遺傳基因與食管癌的關(guān)系

遺傳與食管癌的關(guān)系簡(jiǎn)述陳迪群200871013張虹霞200871015李丹楓200871116

——08全英

一.食管癌(carcinomaofesophagus)定義：食道粘膜上皮或腺體發(fā)生的惡生腫瘤。全世界每年約30萬人死于食管癌其中一半是中國人，男性多于女性。國內(nèi)六大食管癌高發(fā)區(qū)為：河南林縣、太行山區(qū)、蘇北地區(qū)、大別山區(qū)、川北地區(qū)、閩粵交界（潮汕地區(qū)）。食管癌的病因尚未明了，相關(guān)因素有：飲食習(xí)慣：長(zhǎng)期慢性刺激損傷粘膜。如：過熱，過硬及粗糙的飲食，自制的酸菜等。環(huán)境因素：土壤的微量元素差異。如：鉬缺乏，鉬可降低植物中硝酸鹽的含量。遺傳因素：食道癌常有家族高發(fā)現(xiàn)象。三.病因STEP1STEP2STEP3STEP4食管癌的發(fā)生發(fā)展是多因素共同作用于食管癌相關(guān)基因及調(diào)控因子，引起相關(guān)基因結(jié)構(gòu)及表達(dá)水平改變，最終導(dǎo)致食管癌的發(fā)生，包括：食管癌癌基因激活抑癌基因失活四.遺傳與食管癌的關(guān)系Neoplasia,oruncontrolledcellularproliferation,canresulteitherfrommutationsthat"turnon"theoncogenesthatstimulategrowth,orfrommutationsthatresultinlossoftumorsuppressorgenesandtheirproductsthatinhibitgrowth.Allele:等位基因抑癌基因增殖和分化過程中起重要調(diào)控作用的基因，其產(chǎn)物多為激酶、生長(zhǎng)因子或受體。01突變導(dǎo)致其正常的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，即原癌基因活化，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起促進(jìn)作用。02目前與食管癌相關(guān)的癌基因主要有：Ras，C—myc，MDM一2，端粒酶，Survivin（生存素），hFRI等。031.癌基因（oncogene）”Ras，②C—myc，③MDM一2，④端粒酶，⑤Survivin，⑥hFRIRas（ratsarcoma，Ras）突變的Ras蛋白：降低了內(nèi)源性GTPase(鳥苷酸三磷酸酶)活性，故GTPase活化蛋白的結(jié)合能力降低，從而導(dǎo)致Ras蛋白與GTP的持續(xù)結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。12C—myc激活方式主要是基因擴(kuò)增，也有基因突變。Myc基因被激活后，特別是基因擴(kuò)增或受到增強(qiáng)子的激活，由此表達(dá)高水平的m—RNA產(chǎn)生大量myc蛋白，從而影響細(xì)胞生長(zhǎng)和分化。Ras，②C—myc，③MDM一2，④端粒酶，⑤Survivin，⑥hFRIMDM一2在5種MDM一2蛋白中，P90和P57與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和增殖關(guān)系較為密切，SaitoH等研究顯示MDM一2的陽性表達(dá)在很大程度上與腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴管潤呈負(fù)相關(guān)。Ras，②C—myc，③MDM一2，④端粒酶，⑤Survivin，⑥hFRI12端粒酶激活的端粒酶可以維持端粒的長(zhǎng)度而使腫瘤細(xì)胞獲得持續(xù)增殖分裂的能力，從而避免細(xì)胞死亡。Koyanagi等發(fā)現(xiàn)有端粒酶活性的患者78％有器官轉(zhuǎn)移，而無端粒酶活性者僅為15％，端粒酶活性與臟器轉(zhuǎn)移有明顯相關(guān)性(P<0．0008)。有研究"發(fā)現(xiàn)端粒酶活性高的食管癌患者比活性低者存活時(shí)間短(P=0．001)，提示端粒酶活性在食管癌預(yù)后判斷中具有非常重要的作用。Ras，②C—myc，③MDM一2，④端粒酶，⑤Survivin，⑥hFRISurvivin(生存素）Survivin是凋亡抑制蛋白(IAP)家族的新成員，是迄今發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的凋亡抑制因子，凋亡相關(guān)基因與食管癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。Ras，②C—myc，③MDM一2，④端粒酶，⑤Survivin，⑥hFRI⑥hFRI①Ras，②C—myc，③MDM一2，④端粒酶，⑤Survivin，⑥hFRIhRFI是一種新型基因，編碼一個(gè)46Kd的蛋白。Northemblot分析表明70．0％的食管鱗癌病人hRFI在癌組織中的表達(dá)高于相應(yīng)正常組織的2倍以上，表明hRFI可能是一種促癌基因。2.抑癌基因（anti-oncogene）抑癌基因通過失活機(jī)制致癌。細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖是促進(jìn)作用(由原癌基因調(diào)節(jié))與抑制作用(由抑癌基因調(diào)節(jié))互相平衡的結(jié)果如抑癌基因失活，則導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。目前發(fā)現(xiàn)的與食管癌有關(guān)的抑癌基因主要有：p53，p16，PTEN，F(xiàn)HIT，NMES。010302p531p53是目前發(fā)現(xiàn)與人2食管癌相關(guān)性最好的抑癌3基因。p53可以通過點(diǎn)突4變、等位基因丟失及基因5重排使野生型p53蛋白轉(zhuǎn)化6為突變型p53，后者可以加7速細(xì)胞的增生及惡性轉(zhuǎn)化。8p53，②p16，③PTEN，9FHIT，⑤NMES10②p16pl6是一種直接參與細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的負(fù)調(diào)控抑癌基因。p16基因是迄今第一個(gè)直接控制細(xì)胞增殖周期的細(xì)胞固有蛋白。IrouxMA等研究發(fā)現(xiàn)在

