器官移植現(xiàn)狀

21世紀器官移植熱點，進展及其

發(fā)展的新趨勢

KidneyKidney-PancreasPancreasLiverHeartLungStemCell58816210323523612024928,6951,2015138,9353,1301,5188,775535,07512,9164,086100,17961,19513,710117,984OrganCenters2001TotalWorldwideTransplantDirectoryClinicalTransplants2001KIDNEYRelateddonorCadaverdonorUnrelatedlivingdonorLIVERHEARTPANCREAS-KIDNEYPANCREASLUNGBONEMARROW393630322320181429UnivColorado-DenverUnivMinnesota-MnplsFMUSP-SaoPauloUColorado-DenverStanfordUnivUnivHosp-ZurichUnivMinnesotaTheTorontoHospFHCRC-SeattleSurvyrsHospitalClinicalTransplants2001LongestSurvivingTransplants-20010246810128789919395979901TransplantYearTransplants(x100)Cecka,ClinicalTransplants2001(p.3)AnnualChangesinLivingDonorRelationships

(1988-2000)HLAmmSibParentOffspringHLA-IdSpouseOtherBennett,ClinicalTransplants2001(p.29)AnnualOne-YearPatientSurvivalafterThoracicOrganTransplantation02040608010068-798285941-6

2000YearofTransplant1-YearSurvival(%)HeartHeart-LungLung919788Harper,ClinicalTransplants2001(p.83)DeathsontheUNOSWaitingList0510152025PercentofWaitingPatients88949092969800YearHeartLiverKidneyRosendale,ClinicalTransplants2001(p.87)WaitingListandRecoveredOrgansintheUS020406080889092949698YearWaitinglistCadavericdonororgans00Number(x1,000)Rosendale,ClinicalTransplants2001(p.94)AnnualNumbersofLivingandCadaverDonors012345688909294969800YearNumberofDonors(x1000)CadaverLivingTransplantYear01020304050PercentOverAge508789919395979901DonorRecipient2030405060MeanAge(Years)8789919395979901DonorRecipientCecka,ClinicalTransplants2001(p.9)AnnualChangesinCadaverDonorandRecipientAgesYear2030405060MeanAge(Years)8789919395979901DonorRecipient01020304050PercentOverAge508789919395979901RecipientDonorCecka,ClinicalTransplants2001(p.10)AnnualChangesinLivingDonorandRecipientAges器官移植令人矚目的成績歸于外科技術的日臻成熟更為有效，安全的新型免疫抑制劑的不斷推出及臨床應用起了重要作用。21世紀隨著相關技術的不斷突破，將有1/3的疾病的治療與器官移植有關。21世紀器官移植現(xiàn)狀及其

發(fā)展的新趨勢

21世紀初，第18屆國際器官移植大會(羅馬)，充分肯定了20世紀下半葉在器官移植領域取得的顯著成就，并被認為是“人類科學領域發(fā)展的巨大一步”。美國UNOS資料:截止2001年止，全球腎臟移植總數(shù)535075例，存活率：親屬腎移植最長39年，尸體腎移植最長36年，活體非親屬供腎移植最長30年。肝臟移植100,179例，最長存活32年心臟移植61195例，最長存活23年，22000年腎移植:5000余例/年總計30000余例年腎移植數(shù)僅次于美國居世界第二中國腎移植Harper,ClinicalTransplants2001(p.77)TheUNOSWaitingList–October2001n=84,277Kidney63%Heart-Lung<1%PancreasIslets<1%Pancreas1%Kidney-Pancreas3%Liver22%Heart5%Lung5%Intestine<1%Rosendale,ClinicalTransplants2001(p.87)WaitingListandRecoveredOrgansintheUS020406080889092949698YearWaitinglistCadavericdonororgans00Number(x1,000)添加標題主要問題:添加標題供體器官日益短缺添加標題如何預防診斷和逆轉免疫排斥反應添加標題如何誘導免疫耐受添加標題如何提高移植器官長期存活添加標題預防和減少感染,心血管疾病添加標題器官移植作為一種治療手段尚未達到添加標題期望的理想效果異種移植(1)成功的異種移植可以為移植手術提供無限量的細胞，組織和器官來源?？古懦庵委熓侄?HAR,DXR/AVR):l

