糖尿病治療新進展

糖尿病治療新進展內(nèi)容血糖達標的意義中國糖尿病治療現(xiàn)狀艾塞那肽治療糖尿病的理論基礎臨床實踐中的GLP-1治療UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.UKPDS35

HbA1c每降低1%的收益?p<0.0001p=0.016p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001相對危險下降(

%)?

At7.5to<12.5years-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相關終點微血管病變心肌梗死白內(nèi)障摘除術心衰周圍血管病變21%37%14%19%16%43%1243血糖達標對防治糖尿病血管并發(fā)癥至關重要DCCTKumamoto，UKPDSUKPDS結束后的5年隨訪，EDIC目前的血糖控制狀態(tài)與ADA、IDF所設定的治療目標差距甚大1234血糖達標的共識國外醫(yī)學，內(nèi)分泌學分冊,May2005,Vol25,(3):174-8中國糖尿病患者血糖控制

現(xiàn)狀不容樂觀HbA1c分布情況6.5-7.5%(49.9%)>7.5%(38.6%)<6.5%(11.5%)相對于血脂、血壓、血糖控制更不理想01020304050607080Individualsachievingtreatmentgoals(%)HbA1c<6.5%Totalcholesterol<175mg/dLTriglycerides<150mg/dLSystolic

BP<130mmHgDiastolic

BP<80mmHg15%72%46%72%58% GaedeP,etal.NEnglJMed2003;348:383–393.theSteno-2study血糖達標的意義中國糖尿病治療現(xiàn)狀臨床實踐中的GLP-1治療艾塞那肽治療糖尿病的理論基礎內(nèi)容中國糖尿病治療現(xiàn)狀%%胰島素治療的傾向OHA治療單藥兩種藥物聯(lián)合應用三種或以上藥物聯(lián)合二種OHA控制血糖無效使用胰島素datafromTNS2006其它任何OHA聯(lián)合應用無法控制血糖，使用胰島素235027020406080100Mono-medicationTwomedicationcombinedThreeorabovemedicationcombinated76204020406080100OthersUseinsulinwhenanycombinedusageofOHAareineffectivetocontrolbloodglucoseUseinsulinwhentwoOHAareineffectivetocontrolbloodglucose01治療達標的障礙：02癥狀緩解≠達標03藥物療效最大化的障礙？（低血糖？耐受性？量效關系？）04血糖監(jiān)測？05單藥治療持續(xù)的時間？06治療達標的障礙：07開始太晚？08方案的合理性？（機制互補性？療效互補性？）09聯(lián)用協(xié)同作用最大化的障礙？（費用？不良反應？）10血糖監(jiān)測？對現(xiàn)有糖尿病治療的反思輸入標題血糖達標的意義輸入標題輸入標題輸入標題臨床實踐中的GLP-1治療2中國糖尿病治療現(xiàn)狀艾塞那肽治療糖尿病的理論基礎143內(nèi)容JamesR.etal.EndocrPract.2006;12[Suppl1]:93-97目前沒有哪種藥物能兼顧T2DM的多種發(fā)病機制作用機制限制單藥療效2型糖尿病的發(fā)病機理胰島素抵抗020301基因基因和環(huán)境因素引起胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷導致了高血糖環(huán)境胰島素缺乏高血糖DiabetesResearchandClinicalPractice(2005)S22–S29β細胞功能減退是血糖異常的關鍵EleuterioFerrannini,MD.impairedbeta-cellfunction,in66thADA,2006不發(fā)生T2DMβ-細胞量肥胖階段

代償成功β-細胞凋亡增加年IGT發(fā)生T2DM1020304050607050100150EleuterioFerrannini,impairedbeta-cellfunction,in66thADA,2006高胰島素血癥+胰島素抵抗B細胞失代償B細胞衰竭B細胞代償NGTNGTT2DM胰島素抵抗易患個體β細胞功能缺陷易患個體胰島中國人VS歐美人β細胞分泌缺陷？胰島素抵抗？誰是主要矛盾？腹型肥胖標準：中美糖尿病患者腹型肥胖的差異腹型肥胖標準：腹圍-美國：男>102cm女>88cm

