乳腺癌抗血管生成治療

乳腺癌抗血管生成治療抗血管生成是乳腺癌治療的重要靶點(diǎn)1抗血管生成治療用于乳腺癌的一線治療2抗血管生成治療用于乳腺癌的二線及后續(xù)治療3目

錄抗血管生成是乳腺癌治療的重要靶點(diǎn)1抗血管生成治療用于乳腺癌的一線治療2抗血管生成治療用于乳腺癌的二線及后續(xù)治療3目

錄血管生成是腫瘤生長轉(zhuǎn)移的最基本因素郝希山主編.腫瘤學(xué)（供8年制及7年制臨床醫(yī)學(xué)等專業(yè)用，第二版）.2010:113惡性腫瘤生長和轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤新生血管阻止新生血管形成，能起到“餓死”腫瘤細(xì)胞的治療作用腫瘤不斷生長釋放促血管生成因子新生血管形成，腫瘤持續(xù)生長新生血管通透性高，腫瘤易轉(zhuǎn)移抗血管生成靶向治療可阻斷這個(gè)過程通過阻斷/干擾VEGF/VEGFR通路控制腫瘤生長2抗血管生成治療用于乳腺癌的一線治療3抗血管生成治療用于乳腺癌的二線及后續(xù)治療1抗血管生成是腫瘤治療的重要靶點(diǎn)目錄貝伐珠單抗一線治療晚期乳腺癌的臨床研究N=2447patientsfrom3trials；Control(n=1008);BV+chemo(n=1439)PreviouslyUntreatedMBCE2100PaclitaxelAVADODocetaxelRIBBON-1Capcitabine，TaxaneorAnthracyclineRANDOMIZEChemo+BevChemo+NoBevTreatUntilPDOptimalSecond-lineChemo+Bev（AVADOandRIBBON-1only）**~50%ofpatientsreceivedbevacizumabatcrossoverPrimaryendpoint:PFSHRforPFSrelativelysimilaracrosstrials貝伐珠單抗聯(lián)合化療均顯著延長PFS，提高ORR研究名稱E21001-2aAVADO3bRIBBON-14cPP+BPL+DB+DPL+XB+XPL+AB+T/A中位PFS(月)5.811.38.110.05.78.68.09.2PFSHR0.480.670.690.64PFSP值＜0.0001＜0.001d0.0002＜0.0001進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)↓52%↓33%↓31%↓36%ORR(%)2250466424353851ORRP值＜0.0001＜0.001d0.00970.0054a獨(dú)立評審評估；bPFS在疾病進(jìn)展前就進(jìn)行非研究治療方案的刪失；c15mg/kg.q3w；d探索性P值P=紫杉醇；B=貝伐單抗；PL=安慰劑；D=多西他賽；X=卡培他濱；T/A=紫杉類/蒽環(huán)類貝伐珠單抗聯(lián)合化療PFS獲益，但OS并未獲益雷莫蘆單抗用于晚期乳腺癌的一線治療MackeyJRetal.SABCS2013.AbstractS5-04Multicenter，randomized，double-blind,placebo-controlled,phase3trialHER2-negative,unresectable,locally-recurrentormetastaticbreastcancerNopriorchemotherapyorbiologictherapyforadvancedbreastcancerPrimaryendpoint:Investigator-AssessedPFSRANDOMIZATION2:1Docetaxel75mg/m2IVq3wksBlindRam10mg/kgIVq3wksDocetaxel75mg/m2IVq3wksBlindRamPlaceboIVq3wksProgressionDiseaseOrUnacceptableToxicityOrConsentWithdrawFollow-upforPDandforOSN=1144InvestigatorAssessedProgressionFreeSurvival雷莫蘆單抗用于晚期乳腺癌的一線治療

未能顯著改善主要終點(diǎn)InvestigatorAssessedPFS雷莫蘆單抗用于晚期乳腺癌的一線治療

未能延長患者OSOverallSurvival舒尼替尼用于晚期乳腺癌一線治療的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究