對供者器官的基因修飾(DAF)，l

新型強效免疫抑制劑不斷推出及應用l

異種免疫耐受的誘導對異種豬器官移植成功持樂觀態(tài)度異種移植

(2)問題：豬內源性逆轉錄病毒(PERV)添加標題01體外培養(yǎng)的人類細胞可被PERV感染，并在人類細胞中復制，添加標題03一個人為引起的世界性疾病的開始？添加標題05最近的研究顯示：PERV是豬生殖細胞線狀DNA的一個完整部分添加標題02動物的疾病傳染給人添加標題04NHP的研究初步結果，時間問題添加標題06器官移植免疫抑制劑應用現(xiàn)狀移植免疫耐受機制尚未能弄清器官克隆(應用技術及克隆器官的生物，生理學上的缺陷)，干細胞移植(從細胞→組織→器官→臨床應用)到移植臨床實際應用尚需經(jīng)歷較漫長道路，21世紀最初的10-15年，器官移植領域依然是免疫抑制為主的時代，免疫抑制的發(fā)展已經(jīng)融入了新觀念，新趨勢現(xiàn)狀：新一代免疫抑制劑不斷推出及應用，

早期移植器官失功的危險性降到最低限度，

腎臟移植1年的人/腎存活率：》95%/90%以上，

6月的急性移植腎排斥反應10-15%，

AR(急性排斥)的進一步降低已十分有限

歐美大規(guī)模的臨床調查研究顯示：

同種腎移植的長期存活改善并不樂觀。

慢性移植腎失功已經(jīng)成為影響腎臟移植長期存活率

的最主要因素。長期移植物失功的主要原因：帶功能死亡近50%慢性移植物腎病(CAN)：35-45%左AR(因為依從性差所至)，原有疾病復發(fā)。其它：移植受者的感染，心血管疾病，惡性腫瘤，免疫抑制劑不良反應現(xiàn)狀免疫抑制劑尤其是calcineurin抑制劑長期應用造成肝，腎毒性，移植腎血管病變及肝功能嚴重受損，移植后惡性腫瘤的發(fā)生等諸多問題給免疫抑制劑的調控，免疫抑制劑的優(yōu)化組合應用，或免疫抑制方案的個體化應用提出了新的課題及要求。2002-8美國Miami第19屆國際移植學會大會免疫抑制劑應用領域balancingtherapy,tailoringtherapy,individualizationtherapy詞匯出現(xiàn)頻率明顯增加展示的信息是，進入21世紀后，免疫抑制劑將走向高效，低毒，既防治急性排斥反應，又能兼顧防治慢性排斥及減輕缺血再灌注損傷；新型免疫抑制將從單純的“免疫抑制”“免疫調節(jié)”，“免疫修飾”，及“誘導移植耐受”的方向發(fā)展，并盡可能減少免疫抑制劑的長期不良反應，促進移植器官的長期存活。新的動向除了研制更特異的免疫抑制劑應用于移植臨床外，原先應用的免疫抑制劑，如NeoralCsA,MMF(曉悉),RAPA(雷帕霉素),,FK-506將面臨更具有“競爭活力”，可能更適合移植受者的類似藥物問世并應用于器官移植臨床；這些改進或免疫抑制作用相近似的免疫抑制劑包括NeoralCsA–》ISATx247

新一代calcineurin抑制劑，免疫抑制作用較NeoralCsA強3倍，未觀測到腎毒性，人體I期臨床研究進行中FK-506—》Prografmodifiedrelease緩慢釋放，每日僅需服藥1次，移植受者服藥依從性增加,藥物毒性反應減少RAPA—》Certican(Evololimus,SDZRAD)生物利用度改善，藥物動力指標更穩(wěn)定，可與NeoralCsA同時應用，可改善及對抗calcineurin抑制劑應用后的神經(jīng)毒性15-DSG—》LF-15-0195

新型DSG類似物，免疫抑制作用較DSG更強，毒副反應更少，可顯著抑制抗體產(chǎn)生，防止或減輕急性血管性排斥反應，可阻止樹突狀細胞分化成熟，并抑制NF-kB的轉錄。MMF—》ERL(Myfortic)

緩釋型腸溶解片，胃腸道反應很少，高免疫反應因MMF胃腸道反應而減量，處于一種亞臨床治療劑量的移植受者更為適合，人體III期臨床進行中Leflunomide(雷抑素)—》FK778抑制T，B淋巴細胞的增殖，對CR有部分療效

全球供體短缺嚴重StrategyforShortageofOrgansLURD:arginaldonors:oldoldDualgrafting:pediatric/>60yearsSplit--Livertransplant撤除皮質激素問題

