化學(xué)致癌作用

化學(xué)致癌作用研究的意義：01死因順位的改變02研究的歷史03人類癌癥相關(guān)的環(huán)境因素041775年 英國(guó) Pott煙囪工1895年 德國(guó) Rehn染料工人1915年 日本 山極、市川煤焦油誘發(fā)皮膚1922年 英國(guó) Kennway煤焦油分離出多環(huán)芳烴1945年 英國(guó) CaseB-萘胺及聯(lián)苯胺膀胱癌研究歷史DollandPeto歸因于環(huán)境因素的癌死亡百分比01煙草 30% 污染 2%02酒精 3% 工業(yè)產(chǎn)品<1%03飲食 35% 藥品和醫(yī)學(xué)處置1%04食品添加劑 <1% 地球物理因素 3%05生殖和性行為7% 感染 10%06職業(yè) 4%07化學(xué)物質(zhì)引起正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過(guò)程化學(xué)致癌具有上述作用的物質(zhì)化學(xué)致癌物0201化學(xué)致癌機(jī)理：01親電子劑學(xué)說(shuō)02體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)03癌基因?qū)W說(shuō)04癌變的階段學(xué)說(shuō)055%55%30%10%1971年Miller提出間接致癌物（前致癌物）直接致癌物終致癌物1920年Roreri提出惡性腫瘤細(xì)胞起源于一個(gè)染色體不平衡的細(xì)胞X染色體連鎖的G6PD分析21細(xì)胞基因組內(nèi)有一些基因的突變與細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)1970年Baltimore雞肉瘤病毒的反轉(zhuǎn)錄酶1974年Voger缺少src基因的病毒不能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化1901年Rous雞肉瘤無(wú)細(xì)胞濾液可致癌Martin發(fā)現(xiàn)“有條件突變”的肉瘤病毒基因稱為src基因4365原癌基因細(xì)胞中與v-src基因近緣的基因癌基因檢測(cè)：DNA轉(zhuǎn)染試驗(yàn)：顯形轉(zhuǎn)化癌基因H-rasp21ras蛋白錨定于細(xì)胞膜（GTP，GDP）信息傳導(dǎo)蘇氨酸磷酸化基因突變、外源基因插入、染色體易位與基因重排、基因丟失、DNA甲基化程度降低腫瘤抑制基因01該基因的表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞的腫瘤性狀表達(dá)，當(dāng)基因本身或者基因產(chǎn)物滅活才容許腫瘤性狀的表達(dá)02p53基因03完全丟失04顯形負(fù)突變05顯形正突變06215引發(fā)階段引發(fā)作用的靶，不可逆性關(guān)鍵環(huán)節(jié)：4化學(xué)物或代謝產(chǎn)物與DNA作用導(dǎo)致體細(xì)胞突變成引發(fā)細(xì)胞。3引發(fā)劑：6致癌物的代謝、DNA修復(fù)和細(xì)胞增殖促長(zhǎng)階段早期可逆，晚期不可逆促長(zhǎng)劑：細(xì)胞增殖特點(diǎn)：使引發(fā)細(xì)胞增殖成為癌前病變或者腫瘤010203040506進(jìn)展階段從引發(fā)細(xì)胞群轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤的過(guò)程進(jìn)展劑：使促長(zhǎng)階段的細(xì)胞進(jìn)入進(jìn)展階段的化學(xué)物特點(diǎn)：核型不穩(wěn)定完全致癌物：兼有引發(fā)、促長(zhǎng)和進(jìn)展作用的化學(xué)物01化學(xué)致癌物的分類02IRAC分類03致癌機(jī)理分類人類致癌 動(dòng)物致癌證據(jù) 證據(jù)1組（致癌物） 充分2組（A可疑致癌物）有限 充分 （B可能致癌物）有限 不充分不足 充分3組（目前無(wú)法分類）不足 不足4組（可能是非致癌物）沒(méi)有 沒(méi)有 遺傳毒性致癌物直接致癌物間接致癌物無(wú)機(jī)致癌物非遺傳毒性致癌物（促長(zhǎng)劑、激素調(diào)控劑、細(xì)胞毒劑、免疫抑制劑等）未分類123456哺乳動(dòng)物致癌試驗(yàn)01物種 大、小鼠02品系 主張用雜交系03性別04劑量選擇05對(duì)照06動(dòng)物數(shù)量07染毒途徑試驗(yàn)期限結(jié)果觀察和分析一般觀察病理檢查結(jié)果分析WHO判定致癌試驗(yàn)的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：01對(duì)照組也出現(xiàn)的腫瘤，試驗(yàn)組發(fā)生率增加02試驗(yàn)組出現(xiàn)對(duì)照組沒(méi)有的腫瘤03試驗(yàn)組腫瘤發(fā)生早于對(duì)照組04與對(duì)照組比，試驗(yàn)組動(dòng)物的平均腫瘤數(shù)增加05體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化06原發(fā)DNA損傷05染色體畸變04基因突變03致癌物篩選短期試驗(yàn)02與化學(xué)致癌有關(guān)的其它試驗(yàn)：0101哺乳動(dòng)物體外培養(yǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)02裸鼠體內(nèi)成瘤03核型改變04