第30章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制課件

第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制醛固酮去氧皮質(zhì)酮?dú)浠傻乃煽傻乃尚跦雌H孕H鹽皮質(zhì)H糖皮質(zhì)H微量性H第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制Chemicalstructureandstrecture-activityrelationships123456789101112131415161718192021Thebasicstructureofadrenocorticalhormonesissteroidcore.①C3的酮基、C20的羰基及C4-5②糖皮質(zhì)激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；③鹽皮質(zhì)激素的C17上無-OH；C11上無=O或有O與C18相聯(lián)第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制Chemicalstructureandstructure-activityrelationshipsC1～2引入雙鍵；C6引入-CH3；3.C9引入-F；4.羥基引入第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制C1～2引入雙鍵；C9引入-F；引入CH3；4.羥基引入第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制C1～2引入雙鍵；3.C9引入-F；引入CH3；4.羥基引入第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制C1～2引入雙鍵；3.C9引入-F；引入CH3；4.羥基引入第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制

第一節(jié)糖皮質(zhì)激素

GLUCOCORTICOIDS第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制【Parmacokinetics】Glucocorticoiodsareabsorbedwellbyoralorinjectionadministration.Morethan90%hydrocortisonebindstoplasmaprotein.Amongthemthereare80%boundtocorticosteroidbindingglobulin(CBG).大部分與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CBG）結(jié)合。吸收后在肝分布較多，主要在肝中代謝。第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制可的松，潑尼松+H肝∴可的松，潑尼松無效外用∴肝功不良者應(yīng)用有活性的藥物氫化可的松潑尼松龍有效第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制【分類】第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制【藥理作用及作用機(jī)制】Physiologicamounts：物質(zhì)代謝Permissiveeffects：Supraphysiologicamounts：四抗/其他

第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制1.Metaboliceffects

糖代謝Carbohydratemetabolism升高血糖、肌肉、肝糖原含量機(jī)制：1）促進(jìn)糖原異生2）減慢葡萄糖分解3）減少機(jī)體組織對葡萄糖的利用

脂肪代謝

Lipidmetabolism

促進(jìn)分解，抑制合成---血膽固醇，脂肪重新分布第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制水電解質(zhì)代謝Waterandelectrolytemetabolism保鈉排鉀：低血鉀增加腎小球率過濾，拮抗ADH：利尿蛋白質(zhì)代謝

Proteinmetabolism負(fù)氮平衡（淋巴和皮膚等組織蛋白質(zhì)分解增加，合成抑制）胸腺萎縮、肌肉蛋白質(zhì)含量降低、皮膚變薄、成骨細(xì)胞活力減退、骨形成障礙、傷口愈合延緩第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制

“permissive”effects—intheabsenceofwhichmanynormalfunctionsbecomedeficient.Forexample,theresponseofvascularandbronchialsmoothmuscletocatecholaminesisdiminishedintheabsenceofcortisolandrestoredbyphysiologicamountsofthisglucocorticoid.

糖皮質(zhì)激素對有些組織細(xì)胞無直接效應(yīng),但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件如：增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用;增強(qiáng)胰高血糖素的升血糖作用

2.允許作用

(permissiveaction)第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制3.Anti-inflammatoryeffectsIntheearlystageofinflammationGlucocorticoidssuppresstheexudation,edema,capillarydilatation,leukocyteinfiltrationandphagocytosis,improveearlyinflammatorysymptomssuchasredness,swelling,hot,sore.

在炎癥早期：可減輕滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤及吞噬反應(yīng)；紅、腫、熱、痛第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制3.Anti-inflammatoryeffects在炎癥后期：可抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。InthelatestageofinflammationGlucocorticoidssuppresstheproliferationofcapillariesandfibroblasts,delaytheformationofgranulationtissue,preventthetissueadhesionorscarformation,alleviatethesequela.Thefunctionofthelatestageofinflammationisanimportantcauseoftissuerehabilitation重要防御功能第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制Mechanismsofaction抗炎基本機(jī)制：糖皮質(zhì)激素(GCS)與靶細(xì)胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體(G-R)相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制糖皮質(zhì)激素對基因轉(zhuǎn)錄的影響第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制

①誘導(dǎo)脂皮素1的生成→（-）PLA2→（-）花生四烯酸的代謝→炎癥介質(zhì)LTS、PG↓②抑制iNOS、COX-2的表達(dá)→NO、PG合成↓1）.對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制2）.細(xì)胞因子及粘附因子的影響①

（-）炎性細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄→

TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8合成↓

→(-)細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥

②

（-）E－選擇素、ICAM-1的產(chǎn)生→阻止炎癥細(xì)胞的滲出、游走③

誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的生成→降解緩激肽第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制細(xì)胞因子

（TNF

、GM-CSF、IL-1、3、4、5、6、8）血管通透性血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞、嗜鉻性白細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化刺激成纖維細(xì)胞增生以及刺激淋巴細(xì)胞增殖與分化從血液滲出到炎癥部位BindingtoGRs,glucocorticosteriodsinteractwithnGREtoinhibittranscriptionofsomecytokinesrelatedtochronicinflammation,suchasIL-l,TNFa,GM-CSF,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-8,andpotentlysuppressthecytokine-mediatedinflammation.