皮質激素表現(xiàn)出多環(huán)節(jié)的廣泛抗炎癥反應的作用機制；包括：阻斷NF-AT的產(chǎn)生，抑制IL-2與其受體的結合，抑制CD28共刺激通路，抑制十四佛波酯導致CD40L的上調及下調IL-1B和TNF-r的表達作為新，舊免疫抑制方案中的一部分，50年代起在器官移植中應用至今。長期應用皮質激素可使下列危險性增加：01心血管疾病，02糖尿病，03感染性疾病04骨質疏松等發(fā)病的，05可使兒童的生長受抑制，受者的腎上腺皮質功能06受抑制。07#但撤除激素的問題目前依然有爭論。08近來的研究顯示不同的器官移植，免疫抑制方案的不同，撤除皮質激素的時間，幅度及安全性不一樣。已有文獻報道在肝臟，腎臟，心臟移植，胰-腎聯(lián)合移植及胰島細胞移植中都取得了皮質激素撤除的近期及中期成功。作者尸體腎移植中應用FK-506+MMF的免疫抑制方案成功撤除了皮質激素(1年隨訪)。顯示感染及心血管并發(fā)癥降低的優(yōu)勢。在腎臟移植及心臟移植中撤除皮質激素的長期效果有待繼續(xù)作長期隨訪研究才能確定。撤除皮質激素的適宜時間是什么？(1)在CSA+Aza+Pred的免疫抑制方案中，撤除皮質激素后，顯示在移植后早期急性排斥反應發(fā)生率高于移植后晚期撤除。一些皮質激素很重要的長期不良反應如白內障，骨質病變等，可能就是由于移植后初期大劑量皮質激素的應用觸發(fā)了以后的組織病理損害，在移植數(shù)月后，再撤除激素，已不能逆轉。撤除皮質激素的適宜時間是什么？(2)

在靈長類模型上新近的研究表明，皮質激素可能抑制了免疫耐受誘導環(huán)節(jié)(通過阻斷T細胞信號傳導最終導致淋巴細胞凋亡)。由于淋巴細胞凋亡信號可能在移植后抗原遞呈給T細胞后很早階段發(fā)生，而移植后早期大劑量應用皮質激素根據(jù)上述的機制可能對移植受者不利，至少術后初期應用大劑量皮質激素不是理想的免疫抑制方案。為取得移植受者免疫耐受，似乎大劑量皮質激素在移植后早期就應完全避免應用。由于排斥的防治及移植器官的長期存活是一非常復雜的問題，綜合各種因素考慮，是在移植后早期還是晚期撤除皮質激素，應兼顧：斥反應危險性，制劑不良反應的危險性，免疫耐受的影響早期撤除皮質激素(《Tx3月》的對象，似乎應當被限制選擇具有低排斥反應危險性和/或高激素不良反應發(fā)生危險性的病人中；后期撤除皮質激素(》Tx3月),應當選擇那些具有高急性排斥反應危險性且低皮質激素不良反應危險性的病人，l

早期撤除皮質激素險性和高加索人植屬腎/移植配型良好反應危險性正在發(fā)生骨質疏松癥者絕經(jīng)期后的女性有糖尿病家族史或糖耐量較差的移植受者肝臟作為“特殊的免疫器官”在肝移植中顯示

AR，CR(慢性排斥)丟失移植器官很少見，AR對長期肝臟移植存活似乎無明顯不良影響，肝移植撤除皮質激素能較好的耐受(5年隨訪)，顯示可減少因皮質激素應用導致的心血管并發(fā)癥的發(fā)生胰島細胞移植皮質激素的撤除是取得移植成功的關鍵因素。#皮質激素可干擾新移植的胰島細胞功能及影響胰島素的活性，具有獨特意義，已有多個中心報道了成功的例子。而胰島細胞移植在不久的將來可能取代全胰腺移植作為I型糖尿病及糖尿病并發(fā)終末期腎病的有效治療。未來的研究熱點可能在于哪一種不含激素的免疫抑制組合將成為更好的免疫抑制方案？仍有許多移植醫(yī)師認為：撤除激素免疫抑制劑可能面臨不可接受的AR或CR發(fā)生，特別在移植后早期。目前認為可能較為安全的停用免疫抑制劑方案是：FK+MMFRAPA+CsA+MMF，新型抗CD25單抗的應用可能更有利于皮質激素的撤除。CNIs減量及撤除問題

