)同刺激作用?？贵w介導(dǎo)的免疫應(yīng)答發(fā)生和過

程需要抗原特異性信號(hào)（信號(hào)1）和抗原非特異性信號(hào)（信號(hào)2）。如B細(xì)胞，抗原與

mlg結(jié)合提供信號(hào)1,同時(shí)也需要CD40激活（信號(hào)2）引起B(yǎng)細(xì)胞增殖與分化。T輔助細(xì)

胞是通過CD154-CD40間反應(yīng)輔助B細(xì)胞產(chǎn)生Ig亞型轉(zhuǎn)換，分泌不同Ig、B細(xì)胞增殖和記

憶B細(xì)胞產(chǎn)生。SLE、多發(fā)性硬化癥可能存在諸如CD154表達(dá)過度導(dǎo)致協(xié)同刺激增強(qiáng)。動(dòng)

物實(shí)驗(yàn)提示可通過抗CD154抗體來減輕這種協(xié)同刺激分子的作用。臨床資料也發(fā)現(xiàn)這種

治療的臨床價(jià)值。

細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的異常調(diào)節(jié)也可能導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)將IFN-Y基

因?qū)胍认俚腂細(xì)胞，證實(shí)在這些細(xì)胞表達(dá)IFN-丫后可見MHC-U類基因表達(dá)上調(diào)并伴有

胰島細(xì)胞的自身免疫性損傷，而且在遠(yuǎn)處移植的正常胰島也遭到破壞，提示特異的自身反

應(yīng)性T細(xì)胞被活化。在某些全身性自身免疫病患者外周血淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞因子（如IL-2、

IL-6等）也出現(xiàn)變化，應(yīng)用細(xì)胞因子（如IL-10）或抗細(xì)胞因子受體（如抗IL-2R）抗體做

實(shí)驗(yàn)性治療SLE樣綜合征小鼠有一定療效。進(jìn)一步說明細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)在自身免疫病

中的作用。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察發(fā)現(xiàn)自身免疫病存在Thl、Th2平衡異常，并提出

了Thl、Th2平衡異常假說，Thl細(xì)胞可能在許多自身免疫病中起重要作用。但詳細(xì)的研究

結(jié)果發(fā)現(xiàn)情況并非如此單純。如克羅恩病、毒性甲狀腺腫、橋本甲狀腺炎主要以Thl細(xì)胞

因子占優(yōu)勢(shì)，而系統(tǒng)性硬化病則以Th2細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)。SLE患者Th2型細(xì)胞因子IL-4JL-5

和IL-10可以促使自身抗體產(chǎn)生，Thl型細(xì)胞因子IL-2JFN-y可能與SLE合并腎炎有關(guān)。許

多自身免疫病可以觀察到促炎癥細(xì)胞因子的增加，這些細(xì)胞因子包括IL-1、TNF-a,IL-6

等，在自身免疫病的病理損害中可能起到重要作用。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血清和關(guān)節(jié)滑膜液中促

炎癥細(xì)胞因子IL-l.TNF-a表達(dá)增加，TNF-a在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)病理中起到十分重要的

作用。如今抗TNF-a的制劑（包括TNF-a受體擬似劑、抗TNF-a單克隆抗體）初步應(yīng)用

于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床治療，并取得了療效。新的證據(jù)表明Thl7細(xì)胞，也就是IL-17和產(chǎn)

生IL-17的各種細(xì)胞可能在I型干擾素引起的系統(tǒng)性自身免疫?。ㄈ缋钳彛┑陌l(fā)病機(jī)制中

起重要作用。

此外，胸腺發(fā)育異常、自身抗體獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)功能的失常，都可能在自身免疫病的

發(fā)生發(fā)展過程中參與作用。

3.性別、內(nèi)分泌因素的影響臨床觀察的資料發(fā)現(xiàn)自身免疫病在不同性別中的發(fā)病率

有明顯差異（表21-8-0-3）,這可能與內(nèi)分泌激素的因素有關(guān)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已證明性激