食管鱗癌中p16基因突變

率較低而LOH(雜合性缺失)

發(fā)生較為頻繁，同時(shí)發(fā)現(xiàn)82％食管鱗癌病人有甲基化改變。①p53，②p16，③PTEN，④FHIT，⑤NMES③PTENPTEN／MMAC1／TEP1(VlXN)是具磷酸酯酶活性的抑癌基因其編碼蛋白為蛋白酪氨酸磷酸酶。FFEN可使其在局灶粘附點(diǎn)與肌動(dòng)蛋白結(jié)合與該位點(diǎn)的復(fù)合物相互作用，在腫瘤細(xì)胞浸潤、腫瘤轉(zhuǎn)移中起到一定作用。①p53，②p16，③PTEN，④FHIT，⑤NMES④FHITShimada等認(rèn)為FHIT蛋白

表達(dá)缺失與食管鱗癌的發(fā)生、

發(fā)展有關(guān)。Kitamura等研究了FHIT基因

在食管鱗癌及侵襲性癌、原位癌和異型增生組織中的表達(dá)，結(jié)果隨著病理組織學(xué)變化嚴(yán)重性的增加，F(xiàn)HIT表達(dá)呈進(jìn)行性減少或缺失。①p53，②p16，③PTEN，④FHIT，⑤NMESp53，②p16，③PTEN，F(xiàn)HIT，⑤NMESNMES免疫組化證實(shí)在食管鱗癌中NMES1表達(dá)水平下調(diào)，表明它是一種核蛋白。NMES1表達(dá)與食管腫瘤發(fā)生的負(fù)相關(guān)，表明它在食管腫瘤發(fā)生中是一種抑制因素(起抑制作用)食管癌的癌變機(jī)制及腫瘤演進(jìn)過程是多種癌基因與抑癌基因協(xié)同參與、互相調(diào)控的結(jié)果。01弄清食管癌的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)的目的是希望它能給臨床診斷、治療、預(yù)后預(yù)測(cè)提供簡(jiǎn)便有效的方法。02隨著對(duì)食管癌遺傳因素的深入研究