血栓性血小板減少性紫癜

血栓性血小板減少性紫癜

ThromboticThrombocytopenicPurura(TTP)

孫愛寧蘇大附一院血液科作為一種少見疾病、臨床與實驗室征象又缺乏特異性，TTP是血液科醫(yī)生最難做出診斷的疾病之一01過去10年有許多關于血栓性血小板減少性紫癜（TTP）病理生理的研究，TTP是一種危及生命的疾病02TTP可發(fā)生在任何年齡，以10～40歲較多見，女性約占60％，黑色人種及肥胖人群高發(fā)。01可為突發(fā)性，或反復發(fā)作。少數(shù)情況下一個家族內(nèi)可出現(xiàn)多個TTP患者。02TTP的病因和發(fā)病機制0120世紀80年代，Moake等發(fā)現(xiàn)TTP患者血漿中存在超大分子量的血管性血友病因子（vWF）。02血漿中的vWF為多聚體形式，經(jīng)vWF裂解蛋白酶（vWF-CP）降解成不同大小的多聚體或者二聚體。vWF依賴于Ca2+和Zn2+，在高切變力下有活性。1vWF是血管內(nèi)皮細胞合成和分泌的糖蛋白，它的主要功能有：2參與血小板膜糖蛋白（GPⅠb）及內(nèi)皮下膠原結合，介導血小板在血管損傷部位的粘附。3做為因子Ⅷ的載體，穩(wěn)定Ⅷ因子。vWF的大小及功能如缺乏大與中等大小的vWF,則會產(chǎn)生血管性血友病，血小板不能粘附于內(nèi)皮，瑞斯托霉素也不能誘導血小板聚集。1若vWF分子量過大，與血小板結合能力增強，將促進血小板聚集、血栓形成與微血管病性溶血。2在基礎研究方面，vWF-CP經(jīng)過層析純化，得到了4個多肽，它們是vWF-CP純化過程中的不同降解產(chǎn)物。其中分子量為150000的多肽已被純化，定位于9q34，肝臟合成的屬于金屬蛋白，ADAMTS亞家族，故命名為ADAMTS13。ADAMTS13ADAMTS13的結構蛋白前體含有1427個氨基酸殘基，包含：S-信號肽，P-前導肽，M－金屬蛋白酶，D-解聚素Cys-富含半胱氨酸區(qū)，Spacer-間隔區(qū)1－8：凝血酶敏感蛋白12先天性TTP（2%~3%）:遺傳性vWF-CP基因缺乏繼發(fā)性TTP：如感染、藥物、腫瘤、骨髓移植與妊娠等。TTP特發(fā)性TTP（大多數(shù)）：無病因可尋。繼發(fā)性和獲得性TTP主要是由于機體產(chǎn)生抗vWF-CP的抗體，抑制了vWF-CP活性。正常止血和TTP的形成因素繼發(fā)性TTPHIV并發(fā)TTP其臨床表現(xiàn)與一般TTP相似，患者血漿中缺乏vWF-CP活性，并可檢測到該酶的自身抗體。預后主要取決于艾滋病的階段與嚴重程度。02艾滋病HIV誘發(fā)TTP可能與免疫調(diào)節(jié)紊亂、機會感染、血管內(nèi)皮細胞的損傷及細胞因子失調(diào)等多種因素有關。011造血干細胞移植異基因移植比自體移植更易發(fā)生TTP。其機制與移植前大劑量化療和/或全身放療引起的內(nèi)皮細胞損傷、感染、環(huán)孢素以及GVHD有關。2患者血漿中不缺乏vWF-CP，主要由于內(nèi)皮細胞損傷，釋放大量的大分子vWF超過了酶的降解能力，導致其活性相對不足。3血漿置換對移植并發(fā)TTP患者的緩解率較低。藥物最引人注意的有5種：絲裂霉素C、環(huán)孢素、奎寧、噻氯吡啶及其衍化物格雷匹定。01前2種藥物有毒性作用，與劑量有關；后3種藥物通過免疫反應介導TTP。02絲裂霉素C為抗腫瘤藥物，可損傷內(nèi)皮，減少前列環(huán)素的合成，促進血小板聚集等微血管損害?？倓┝浚?0mg/m2時很少發(fā)生腎臟損害或TTP。