素在自身免疫病發(fā)展中的作用。將SLE樣綜合征高自發(fā)率的雄性病鼠閹割后，病情加速、

加劇，壽命縮短，而雌性病鼠接受雄性激素治療后可延長存活。但這種作用必須在胸腺存

在的情況下才顯示出來，提示性激素可能是通過胸腺起作用的。曾報(bào)道雌激素能降低Ts

細(xì)胞的功能，而雄性激素的作用卻相反。

表21-8-0-3一些自身免疫病發(fā)生率的性別差異

疾病女性：男性

慢性甲狀腺炎50：1

SLE9：1

干燥綜合征9：1

甲狀腺功能亢進(jìn)8：1

胰島素依賴性糖尿病5：1

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎4：1

重癥肌無力2：1

（-）外界環(huán)境因素的作用外界致病因素通過改變自身抗原的性質(zhì)，或者是與自身組

織成分有交叉反應(yīng)的外來抗原進(jìn)入體內(nèi)，都可誘發(fā)自身免疫過程而致病。新近興起的環(huán)境

基因間的交互作用，也就是表觀遺傳學(xué)的深入研究可能為更好理解自身免疫病提供新的有

價(jià)值的知識(shí)。

I.自身組織成分抗原性質(zhì)的改變己發(fā)現(xiàn)一些理化和生物因素通過多種途徑改變自身組

織、細(xì)胞抗原的性質(zhì)，包括直接使組織抗原物質(zhì)變性，或者改變細(xì)胞代謝過程或遺傳物質(zhì)

的結(jié)構(gòu)而改變了細(xì)胞膜上抗原的性質(zhì)，或者通過與組織或細(xì)胞蛋白質(zhì)載體結(jié)合而改變了自

身抗原的結(jié)構(gòu)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，大面積燒傷或冷凍傷可誘發(fā)產(chǎn)生抗皮膚的自身抗體。臨床

上發(fā)現(xiàn)心肌梗死或心臟大手術(shù)后的患者血清中出現(xiàn)抗心肌的自身抗體。某些具有半抗原性

質(zhì)的化學(xué)基團(tuán)(如亞碑酸或磺胺基團(tuán))與甲狀腺球蛋白結(jié)合后注入動(dòng)物自身，可誘發(fā)與人

類自身免疫性甲狀腺炎相似的病變和臨床表現(xiàn)。這些實(shí)驗(yàn)資料可以用來解釋某些藥物誘發(fā)

人類自身免疫病的發(fā)病機(jī)制。如a甲基多巴(a-methyldopa)可結(jié)合到紅細(xì)胞表面后誘發(fā)產(chǎn)

生抗紅細(xì)胞抗體而導(dǎo)致溶血，長期使用腓屈嗪(hydralazine)或普魯卡因胺

(procainamide)可誘發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征，并從患者血清中檢出抗核抗體。生物性

因素的作用常與病原微生物的感染有關(guān)，病原微生物除有可能起交又反應(yīng)抗原的作用(見

后述)外，也可能改變組織細(xì)胞的自身抗原性質(zhì)。如肺炎支原體感染可改變紅細(xì)胞表面的

I抗原，產(chǎn)生抗紅細(xì)胞冷凝集素。病毒感染時(shí)宿主檢出多種自身抗體，這可能與病毒抗原整

合到宿主細(xì)胞的遺傳物質(zhì)內(nèi)從而改變細(xì)胞表面的抗原性質(zhì)有關(guān)。

2.外界抗原與機(jī)體組織抗原的交叉反應(yīng)作用自然界的許多抗原，特別是病原微生物中

的一些抗原與動(dòng)物或人體組織的某些抗原有共同的抗原決定簇，當(dāng)它們進(jìn)入機(jī)體后被免疫

系統(tǒng)識(shí)別而引起免疫應(yīng)答反應(yīng)，所產(chǎn)生的抗體既是針對(duì)外界入侵的抗原，也是針對(duì)人體某

些組織的抗原，就有可能導(dǎo)致自身免疫性損傷而致病。如A族溶血性鏈球菌的細(xì)胞壁與人

的心肌、心瓣膜及其他結(jié)締組織有相似的抗原結(jié)構(gòu)，反復(fù)發(fā)生鏈球菌感染后產(chǎn)生的抗體,

可損傷心肌和其他結(jié)締組織而發(fā)生風(fēng)濕病。分子模擬理論也有助于說明外界交叉反應(yīng)抗原

在自身免疫病發(fā)病中的作用。己發(fā)現(xiàn)病原微生物如分枝桿菌中一種高度保守的蛋白熱休

克蛋白(heat-shockprotein,HSP)與人體組織的HSP有高度的同源性，至少有四個(gè)區(qū)段

的氨基酸序列完全相同。在某些自身免疫病(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)患者檢出抗HSP的抗體,