第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制3）.對炎癥細(xì)胞凋亡的影響Apoptosis細(xì)胞增殖相關(guān)基因(C-myc,C-myb)表達(dá)下調(diào)→特異性核酸內(nèi)切酶表達(dá)增高→細(xì)胞凋亡（作用可被GR拮抗劑RU38486所阻斷）第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制

Inhibitmanytypesofimmuneresponses.Smalldosagesofglucocorticoids----inhibitcellularimmunity.

Largedosagesofglucocorticoids----inhibittheBlymphocytetransformingintoplasmacells,decreasetheproductionofantibodies,interferewithhumoralimmunity

4.Immunosuppressiveandanti-allergiceffects1）Immunosuppressiveeffects第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制Mechanismsofaction②影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝③誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡①誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解④抑制核轉(zhuǎn)錄因子NFkB活性第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制2）Anti-allergiceffects抑制抗原抗體反應(yīng)所致的肥大細(xì)胞脫顆粒→過敏性介質(zhì)釋放↓→減輕過敏性癥狀第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制①擴(kuò)張痙攣收縮的血管和加強(qiáng)心臟收縮；②降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)血流動力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子(myocardio-depressantfactor，MDF)的形成。④提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。保護(hù)動物耐受腦膜炎雙球菌、大腸桿菌等內(nèi)毒素致死量數(shù)倍至數(shù)十倍。⑤抑制某些炎癥因子產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應(yīng)綜合癥及組織損傷。5.Anti-shockeffects第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制

5.Anti-endotoxin(抗毒作用)對外毒素?zé)o作用，卻有抗內(nèi)毒素作用，降低體溫中樞對致熱源的敏感性。第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制1）血液與造血系統(tǒng):（1）造血功能↑：RBC、Hb、Plt、neutrophil

（2）凝血功能↑：纖維蛋白原、Plt↑

凝血酶原時間↓（3）白細(xì)胞功能↓：

Lymphocyte↓,

Neutrophil

功能↓5.Othereffects第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制2）中樞神經(jīng)系統(tǒng):欣快，激動，失眠，精神失常、驚厥3）消化系統(tǒng):

胃酸，胃蛋白酶分泌↑，胃粘液分泌↓

4）骨骼:

長期大劑量—骨質(zhì)疏松（脊椎骨）5）退熱作用:

發(fā)熱原因不明-不可濫用-掩蓋癥狀-誤診第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制足量有效抗菌藥+GCs輔①中毒性感染或伴有休克者②一般病毒感染禁用（帶狀皰疹、水痘）③結(jié)核病急性期：抗結(jié)核藥＋短程GCS小劑量【臨床應(yīng)用】1.嚴(yán)重感染或預(yù)防炎癥后遺癥Severeinfectionsorinflammations（1）嚴(yán)重急性感染

第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制

急性重度呼吸道感染（severeacuterespiratorysyndrome,SARS）。結(jié)核性腦膜炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、睪丸炎以及燒傷后疤痕攣縮。虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎等非特異性眼炎。角膜潰瘍禁用※（2）治療炎癥、防止某些炎癥后遺癥：防止粘連和瘢痕形成第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制2.自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)及過敏性疾病Autoimmune，graftrejectionandallergicdiseases第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制

多發(fā)性皮肌炎首選。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus,SLE)。風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎、自身免疫性貧血?？删徑獍Y狀。蝶形紅斑1)Autoimmunediseases第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制2)Graftrejectionreaction與免疫抑制劑合用(環(huán)孢素A，cyclosporin)3)Allergicdiseases蕁麻疹、支氣管哮喘與Ad、抗組胺藥合用第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制感染中毒性休克：突擊使用大劑量皮質(zhì)激素。過敏性休克：次選藥，可與腎上腺素合用。心源性休克：結(jié)合病因治療低血容量性休克：對補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)和輸血效果不佳者合用超大劑量皮質(zhì)激素。3.抗休克治療Anti-shocktherapy第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制4.Hematologicdiseases用于急性淋巴細(xì)胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜的治療。

第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制5.Topicaladministration對接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等有效第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制6.Replacementtherapy（1）腎上腺皮質(zhì)功能不全:阿狄森?。ˋddison’sdisease)(2）腦垂體前葉功能減退癥（3）腎上腺次全切除術(shù)第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制7.Malignanttumor晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌、前列腺癌第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制【不良反應(yīng)與注意事項】1.長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)（1）.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)Hyperadrenalism-likesyndrome

停藥后自行消失必要時對癥治療+低鹽、低糖、高蛋白＋氯化鉀

第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制長期服用GC后的不良反應(yīng)示意圖低血鉀骨質(zhì)疏松糖尿病消化性潰瘍∴術(shù)后病人、骨折及創(chuàng)傷修復(fù)期禁用第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制誘發(fā)或加重：Inductionoraggravation

（2）感染（3）高血壓、動脈硬化（心血管）（4）潰瘍、胰腺炎或脂肪肝（消化）（5）肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、傷口愈合緩慢（6）青光眼（7）糖尿?。?）精神病或癲癇第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制2停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全癥：Adrenalcortexinsufficiency表現(xiàn)：乏力、情緒消沉、惡心、低血糖、低血壓、休克第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制預(yù)防：③停藥1年內(nèi)遇應(yīng)激情況及時用足量GCs，防腎上腺皮質(zhì)危象①停藥時緩慢減量②停藥后應(yīng)用ACTH1周左右第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制

久用、減量快、突然停藥→原有癥狀復(fù)發(fā)、加劇措施：加大劑量，重新治療（2）反跳現(xiàn)象：Reboundphenomenon

第30章腎上腺皮質(zhì)