環(huán)孢素是抑制器官移植后排斥反應的主要藥物，其最大毒性是對腎臟的損害。表現(xiàn)為腎小球濾過率的降低，急性微血管病變，腎小球硬化及間質纖維化。噻氯吡啶及其衍化物格雷匹定在用藥2～4周內(nèi)發(fā)生TTP，比一般人群高80倍?；颊叩膙WF-CP的活性明顯降低或為陰性，而抗該酶的自身抗體為陽性，血漿置換治療可獲得緩解。臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)有:五聯(lián)癥發(fā)熱原因尚未確定，可能與下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞損害、組織壞死、溶血、白細胞釋放致熱產(chǎn)物及繼發(fā)感染等有關。血小板減少引起的出血約25％的患者PLT＜20×109/L。由于本病同時有微血管損害，出血通常不與血小板的減少相關，而可能表現(xiàn)的更嚴重。主要表現(xiàn)為皮膚的瘀點瘀斑，亦可發(fā)生鼻出血、胃腸道出血、血尿及視網(wǎng)膜出血。溶血40％的患者出現(xiàn)溶血，間接膽紅素增高，網(wǎng)織紅細胞增多，外周血涂片見破碎紅細胞，有核紅細胞易見。多數(shù)患者有不同程度的貧血。外周血涂片神經(jīng)系統(tǒng)癥狀90％的患者有神經(jīng)精神癥狀。表現(xiàn)多變，如頭痛、意識障礙、神志模糊、癱瘓、抽搐，昏迷等。與大腦皮質或腦干小血管的病變有關。腎臟損害約85％的患者有蛋白尿、血尿及管型尿的表現(xiàn)，少數(shù)可發(fā)生腎皮質壞死導致急性腎衰。有典型“五聯(lián)征”的占TTP總數(shù)的40％，出現(xiàn)溶血、神經(jīng)損害及血小板減少性紫癜“三聯(lián)征”占75％。TTP的主要診斷依據(jù)血管內(nèi)性溶血性貧血血小板減少神經(jīng)精神異常腎臟損害發(fā)熱貧血：正細胞、正色素性中重度貧血微血管病性溶血：黃疸，高膽紅素血癥，間膽為主；尿膽紅素陰性血片中破碎紅細胞＞2%,偶見有核紅及幼稚粒細胞網(wǎng)織紅細胞計數(shù)增高骨髓紅系高度增生，粒/紅比下降血漿結合珠蛋白下降，LDH升高01PLT計數(shù)明顯降低，血片中可見巨大PLT。02皮膚和/或其它部位的出血。03骨髓巨核細胞數(shù)正常或增多，伴成熟障礙。04PLT壽命縮短。TTP的輔助診斷依據(jù)⒈組織病理學檢查A、B、C、D四張圖:微動脈及毛細血管中均一性透明樣血小板血栓，內(nèi)皮細胞增生，偶見紅細胞、白細胞，栓塞局部有缺血壞死，無炎癥細胞浸潤及炎癥反應。ADAMTS13正常值為40％－140％。血小板減少性疾病、DIC、敗血癥、新生兒、手術后、肝硬化和慢性炎癥。這些情況下ADAMTS13也可缺乏，但通常為中度或者輕度缺乏（10％－40％）。血漿酶的活性不能測出或很低時（＜10％），一般可以確定有遺傳性或獲得性TTP。0102032.ADAMTS13檢測TTP與其它TMA的鑒別診斷疾病共同表現(xiàn)不同表現(xiàn)HUS血小板減少，具有畸形紅細胞的溶貧胃腸道感染（大腸埃希氏菌、志賀氏菌），出血性腸炎，肌酐升高HELLP綜合征溶貧、血小板減少肝酶升高先兆子癇和子癇血小板減少、蛋白尿高血壓、水腫、D-Dimer升高DIC血小板減少D-Dimer明顯升高，PT延長APS（抗磷脂綜合征）血小板減少，LA陽性ACA、APA陽性Evens綜合征溶貧、血小板減少Coombs試驗陽性，無器官缺血表現(xiàn)HIT（肝素誘導的血小板減少）血小板減少大動脈和靜脈血栓形成、抗血小板抗體TTP的治療21無論在急性期還是緩解期，其血漿ADAMTS13水平通常很低。