腹圍-中國：男>90cm女>80cmUSAdatafromEarlS.etal.JAMA2002；287：356-359ChinadatafromDongfengGu,etal.Lancet2005;365:1398–405中美糖尿病患者代謝綜合征發(fā)病率差異35-4445-5455-6465-74USAdatafromEarlS.etal.JAMA2002；287：356-359ChinadatafromDongfengGu,etal.Lancet2005;365:1398–405注：代謝綜合征均采用ATPШ標準年齡(歲)年齡(歲)患者（%）患者（%）5045403530252015105020-2930-3940-4950-5960-69≥708.49.410.517.711.328.010.428.6MenWomen50454035302520151050MenWomenTorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-610102不同人種：胰島素抵抗、胰島功能差異非西班牙裔白人非洲裔美國人拉丁裔美國人華裔美國人日裔美國人樣本數(shù)1359746218210255平均年齡46±2.746±2.746±2.846±2.747±2.7平均BMIkg/m227.3±6.530.8±7.028.7±5.623.1±3.822.8±3.6平均腹圍84±1591±1587±1377±1073±9TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61被調(diào)查樣本信息04030102亞裔、日裔美國人胰島素抵抗程度

顯著低于其他人種TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61華裔、日裔美國人的胰島素抵抗程度顯著低于其他人種校正腹圍、血糖、甘油三酯、居住地等因素后華裔、日裔美國人β細胞功能低于其他人種華裔、日裔美國人的β細胞功能低于其他人種校正腹圍、血糖、甘油三酯、居住地等因素后TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61針對不同人種T2DM糖尿病發(fā)病機制

的治療策略No.1非洲裔美國人：起始治療的目標——改善胰島素抵抗日裔/華裔美國人：起始治療就需要針對β細胞功能缺陷和胰島素作用障礙兩個方面No.2TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61中國T2DM理想的治療模式改善β細胞功能HbA1c糾正胰島素作用障礙如何改善β細胞功能？胰島素早(1)相分泌與β細胞功能的關系空腹血糖達正常值的上限1相分泌受損β細胞功能隨空腹血糖升高而降低當空腹血糖達5.0-5.4mmol/L，1相分泌受損I.F.Godsland,etal.Diabetologia2004;47:1157–1166.餐后血糖(mmol/l)IVGTT第一階段胰島素分泌(pmol.10-3)2025151050<4.75-5.00-5.25-5.50-5.75-6.00-6.25-7.00NGIFG餐后2h血糖達正常值上限早相分泌受損***p<0.0001M.E.Piché.etal.Diabetologia2005;48:732–740.30min胰島素/30min血糖100.080.060.040.020.0*********<5.67.8-11.1餐后2小時血糖(mmol/L)正常餐后血糖低限正常餐后血糖上限IGT餐后高血糖刺激后期胰島素分泌，導致高胰島素血癥，增加反應性低血糖4早相消失可預測IGT和糖尿病的發(fā)生5餐后顯著高血糖1餐后高甘油三酯血癥2餐后血游離脂酸得不到有效控制3早（1）相胰島素分泌消失的后果Gaal,etal.Diabetologia(2004)46:M44–M50針對發(fā)病機制，聯(lián)合治療方案應兼顧“胰島素分泌障礙”和“作用障礙”↓HbA1c↓大血管病變風險↓微循環(huán)病變風險增加胰島素敏感性↑胰島素敏感性↓肝臟葡萄糖產(chǎn)生↓空腹血糖改善胰島分泌功能↓餐后血糖恢復早相胰島素分泌0102030405空腹血糖肝葡萄糖生成腦組織、內(nèi)臟（非胰島素依賴）胰高糖素，F(xiàn)FA升高胰島素高血糖正常空腹血糖的維持肝葡萄糖生成胰島素的作用空腹高血糖腦組織、內(nèi)臟（非胰島素依賴）胰高糖素，F(xiàn)FA升高空腹高血糖的形成肝（腎）葡萄糖生成增多01腦組織等利用不變（非胰島素依賴）02原因和機制03肝對胰島素的抵抗04脂肪組織胰島素抵抗導致FFA升高05基礎胰島素分泌不足06胰高糖素的升高（不恰當）07糖尿病空腹血糖升高的因素葡萄糖的吸收骨骼肌、脂肪組織利用肝葡萄糖攝取肝糖原合成胰島素高血糖抑制胰高糖素HGP抑制餐后血糖餐后血糖的維持餐后高血糖的形成葡萄糖的吸收不變胰島素水平下降抑制胰高糖素不足HGP抑制不全骨骼肌、脂肪組織利用肝葡萄糖攝取肝糖原合成餐后血糖減少餐后高血糖飲食葡萄糖吸收不變非胰島素依賴組織（腦）利用不變肝葡萄糖生成未明顯抑制肝、骨骼肌、脂肪組織等利用減少原因和機制胰島素分泌不足（第一時相分泌缺陷）肝、骨骼肌、脂肪組織對胰島素的抵抗胰高糖素的不恰當升高空腹血糖升高（“水漲船高”）糖尿病餐后血糖升高的因素中國城鄉(xiāng)居民膳食結構正發(fā)生變化，

