我國(guó)嬰幼兒呼吸道合胞病毒感染被動(dòng)免疫預(yù)防專家共識(shí)

【摘要】呼吸道合胞病毒(RSV)是嚴(yán)重威脅嬰幼兒健康最常見(jiàn)的病毒性病原免疫預(yù)防工作，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)聯(lián)合多學(xué)科專家組成專門(mén)工作【關(guān)鍵詞】嬰幼兒；呼吸道合胞病毒；特異性免疫；被動(dòng)免疫；專家呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus,RSV)是嬰幼兒最常見(jiàn)的呼吸道病原體之一，也是5歲以內(nèi)兒童急性下呼吸道感染(acutelowerrespiratorytractinfection,ALRTI)最常見(jiàn)的病毒性病原體之一。RSV自然感染無(wú)法獲得持久免疫力，仍會(huì)反復(fù)感染[1],故特異性免疫預(yù)防至關(guān)重要。20世紀(jì)60年代，國(guó)外就已開(kāi)始RSV疫苗研發(fā)，然而在臨床試驗(yàn)階段卻發(fā)現(xiàn)接種福吸道疾病(enhancedrespiratorydisease,ERD)現(xiàn)象發(fā)生，使得后續(xù)60余年的RSV疫苗研發(fā)進(jìn)展緩慢[2]。近年來(lái)，隨著RSV免疫相關(guān)基礎(chǔ)理論的突破進(jìn)RSV長(zhǎng)效單克隆抗體(RSV長(zhǎng)效單抗)研發(fā)取得成功，其中一種嬰幼兒RSV長(zhǎng)效單抗進(jìn)口產(chǎn)品已于2023年12月在我國(guó)獲批上市，使我國(guó)嬰幼兒在RSV流行季獲且該評(píng)估結(jié)果很可能改變)3個(gè)級(jí)別；推薦強(qiáng)度分為強(qiáng)推薦1(充分考慮到證據(jù)亡人數(shù)共有10.14萬(wàn)例[1]。其中，1歲以下嬰兒因免疫系統(tǒng)和氣道發(fā)育尚不歲以下兒童中，1歲以下嬰兒占比分別約為40%、75%和82%[1,3-7]。盡管具2月齡嬰兒感染RSV后住院率是2歲以下其他年齡組的3.0~5.5倍，ICU住院率新生兒RSV相關(guān)死亡率也遠(yuǎn)高于1歲以下嬰兒[8-10]。的小于6月齡嬰兒感染過(guò)RSV,超過(guò)84%的嬰兒在1歲前感染過(guò)RSV[11];國(guó)一項(xiàng)Meta分析顯示[18],相較于未感染過(guò)RSV的兒童，嬰兒期曾感染RSV兒以上[20]。國(guó)CDC一項(xiàng)超過(guò)10年(2009-2019年)急性呼吸道傳染病(acuterespiratory 原體(占25.7%),其次為鼻病毒(占17.4%)、副流感病毒(占15.8%)、流 陽(yáng)性檢出率為10.83%,其中87.95%為5歲以下兒童，且小于6月齡患兒的檢出率最高(25.69%)[24]。此外，2023-2024年冬春季，我國(guó)多地出現(xiàn)多種呼吸例報(bào)告數(shù)據(jù)中均居于高位[25-27]。因此，在我國(guó)對(duì)嬰幼兒盡早實(shí)施針對(duì)RSVRSV免疫預(yù)防手段包括主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫。截至2024年1月，全球已獲批上市3種預(yù)防嬰幼兒RSV相關(guān)疾病的疫苗或單抗，包括1種母體免疫疫苗(通利珠單抗、尼塞韋單抗),另有10余種疫苗/單抗仍處于研發(fā)階段[28]。長(zhǎng)效請(qǐng)[29],一種長(zhǎng)效單抗進(jìn)入Ⅲ期臨床階段[30],有望在未來(lái)為我國(guó)嬰幼兒R多種因素制約，如嬰幼兒免疫系統(tǒng)不成熟，小月齡(4~6月齡以下)嬰兒接種R展緩慢[33-35]。經(jīng)過(guò)60多年的坎坷探索，RSV疫苗研發(fā)之路終于迎來(lái)曙光?