并分離到HSP特異的T細(xì)胞克隆。因而推測(cè)在病原微生物感染或其他致病因素的作用下,

機(jī)體細(xì)胞增加合成的HSP或病原體的HSP可活化自身反應(yīng)性T細(xì)胞，這些活化的T細(xì)胞

和抗體可通過識(shí)別交叉反應(yīng)抗原決定簇，攻擊自身組織細(xì)胞而導(dǎo)致自身免疫性損害。外來

交叉反應(yīng)抗原還可通過“T細(xì)胞旁路(bypass)”激活誘發(fā)自身免疫應(yīng)答。因?yàn)檎C(jī)體內(nèi)存

在能對(duì)自身抗原應(yīng)答的B淋巴細(xì)胞，由于Th細(xì)胞處于耐受狀態(tài)而不能給B細(xì)胞提供輔助

信號(hào)，故不會(huì)產(chǎn)生自身抗體。但外來抗原除含有與組織抗原相同的決定簇外，還含有不同

于組織抗原的決定簇，就有可能激活Th細(xì)胞而消除其耐受性，于是B細(xì)胞就可獲得Th

細(xì)胞的輔助信號(hào)，導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答的發(fā)生。許多非特異激活Th細(xì)胞的因素(如T細(xì)胞

多克隆激活劑、超抗原、同種免疫反應(yīng)等)都有這種作用。

3.超抗原(superantigens)是某些細(xì)菌和病毒的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，它們可以直接與MHC-D

類分子或TCRp鏈基因家族的蛋白產(chǎn)物結(jié)合，引起T細(xì)胞激活、細(xì)胞因子產(chǎn)生、一些T細(xì)

胞群的無反應(yīng)或剔除、激活或促進(jìn)B細(xì)胞和其他炎癥反應(yīng)細(xì)胞。超抗原被認(rèn)為是中毒性

休克綜合征的主要病因。許多證據(jù)也顯示風(fēng)濕熱和銀屑病也存在超抗原。也有證據(jù)顯示

IDDM,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性硬化病可能是超抗原觸發(fā)了T細(xì)胞的自身反應(yīng)性，引起復(fù)

發(fā)或自身反應(yīng)性細(xì)胞的持續(xù)活化所致。

4.隔離抗原(sequesteredantigen)或隱蔽的自身抗原表位(crypticselfepitope)對(duì)自身

反應(yīng)性T、B細(xì)胞的激活作用T細(xì)胞在胸腺內(nèi)個(gè)體發(fā)育分化過程中經(jīng)過復(fù)雜的選擇機(jī)制而

建立自身耐受性，但并非全部的T細(xì)胞都會(huì)形成對(duì)自身組織成分發(fā)生耐受。一些因解剖

屏障隔離的組織抗原(如精子、晶體、甲狀腺球蛋白)，它們?cè)赥細(xì)胞發(fā)育過程中與T細(xì)

胞未發(fā)生過接觸，故T細(xì)胞對(duì)這些抗原未形成耐受。另外，有些組織蛋白分子內(nèi)的亞顯

性(subdominant)或隱蔽的自身抗原表位，由于它們的其濃度太低或與MHC分子結(jié)合抗

原多肽部位的基序(bindingmotif)的低親和力而不能被專職性的抗原遞呈細(xì)胞有效處理，

或者由于它們結(jié)合在缺乏協(xié)同刺激分子(如B7、MHC-U類分子)的非專職性抗原遞呈細(xì)

胞(如胰島B細(xì)胞、甲狀腺上皮細(xì)胞)表面，以致不能有效激活天然的自身反應(yīng)性T細(xì)胞，

后者處于無反應(yīng)(anergy)狀態(tài)。在外傷、感染或炎癥過程中，那些隔離抗原釋放而與未

建立耐受的T細(xì)胞接觸，就會(huì)產(chǎn)生自身免疫應(yīng)答。如交感性眼炎可能就是由于一只眼睛外

傷后使葡萄膜抗原暴露，T細(xì)胞被激活引起另外一只眼睛的損傷。處于無反應(yīng)狀態(tài)的T細(xì)

胞，也可能因?yàn)榻M織中非專職性的抗原遞呈細(xì)胞誘導(dǎo)性表達(dá)了協(xié)同刺激分子，從而導(dǎo)致自

身免疫應(yīng)答。一些器官特異性的自身免疫病都可以用這一理論予以解釋。但對(duì)于全身性的

非器官特異性自身免疫病，情況并非這樣簡單。已有的實(shí)驗(yàn)證明，正常個(gè)體內(nèi)確實(shí)存在自

身反應(yīng)性的免疫活性細(xì)胞。許多自身抗原與佐劑混合后給正常動(dòng)物注射，可誘發(fā)產(chǎn)生自身

抗體，提示自身反應(yīng)性B細(xì)胞的存在。應(yīng)用自身抗原(如髓鞘堿性蛋白)在體外刺激正常

人外周血T細(xì)胞，在IL-2存在的條件下可誘發(fā)產(chǎn)生特異的自身反應(yīng)性T細(xì)胞系。這說明機(jī)