但碳水化合物仍然比重較大中國城市居民膳食結構對比(1992vs2002)57.415.228.447.419.235.4010203040506070碳水化合物蛋白質(zhì)脂肪（%）19922002中國農(nóng)村居民膳食結構對比(1992vs2002)71.76.218.660.711.627.701020304050607080碳水化合物蛋白質(zhì)脂肪（%）19922002中國與西方膳食中碳水化合物組分

GI(食物血糖生成指數(shù))的差異普通面條、富強粉饅頭、油條、烙餅大米粥、米飯大麥粒面包、黑麥粒面包、燕麥麩面包、混合谷物面包、通心面干豆類及其制品乳類及其制品GI>70%GI<55%楊月欣，《食物血糖生成指數(shù)》，I

S

B

N：78107156070王先令，陸菊明等。中華醫(yī)學雜志2006年3月14日第86卷第10期最大血糖升幅(mmol/L)NGTIGT新診斷T2DM72030405060102中國T2DM需要關注餐后血糖升幅改善胰島素分泌缺陷(早相胰島素分泌)抑制空腹、餐后肝糖輸出減輕胰島素抵抗降糖方案應該兼顧FPG/PPG中國T2DM血糖控制的理想模式中國膳食結構與西方的差異高GI碳水化合物(1/2)+蛋白質(zhì)/脂肪(1/2)01中國2型糖尿病發(fā)病機制分泌功能缺陷+INS作用障礙02FPG03PPG0401.針對中國T2DM患者的聯(lián)合方案應兼顧β細胞分泌缺陷和胰島素作用障礙02.HbA1c的達標應兼顧PPG和FPG達標，并且血糖波動足夠小小結艾塞那肽(Exendin-4)人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)與人GLP-1約有50％的同源性體外試驗中與人

細胞表面GLP-1受體結合,對GLP-1受體的激活作用至少和GLP-1相近能抵抗DPP-4降解滅活作用艾塞那肽:一種腸促胰島素分泌激素擬似物人GLP-1PARTONE艾塞那肽的糖調(diào)節(jié)作用GLP-1在人體中的作用AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.促進飽感降低食欲Β細胞:

增強葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細胞:減少餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空進食促進GLP-1分泌降低β細胞負荷增加β細胞反應GLP-1在人體中的其它潛在作用AdaptedfromBaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157.肌肉/脂肪組織:?葡萄糖攝取及貯存心臟心臟保護心功能目前以GLP-1為基礎改善血糖控制的治療方案GLP-1在體內(nèi)會被快速滅活1清除半衰期~2分鐘在體內(nèi)DPP-4快速降解2型糖尿病患者中,GLP-1水平下降以GLP-1為基礎改善血糖控制的治療方案延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物1