；钜呙邕M(jìn)入臨床Ⅲ期階段，可為6月齡及以上嬰幼兒提供免疫保護(hù)[36],尚無(wú)用于6月齡以下嬰幼兒的疫苗進(jìn)入臨床Ⅲ期階段[37]。LRTI)住院率、78.6%(95%CI:48.8%~90.1%)的嚴(yán)重RSV相關(guān)LRTI發(fā)病率和76.4%(95%CI:62.3%~85.2%)需接受醫(yī)療護(hù)理的RSV相關(guān)LRTI發(fā)病率[39];圍66%~94%),RSV長(zhǎng)效單抗的使用可顯著減少RSV相關(guān)人均住院時(shí)長(zhǎng)(3.2d比5.1d,P<0.001),嬰幼兒群體總體住院時(shí)長(zhǎng)由2022年的1984d降至2023年的重RSV相關(guān)LRTI發(fā)生于未接種RSV長(zhǎng)效單抗的人群[41]。2024年3月，美國(guó)院的保護(hù)效果為90%(嬰幼兒出生后的第一個(gè)RSV流行季)[42]。美國(guó)新疫苗示：尼塞韋單抗預(yù)防RSV感染相關(guān)住院的保護(hù)效果中報(bào)告的保護(hù)效果達(dá)98%;尼塞韋單抗對(duì)預(yù)防RSV相關(guān)ARI疫規(guī)劃的決議，美國(guó)免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)(AdvisoryCommitteeonImmunizationPractices,ACIP)在該產(chǎn)品正式獲得監(jiān)管部門(mén)上市審批前約一年半成立了截至2024年3月，包括美國(guó)[44]、西班牙[45]、盧森堡[46]、奧地利[47]、智利[48]、瑞典[49]、愛(ài)爾蘭[50]、比利時(shí)[51]、荷蘭[52]、瑞士[53]等10余個(gè)國(guó)家通過(guò)國(guó)家免疫咨詢專家委員會(huì)(NationalImmunizationTechnicalAdvisoryGroups,NITAGs)推薦尼塞韋單抗用于嬰幼兒群體的RSV被動(dòng)免疫預(yù)防，并為其制定了免疫指導(dǎo)意見(jiàn)，從而保障預(yù)防用RSV長(zhǎng)效單抗面向健康嬰幼兒群體的可及性(表1)。美國(guó)和西班牙還率先將其納入兒童免疫表1部分國(guó)家RSV長(zhǎng)效單抗推薦/指南概要國(guó)家童疫苗計(jì)劃或保險(xiǎn)承擔(dān))道疾病的侵害。母體免疫疫苗(當(dāng)前獲批的為RSVpreF疫苗):建議使用RSVpreF疫苗為妊娠32-36周孕婦進(jìn)行季節(jié)性接種；所有新生兒和嬰兒在RSV流行季內(nèi)或即將進(jìn)入流行季盡早接種一劑次；8-19月齡RSV感染高危嬰幼兒在即將進(jìn)入第二個(gè)RSV流行季時(shí)使用。對(duì)于未接種疫苗的母親所生的8月齡以下嬰兒，醫(yī)療服務(wù)提供者應(yīng)在10月1日至3月31日期間使用供者可根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)情況在此時(shí)間段之外使用尼塞韋單抗。大多數(shù)嬰兒不需要同時(shí)使薦接受RSV長(zhǎng)效單抗注射：①(本次孕期)未接種RSVpreF疫苗的孕婦所生嬰兒；②疫苗史未知的孕婦所生的嬰兒；③分娩西班牙3建議為所有6月齡以下嬰幼兒2024年4月1日至2025年3月2023年5月已將尼塞韋生的目標(biāo)人群進(jìn)行RSV免疫接塞韋單抗，最好在出生后24-承擔(dān))4月1日至2025年3月31日之循盡早接種原則①2023年：在RSV流行季內(nèi)出①2023年：RSV流行季(10月已納入國(guó)家免疫規(guī)劃生的所有新生兒補(bǔ)種：2023年1日至次年3月31日)出生的新(由國(guó)家公共資金承擔(dān))1月1日后出生的嬰幼兒。