體免疫系統(tǒng)不僅能識(shí)別外來抗原，也能識(shí)別自身抗原。自身耐受機(jī)制的維持，還受到其他

機(jī)制的限制。

5.“表位擴(kuò)展”理論近年來還提出了“表位擴(kuò)展”的理論來解釋某些慢性自身免疫病

持久反復(fù)發(fā)作的機(jī)制。這一理論認(rèn)為，誘發(fā)自身免疫應(yīng)答的抗原含有多個(gè)不同的表位（抗

原決定簇），在初次應(yīng)答時(shí)大多是針對(duì)抗原性較強(qiáng)的顯性表位（dominantepitopes）,但隨

著自身免疫應(yīng)答過程的發(fā)展，體內(nèi)潛在的自身反應(yīng)性T/B淋巴細(xì)胞可對(duì)其他表位產(chǎn)生應(yīng)答,

并擴(kuò)展到多個(gè)克隆細(xì)胞的活化，表位擴(kuò)展可以發(fā)生在同一一分子的內(nèi)部（intramolecularepitope

spreading）.也可以發(fā)生在不同分子之間（intermolecularepitopespreading）。這種表位擴(kuò)

展現(xiàn)象的發(fā)生可能是由于自身免疫反應(yīng)時(shí)造成的組織損傷釋放出自身抗原，經(jīng)組織中的抗

原遞呈細(xì)胞（包括自身反應(yīng)性B細(xì)胞）攝取加工處理后，暴露出隱蔽性或亞顯性表位而遞

呈給自身反應(yīng)性T細(xì)胞并導(dǎo)致多克隆的細(xì)胞活化，使免疫性損傷進(jìn)一步擴(kuò)大。

6.MHC-D類抗原的異常表達(dá)已知在正常情況下.MHC-II類抗原只表達(dá)于專職性抗原遞

呈細(xì)胞和某些激活的免疫細(xì)胞表面，在其他組織中一般不表達(dá)MHC-II類抗原。近來有許多

證據(jù)表明，在器官特異性自身免疫病的靶器官存在著MHC-II類抗原的異常表達(dá)。例如在毒

性彌漫性甲狀腺腫（又稱Graves?。┗颊叩募谞钕偕掀ぜ?xì)胞、原發(fā)性膽管肝硬化患者的膽

管上皮細(xì)胞、SjBgrens綜合征患者的唾液腺上皮細(xì)胞、風(fēng)濕性心臟病患者的心肌組織、1

型糖尿病患者胰腺的胰島3細(xì)胞以及自身免疫性甲狀腺炎患者的甲狀腺上皮細(xì)胞，都發(fā)現(xiàn)

有異常表達(dá)的MHC-D類抗原。MHC-H類抗原的異常表達(dá)在自身免疫病中的普遍性提示

它在自身免疫病發(fā)生發(fā)展中可能起重要作用。已知MHC-D類抗原的主要作用與遞呈抗原、

引起T細(xì)胞活化有關(guān)。因而推測(cè)這種異常表達(dá)MHC-H類抗原的細(xì)胞可能成為自身抗原的

遞呈細(xì)胞，它們繞過單核/巨噬細(xì)胞和其他遞呈抗原細(xì)胞的作用，直接將自身抗原遞呈給自

身反應(yīng)的Th細(xì)胞并使之激活，從而啟動(dòng)自身免疫應(yīng)答過程。自身免疫過程一旦被激發(fā)，

活化的Th細(xì)胞所產(chǎn)生的一些淋巴因子（如IFN-y）可進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)MHC-n類抗原，

從而加重和延續(xù)自身免疫應(yīng)答反應(yīng)過程。但MHC-H類抗原異常表達(dá)在自身免疫病發(fā)生中

的確切作用仍有待進(jìn)一步闡明。

［自身免疫反應(yīng)引起組織損傷的機(jī)制】

除I型變態(tài)反應(yīng)外，其他各型變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致組織損傷的方式都參與自身免疫反應(yīng)的致

病過程。不同的自身免疫病，造成組織損傷的機(jī)制是不同的，有些自身免疫病的組織損傷

是多種機(jī)制參與的。

（-）自身抗體對(duì)靶細(xì)胞表面抗原的作用自身抗體與靶細(xì)胞表面抗原結(jié)合并激活補(bǔ)體

而引起細(xì)胞破壞或溶解，常見于自身免疫性血細(xì)胞減少癥（如自身免疫性溶血性貧血、特

發(fā)性白細(xì)胞減少癥、特發(fā)性血小板減少性紫瘢等）。此外，自身抗體的Fab段可與靶細(xì)胞

表面抗原結(jié)合，而Fc段可與效應(yīng)細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合并激活后者殺傷靶細(xì)胞，這種通

過特異性抗體（通常為