DPP-4抑制劑可能有與其它與免疫系統(tǒng)相關的副作用GLP-1受體激動劑1,2不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類似物,與白蛋白結合的GLP-1能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類百泌達艾塞那肽降低2型糖尿病患者空腹血糖Mean(SE);N=12;p<.0001forglucose;p<.001forinsulin.AdaptedfromKoltermanOG,etal.Syntheticexendin-4(exenatide)significantlyreducespostprandialandfastingplasmaglucoseinsubjectswithtype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.Copyright2003,TheEndocrineSociety.安慰劑艾塞那肽0.05μg/kg艾塞那肽0.10μg/kg血清胰島素濃度(pmol/L)時間(小時)血漿葡萄糖濃度(mmol/L)皮下注射血清胰島素空腹血糖時間(小時)02468571012689110246805090150200皮下注射安慰劑艾塞那肽降低2型糖尿病患者餐后高血糖時間(min)時間(min)餐后血糖(mmol/L)艾塞那肽進餐第一天基線681012141618-300306090120150180210240進餐681012141618-300306090120150180210240安慰劑對照組安慰劑治療組艾塞那肽艾塞那肽減少2型糖尿病患者β細胞負荷血胰高糖素(ng/L)時間(min)進餐艾塞那肽/安慰劑血糖(mmol/L)時間(min)安慰劑艾塞那肽0.10μg/kg進餐0120180605010015020002006012018024030010515艾塞那肽/安慰劑艾塞那肽可持續(xù)降低HbA1c：3年研究完成者基線A1C:8.2%±0.1%開放標簽非對照延長期研究Treatment(week)安慰劑對照研究156周1.0%(95%CI:-1.1%to-0.8%)A1C(%)1234562型糖尿病患者中短時間輸注艾塞那肽可恢復1相胰島素分泌正常人,安慰劑2型糖尿病,安慰劑2型糖尿病,艾塞那肽ExenatideversusHealthyExenatideversusPlacebop=.0002p=.0002p=.0029Time(min)InsulinSecretion(pmol?kg-1?min-1)ExenatideincreasedAUC0-10minandAUC10-120minofinsulinandC-peptideby~180%to310%艾塞那肽可劑量依賴地延緩胃排空LeastSquaresGeometricMeansshown.*p<.01vsplacebo.LinnebjergH,etal.Diabetes.2006;55(Suppl1):A28Abstract116-OR.安慰劑5μg艾塞那肽BID10μg艾塞那肽BIDT50:半排空時間(min)固體食物液體食物****艾塞那肽降低平均熱量攝入PatientswithT2D;Evaluableadlibcohort,n=25forbothtreatmentgroups;LSmean±SEStandardmealsadministeredatt=0min1.AdaptedfromDeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.;2.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.和基線相比熱量攝入變化(kcal)1基線平均熱量攝入2:1071kcal艾塞那肽西格列汀P=0.0227-134+130-200-1000100200300-134+130-300艾塞那肽持續(xù)降低體重：3年研究完成者基線體重:99.3±1.2kg治療(周)安慰劑對照研究開放標簽非對照延長期研究體重變化(kg)156周5.3kg(95%CI:-6.0to-4.5kg)2型糖尿病患者中艾塞那肽作用小結*Open-labeluncontrolledextensionsof30-wkplacebo-controlledtrials1.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997;2.KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089;3.LinnebjergH,etal.RegulPept.2008Jul16.[Epubaheadofprint];4.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.;5.SchwartzSL,etal.ClinTher.2008;30:858-867;6.KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.增加1相及2相胰島素反應101抑制胰高糖素分泌的不適當升高202延緩食物胃排空時間303降低空腹及餐后血糖404降低24小時血糖譜5053年內(nèi)持續(xù)改善A1C*,6063年內(nèi)持續(xù)降低體重*,607PARTTWO艾塞那肽在2型糖尿病治療中的地位ADA/EASD關于2型糖尿病的共識聲明診斷:生活方式+二甲雙胍

生活方式+二甲雙胍+基礎胰島素

生活方式+二甲雙胍+磺脲類

生活方式+二甲雙胍+強化胰島素第一步第二步第三步生活方式+二甲雙胍+吡格列酮(無低血糖/有水腫(心衰)/骨丟失)第一級:有很多尋證醫(yī)學支持的核心治療第二級:尋證醫(yī)學證據(jù)較少的核心治療

生活方式+二甲雙胍+GLP-1受體激動劑b(無低血糖/可降低體