均未獲得生存益處樣本量納入患者治療方案ORR（%）PFS（月）OS（月）RobertJ2011485≥18歲不能切除HER2-或不能使用赫賽汀的HER2+Sunitinib+Paclitaxel32.37.417.6Bev+Paclitaxel32.19.2NRP值P=0.525P=0.999P=0.996BerghJ2012593≥18歲不能切除HER2-Sunitinib+Docetaxel558.624.8Docetaxel428.325.5P值P=0.001P=0.265P=0.904ClinBreastCancer.2011;11(2):82–92；2.JClinOncol.2012;30(9):921-9

SOLTI-0701研究：索拉菲尼用于

HER2-晚期乳腺癌患者的一線或二線治療SOLTI-0701wasarandomized,double-blind,placebo-controlledphaseIIBscreeningtrial.TheprimaryendpointwasPFS.SecondaryendpointsincludedOS,timetoprogression(TTP),overallresponserate(ORR),durationofresponse,andsafety.≥18歲

HER2-曾接受蒽環(huán)類和/或紫杉類治療晚期乳腺癌患者N=229Capecitabine1000mg/m2twiceadayondays1to14ofa21-daycycle+sorafenib400mgtwiceadaycontinuouslyCapecitabine1000mg/m2twiceadayondays1to14ofa21-daycycle+PlaceboRANDOMIZE1:1SOLTI-0701研究：索拉菲尼顯著改善患者PFS索拉菲尼組OS優(yōu)于安慰劑組JClinOncol.2012;30(13):1484-91小結(jié)：抗血管生成治療用于乳腺癌一線治療有效小分子TKI索拉菲尼：第一項(xiàng)將小分子TKI用于晚期乳腺癌一線治療的ⅡB期臨床SOLTI-0701研究顯示，索拉菲尼能顯著改善患者PFS。它是否具有更大的治療潛力還有待更大規(guī)模，Ⅲ期臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)。阿帕替尼：是一種與索拉菲尼相似的VEGFR2小分子抑制劑。阿帕替尼在乳腺癌治療領(lǐng)域也同樣具有潛力。大分子單抗貝伐單抗：經(jīng)典抗血管生成藥物貝伐單抗用于晚期乳腺癌患者的一線治療，顯著降低患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)?？寡苌芍委?1抗血管生成是腫瘤治療的重要靶點(diǎn)抗血管生成治療用于乳腺癌的一線治療抗血管生成治療用于乳腺癌的二線及后續(xù)治療0203目錄

RIBBON-2研究：

貝伐單抗用于晚期乳腺癌二線治療的研究RIBBON-2wasaninternational,multicenter,placebo-controlledphaseIIItrial.Bevacizumabwasadministeredat10or15mg/kgIVevery2or3weeks.TheprimaryefficacyendpointwasPFSperinvestigatorassessments.SecondaryefficacyendpointsincludedORR,OS,PFSwithinindividualchemotherapyregimen,1-yearsurvivalrate,durationofobjectiveresponse,andsafety.貝伐單抗用于晚期乳腺癌二線治療

顯著延長患者PFS，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)貝伐單抗用于晚期乳腺癌二線治療

顯著提高ORR，卻未能延長OS概率（%）化療+貝伐N=179化療+安慰劑N=362*P=0.0193化療+安慰劑N=362化療+貝伐N=179#P=0.3741舒尼替尼用于晚期乳腺癌二、三線治療的研究

均未取得顯著療效納入患者治療方案ORR（%）PFS（月）OS（月）BursteinHJ20081Previously

treated

MBCSunitinibmonotherapy112.59.5YardleyDA20122Previously

treated

ABCSunitinibmonotherapy83.615.6CrownJP20133Previously

treated

MBCSunitinib+Cap

vsCap19vs185.5vs5.916.4vs16.5BarriosH20104RecurredHER2-ABCSunitinibvsCapecitabine11vs162.8vs4.215.3vs24.6AC01B07研究：