鈣調磷酸酶(CN)通路在對調節(jié)T細胞激活和分化中起關鍵作用的系列細胞因子的產(chǎn)生方面具有非常重要作用，CN依賴的T細胞活化過程可被CNIs抑制。鈣調磷酸酶抑制劑(CNIs)：CSA和FK-506，雖然具有強效免疫抑制作用，但CNIs能引起包括腎毒性在內的許多副作用，這些不良反應限制了它們的臨床應用。已有作者報道腎移植1月內應用新型抗CD25單抗Zenapax+MMF(RAPA)及中等劑量的CNIs和皮質激素，移植后1月停用皮質激素，CNIs減量，移植后3月MMF(RAPA)維持+低劑量CNIs(<=3mg/kg/d)維持，并未發(fā)現(xiàn)急性排斥反應增加?？梢灶A見隨著新的免疫抑制劑及其新的單抗如FTY-720，RAPA/SDZRADMMF/ERLZenapax/SimulectCampath-1H等在移植臨床的應用，一個沒有皮質激素，沒有CNIs的新免疫抑制方案將會產(chǎn)生，從而使器官移植的長期存活上一個新的臺階。單擊此處添加大標題內容FTY-720：本世紀初將作為很有潛力的新型免疫抑制劑在移植臨床應用。FTY720是目前器官移植領域免疫抑制劑研究的熱點。迄今為止FTY720是唯一具有“免疫調控功能”的免疫抑制劑，其免疫抑制的藥理機制具有獨特性，不損害T細胞活化，擴增，及宿主抗感染的免疫記憶作用，主要作用機制是調節(jié)淋巴細胞對化學趨化因子的導向及反應，抑制T細胞向炎癥部位浸潤。III期臨床試驗(適宜的劑量)及動物試驗(機制)仍在繼續(xù)，動物試驗顯示：FTY-720可迅速逆轉及減少外周血所有淋巴細胞亞群的數(shù)目(降低T、B細胞70-80%)不影響NK細胞，粒細胞及單核細胞功能。多中心的研究表明:FTY720+CsA+pred與MMF+CsA+pred相似?；颊叩哪褪苄粤己肍TY720應用的移植受者個體間變異小，病人能很好的耐受，每天只需服用一次，對不同的移植器官，不同的免疫抑制劑方案，F(xiàn)TY720應用什么劑量是較適合的？是將要解決的問題此外，F(xiàn)TY-720具有干擾白細胞粘附及遷移到移植物血管內皮細胞的作用，可顯著減輕移植物缺血，再灌注損傷。對肝臟、腎臟具有缺血再灌注的保護作用，可以抑制慢性排斥反應。FTY-720與CTLA-4Ig聯(lián)合應用可顯著增強CTLA-4Ig表達，延長移植大鼠心臟的存活率。HBV及HCV感染的移植受者免疫修飾治療HBV及HCV感染在亞洲尤其在中國呈高發(fā)狀態(tài)，由于抗病毒治療的進展，HBV及HCV感染不再被列為器官移植的禁忌證，使移植受者中這類患者的數(shù)量在增加?？共《久庖吲c移植免疫在同一移植受者中如何調控？是目前器官移植免疫抑制所面臨的新課題。皮質激素可促進肝炎病毒復制，疾病復發(fā)，免疫抑制方案中應撤除皮質激素，這被大多數(shù)移植醫(yī)師接受。OKT3及ALG使CMV感染的危險性增加，可能出現(xiàn)免疫抑制過度，應限制應用，CNIs具有肝毒性，可加重肝功能的惡化，宜調整為低劑量應用。未來，應用MMF+RAPA及應用抗CD25單抗在移植術后作誘導治療，及MMF與FTY-720的組合應用可能是一種較好的免疫抑制方案組合。對HBV感染受者，預防性應用抗乙肝病毒制劑拉米呋啶(lamivudine)和乙肝免疫球蛋白聯(lián)合應用，可能較免疫抑制方案的選擇更重要。T細胞介導的免疫病理損傷參與在HBV及HCV感染相關的肝炎病理發(fā)生過程中，添加標題MMF則可能抑制這一過程，對乙肝及丙肝感染的治療有利。添加標題0201MMF的免疫活性成分是MPA(霉酚酸)是IMPDH的抑制劑，通過清除逆轉錄酶的dGTP和GTP,阻斷病毒DNA的形成，抑制游離病毒的復制，尤其是HBVDNA整合入宿主細胞基因前游離病毒的復制。所以，慢性乙肝移植患者可從MPA中得益，在免疫抑制的同時，可作為抗病毒藥物預防HBV復發(fā)，MPA和其它抗病毒藥物合用，可加強抑制HBV復制的作用。新型免疫抑制劑介入肝炎病毒的治療是免疫抑制劑應用的新概念。