血漿輸注是其最佳選擇?？梢?guī)律間歇輸注FFP（10～15ml/kg/2～3周）預防性治療遺傳性TTP。谷值為10％以上的蛋白酶活性可以預防血小板減少和臨床復發(fā)。遺傳性TTP血漿輸注TTP病情險惡，在運用血漿置換前患者的病死率達90％以上。01血漿置換有確定的效果，使病死率降低至10％～20％，目前已成為TTP最主要的治療措施。02血漿置換（plasmaexchange）正常血漿可以補充患者缺乏或被抑制的vWF-CP，同時清除抗該酶的自身抗體及與促血小板凝聚的巨大vWF。01無論ADAMTS13水平高低，急性發(fā)作期患者需盡快接受血漿置換（PE），即使對無嚴重ADAMTS13缺乏的患者PE也有滿意療效。02獲得性TTP血漿置換PE需要的血漿為患者血漿容量的1.0～1.5倍/天，約2000ml/d。若當?shù)匮淳o張，可先考慮血漿輸注（30ml/kg第一天，第二天起15ml/kg），待有充足血漿后再改為PE。0102緩解率在1周后為50％，2周后為75％。精神與神志異常PE后可立即好轉，LDH很快下降，PLT及RBC回升較緩。01緩解數(shù)日后PE可逐漸減量，直至完全停用。02如在減量或停用過程中病情又有復發(fā)，需重新PE。03選擇PE，PLT計數(shù)回升較快，且沒有新的神經(jīng)系統(tǒng)事件發(fā)生，減輕腎臟負擔。有著更高的反應率，死亡率較低。有部分患者由于血漿輸注時腎功能不良，循環(huán)血容量增加而不能繼續(xù)耐受血漿輸注。PE和血漿輸注相比：0102患者年齡、血紅蛋白、發(fā)病時的發(fā)熱表現(xiàn)血小板計數(shù)、血清LDH抗ADAMTS13抗體滴度：低滴度對PE反應迅速，高滴度對PE反應遲緩，達到緩解的時間延長，死亡率較高。030201預測TTP急性期PE反應的因素BDFACE溶血、中心靜脈置管局部血腫細菌和真菌感染，可達30％，導管源性敗血癥傳染性疾病如肝炎等置管周圍血栓形成、靜脈血栓發(fā)熱、超敏反應、肺水腫低血壓血漿置換的風險特發(fā)性TTP與抗vWF-CP自身抗體引起的免疫異常有關，PE見效迅速，維持時間短，而免疫抑制治療可以達到持續(xù)的緩解狀態(tài)。可以考慮①糖皮質激素，如強的松：1～2mg/kg/d，緩解后逐漸減量至停藥；或者甲基強的松龍：1.0/d×3d。12免疫抑制劑對于血漿置換、血小板抑制劑和/或糖皮質激素無效及復發(fā)的TTP患者可以考慮使用：01長春新堿，2mg/w×4w，聯(lián)合其它藥物如阿司匹林/雙嘧達莫等可縮短達緩解時間。02環(huán)磷酰胺03硫唑嘌呤04CHOP方案等05②化學藥物抗CD-20單抗（美羅華）預防復發(fā)、清除抗－ADAMTS13、恢復蛋白酶活性。尚需大規(guī)模臨床研究證實，價格昂貴，也有可能發(fā)生不良反應。不再是一線治療。但對于TTP血漿置換后沒有反應或者置換后復發(fā)的患者仍是非常重要的。01腹腔鏡－脾切除對于TTP患者的機體損傷小，能快速恢復，目前開展中。02脾切除不增加血漿置換的效果。血漿置換后血小板數(shù)上升時可考慮適當應用此類藥物，可以預防TTP復發(fā)，特別是妊娠的患者。血小板數(shù)量減少時可能增加出血的風險。單抗－7E3F(ab’)2：針對血小板GPⅡb/Ⅲa受體，抵抗微血管溶血性貧血及微血栓性腎衰抗血小板藥物01可加劇微血管血栓性病變，導致臨床惡化。02僅在有嚴重出血或需手術等特殊情況下實施。血小板輸注21接近生產(chǎn)時或者產(chǎn)后婦女多見妊娠