索拉菲尼用于貝伐單抗進(jìn)展后晚期乳腺癌患者AC01B07wasadouble-blind,randomized,placebo-controlledphaseIIbscreeningtrial.TheprimaryendpointwasPFSandthesecondaryendpointsweretimetoprogression(TTP),overallresponserate(ORR),durationofresponse(DOR),OS,andsafety.≥18歲

HER2-貝伐單抗治療中/后進(jìn)展晚期乳腺癌患者N=160RANDOMIZE1:1Sorafenib+GEM/CAP*Placebo+GEM/CAPDiseaseProgression*Sorafenib400mgtwicedaily.Gemcitabinewasadministeredatadoseof1,000mg/m2i.v.ondays1and8ofa21-daycycle.Capecitabinewasadministeredorallyatadoseof1,000mg/m2twicedailyforthefirst14daysofa21-daycycle.索拉菲尼用于貝伐單抗進(jìn)展后晚期乳腺癌患者

顯著改善患者PFS索拉菲尼用于貝伐單抗進(jìn)展后晚期乳腺癌患者

患者OS略有延長，未見統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性全國多中心研究：

阿帕替尼用于非三陰性乳腺癌患者后續(xù)治療該研究為多中心開放性單臂的II期研究。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)主要入組標(biāo)準(zhǔn)：至少經(jīng)歷過一次至多四次方案治療末次化療方案失?。ㄝ飙h(huán)類和/或紫杉醇或卡培他濱）至少一處可檢測病灶（RECIST1.0）HER2+患者至少接受過一次抗HER2治療（不可抗原因除外）HR+患者至少經(jīng)歷過一次內(nèi)分泌治療方案失敗或在前期內(nèi)分泌治療后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)ECOG標(biāo)準(zhǔn)0或1未接受過TKI靶向治療血液

肝腎心臟功能正常主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：DCR、ORR、OS、安全性轉(zhuǎn)移性非三陰性乳腺癌患者（N=38）Apatinib500mgqd28d/周期（n=38）治療直至PD或不可耐受的毒性XichunHuetal.BMCCancer2014,14:820入組患者的臨床特征XichunHuetal.BMCCancer2014,14:820大部分入組的晚期乳腺癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移阿帕替尼治療非三陰晚期乳腺癌的臨床療效不良反應(yīng)XichunHuetal.BMCCancer2014,14:820不良反應(yīng)同阿帕替尼在晚期乳腺癌中的Ⅰ期臨床研究中相似，以手足綜合征、蛋白尿、高血壓最常見全國多中心研究：

阿帕替尼用于三陰性乳腺癌患者后續(xù)治療考察阿帕替尼在晚期難治性三陰乳腺癌患者中的療效和安全性，并探索最佳劑量。分為Ⅱa（單中心）和Ⅱb（多中心）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：主要入組標(biāo)準(zhǔn)：至少經(jīng)歷過三次化療方案失?。ㄝ飙h(huán)類和/或紫杉醇）至少一處可檢測病灶（RECIST1.0）未接受過TKI和貝伐單抗治療存活期≥3個(gè)月ECOG標(biāo)準(zhǔn)0或1血液、肝腎、心臟功能檢測血壓