免疫抑制誘導治療器官移植后是否需要行免疫抑制的誘導治療，選擇怎樣的適應證？需要平衡有利和不利的諸多方面后作出選擇。器官移植后早期，如移植腎無功能，或延遲恢復(DGF)，可使這一階段的免疫抑制處理變得復雜，并可能被AR發(fā)生所掩蓋，或使得隨后的AR，及CR發(fā)生的危險性增加，這些病人可能更得益于免疫抑制的誘導治療。添加標題OKT3添加標題嚴重不良反應，包括：添加標題ALG/ATG添加標題細胞因子釋放綜合癥，添加標題有較明顯的不良反應，目前已較少應用。添加標題血清病，添加標題抗鼠抗體問題，添加標題CMV感染危險性增加。添加標題#近年來新型單抗有取代傳統(tǒng)應用的單抗及多抗的趨勢。單擊此處添加小標題抗CD52單抗---Campath-1H伍單擊此處添加小標題Simulect（舒萊）肆單擊此處添加小標題Zenanpax(賽呢哌）叁單擊此處添加小標題抗CD25單抗(作用于IL-2R的a鏈)，貳單擊此處添加小標題新型單抗包括：壹Simulet的半衰期為7天，2劑Simulet能飽和循環(huán)淋巴細胞表面的IL－2受體達4－6周，這樣可能會減少醫(yī)生和患者對毒性更大的維持用免疫抑制劑的依賴，如激素和CNIs。Simulect新的作用機制；不僅阻斷IL-2信號的傳導，也通過下調IL-2/IL-15受體，B鏈影響IL-15的傳導，從而預防AR發(fā)生。III期臨床研究顯示：對腎移植后發(fā)生DGF(延遲性腎功能恢復)患者可顯著減少移植腎AR,患者能較好耐受，不良反應很少?？墒鼓I毒性免疫抑制劑延遲使用。Campath-1H是一種清除性，特異性針對CD52的人源化單抗，最近，KirK報道了在同種腎移植中應用Campath-1H單抗取得令人鼓舞的結果：6例尿毒癥患者在移植術前3-5天應用3劑(0.3mg/kg)Campath-1H,移植術后移植腎功能即刻恢復良好，至少移植后2周內不需要其它免疫抑制劑應用，移植物完全耐受并未出現(xiàn)，但隨后需要的免疫抑制劑量較小，移植6月后移植腎穿刺活檢，無排斥反應證據(jù)。在首劑0.3mg/kgCampath-1H應用后，外周血中T，B淋巴細胞消失，外周血中單核細胞下降》95%，而中性粒細胞和血小板無減少。初步研究顯示Campath-1H是具有良好應用前景的單抗。免疫抑制藥物的藥代動力學新概念

免疫抑制劑的個體化應用，藥代動力學指標是重要的參考依據(jù)。強效免疫抑制劑NeoralCsA藥代動力研究是近年來器官移植免疫抑制劑臨床應用的研究熱點之一。免疫抑制藥物的藥代動力學新概念

免疫抑制劑的個體化應用，藥代動力學指標是重要的參考依據(jù)。強效免疫抑制劑NeoralCsA藥代動力研究是近年來器官移植免疫抑制劑臨床應用的研究熱點之一。早期識別出不適合calcinurin抑制劑治療的移植受者，為移植臨床提供了實用，簡單，安全，有效的方法。前瞻性研究提示：監(jiān)測AUC0-45天達到4400-5500ug.h/ml，(C2RTx7天達到1700ng/ml)，AR僅4%(RTx3M),未能達到標準者AR41%(P=0.00003).免疫抑制誘導抗損傷組織保護性基因的產(chǎn)生既往器官移植免疫抑制劑應用，重點集中在對移植受者免疫抑制的干預，但對移植物抗損傷的變化很少研究。未來免疫抑制藥物的目標之一是誘導一系列保護組織免受損傷的基因產(chǎn)生。已經(jīng)注意到在同