≤140/90mmHg（可用藥）主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：DCR、ORR、OS、安全性轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者（N=84）Apatinib750mgqd28d/周期（n=25）Apatinib500mgqd28d/周期（n=59）治療直至PD或不可耐受的毒性Ⅱa（單中心）Ⅱb（多中心）XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,1961–1969患者基線特征XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,1961–1969阿帕替尼治療TNBC患者的臨床療效可評估患者mPFSmOSCRPRSD(≥8week)DCRORRIIa（n=22）4.6m8.3m08513(59.1%)8(36.4%)IIb（n=56）3.3m10.6m06814(25.0%)6(10.7%)XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,1961–1969Ⅱa組CBR達(dá)到59.1%，Ⅱb組CBR達(dá)到25%。在最后一次隨訪中每組各有一位病人維持PR，PFS分別為30.0個(gè)月和14.7個(gè)月。阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性TNBC的安全性分析IIa750mg給藥劑量表現(xiàn)出更加嚴(yán)重的不良反應(yīng)，超過1/3患者達(dá)到3級高血壓，24%的患者為3級手足皮膚反應(yīng)。PR患者其血漿藥濃度（阿帕替尼+M1）更高取樣時(shí)間為第3用藥周期第1次用藥前，血漿樣本取自于15例處于穩(wěn)定狀態(tài)的患者pVEGFR2表達(dá)水平可作為臨床療效預(yù)測指標(biāo)患者PFSP值OSP值DCRP值pVEGFR2高表達(dá)vspVEGFR2低表達(dá)6.44mvs1.97m0.014-＞0.0581.8%vs38.5%0.047阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性TNBC的安全性分析不良反應(yīng)多為1-2級，3級不良反應(yīng)手足綜合癥與高血壓發(fā)生率最高，5例4級不良反應(yīng)均為血液毒性阿帕替尼用于三陰性乳腺癌二線治療

患者中位PFS達(dá)到4.0個(gè)月（2.8~5.2個(gè)月）logo阿帕替尼用于三陰性乳腺癌二線治療

患者中位OS達(dá)到10.3個(gè)月（9.1~11.6個(gè)月）阿帕替尼治療MBC的真實(shí)世界研究1，LinY

.WuZ,ZhangJetal；TumourBiol.2017Jun;39(6)單中心的真實(shí)世界研究中共有52名病人，PFS達(dá)到4.9M，OS達(dá)到10.3M。ORR達(dá)到22.2%，DCR為68.9%。分層因素1，LinY

.WuZ,ZhangJetal；TumourBiol.2017Jun;39(6)前線是否使用過貝伐珠單抗不影響后線使用阿帕替尼的療效，前線使用過蒽環(huán)類藥物的患者使用阿帕替尼可顯著性減緩疾病進(jìn)展除前線使用過蒽環(huán)類藥物之外，年齡大于60歲，有手足綜合征的患者更能從阿帕替尼中獲益。無新發(fā)不良反應(yīng)阿帕替尼聯(lián)合長春瑞濱

治療Her-2陰性乳腺癌II期前瞻性臨床研究HER2陰性經(jīng)蒽環(huán)類或紫杉類治療過一線治療以上晚期乳腺癌患者N=40阿帕替尼425/500聯(lián)合長春瑞濱60-80mg/m2第1、8、15日，21日/周期給藥主要研究終點(diǎn)為PFS次要研究終點(diǎn)包括客觀反應(yīng)率（ORR）、DCR、總生存期（OS）以及安全性阿帕替尼的初始計(jì)量根據(jù)年齡、體重和患者一般情況由醫(yī)生決定不良反應(yīng)（AEs）根據(jù)CTCAE4.0評級所有患者每2周期（6周）接受CT/MRI評估療效直至疾病進(jìn)展阿帕替尼聯(lián)合長春瑞濱

治療Her-2陰性乳腺癌II期前瞻性臨床研究阿帕替尼聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌

真實(shí)世界回顧性研究既往接受過至少1個(gè)化療方案，且最后一個(gè)化療方案失敗的患者（N=30）化療+阿帕替尼500mgqd（21天為1周期）主要入組標(biāo)準(zhǔn)：1≤既往化療方案種類（蒽環(huán)霉素和/或紫杉醇）存活期≥3個(gè)月至少1處可檢測病灶（RECIST1.0）ECOG標(biāo)準(zhǔn)0或1血液、肝腎、心臟功能檢測血壓

≤140/90mmHg（可用藥）未接受過TKI和貝伐單抗治療隨訪至疾病進(jìn)展，毒性不可耐受或患者要求停藥主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：DCR、ORR、

OS、安全性目的：考察阿帕替尼聯(lián)合化療在晚期難治性乳腺癌患者中的療效和安全