生兒：出院前接種。2023年1月外(4-9月)出生的所有6月齡以RSV流行季內(nèi)出生的新生兒：出國(guó)家推薦指南發(fā)布機(jī)構(gòu)推薦接種人群智利比利時(shí)[5]荷蘭[52]德國(guó)(7)所有新生兒和嬰兒在其第一個(gè)RSV流行季(加強(qiáng)RSV流行監(jiān)測(cè)2023年及高風(fēng)險(xiǎn)嬰兒在其第二個(gè)RSV規(guī)兒童疫苗同時(shí)接種優(yōu)化接資金承擔(dān))流行季接種種率)(國(guó)家免疫咨詢委員會(huì)評(píng)估中)比利時(shí)免疫咨詢委員會(huì)在RSV流行季內(nèi)出生的6月齡RSV流行季內(nèi)(假設(shè)2024/2025年尚未納比利時(shí)免疫咨詢委員會(huì)流行季或24月齡以下的慢性肺于2025年2月病患兒、早產(chǎn)兒在其第二個(gè)流行兒：出產(chǎn)房前接種產(chǎn)兒(小于30孕周)或接種RSV流行季外出生的嬰兒：在常規(guī)免資金承擔(dān))內(nèi)接種一劑尼塞韋單抗；對(duì)于或出生后盡快接種；10月至次年(被動(dòng))免疫接種，費(fèi)用最佳時(shí)間)盡快接種或在出產(chǎn)院預(yù)防用抗體籌資機(jī)制進(jìn)前接種尼塞韋單抗；RSV流行季行創(chuàng)新立法前接種若在RSV流行季內(nèi)錯(cuò)過(guò)大多數(shù)因RSV感染住院的嬰兒為足月出生的健康嬰兒[58]。一項(xiàng)納入全球481項(xiàng)研究的Meta分析數(shù)據(jù)顯示：2019年全球范圍1歲以下(0~12月齡)RSV相關(guān)ALRTI發(fā)病率為94.6/1000人年(95%CI:70.8/1000人年~131.6/1000人年),遠(yuǎn)高于5歲以下的48.8/1000人年(95%CI:37.4/1000人年~65.9/1000人年)SV感染住院[59]。我國(guó)一項(xiàng)基于2009-2023年16個(gè)省份覆蓋全年齡組的監(jiān)測(cè)少趨勢(shì)，6月齡以下組患兒中RSV檢出率最高為25.69%,其次為6月齡至1歲以下組為18.31%,說(shuō)明1歲以下尤其是6月齡以下嬰兒是RSV感染的高發(fā)人群[2大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，其中1歲以下嬰兒的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)尤為沉重[61]。臨床保護(hù)時(shí)效至少為5個(gè)月[62];保護(hù)性的免疫抗體水平可超過(guò)6個(gè)月[63-65]。西班牙兒科協(xié)會(huì)認(rèn)為該RSV長(zhǎng)效單抗的保護(hù)時(shí)長(zhǎng)可能達(dá)11個(gè)月[66],部分省份RSV流行季發(fā)生在當(dāng)年11月至次年3月，中位流行持續(xù)時(shí)間約為4.6季還會(huì)有小高峰[24]。一項(xiàng)在重慶市進(jìn)行的納入6991例患者并歷時(shí)10年的回顧性研究顯示，重慶地區(qū)RSV流行季大致為當(dāng)年10月至次年3月，并在6月出現(xiàn)小高峰[68]。深圳市的一項(xiàng)研究對(duì)2019年3月至2023年12月9278份呼吸道樣本進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)RSV的流行季節(jié)以夏季和初秋(9月)為主，其中2022年冬季RSV陽(yáng)性率顯著升高[69]。布推薦意見(jiàn)[45]:在2023/2024年RSV流行季期間，通過(guò)醫(yī)院或初級(jí)保健機(jī)構(gòu)季外出生的目標(biāo)人群接種長(zhǎng)效單抗(目標(biāo)人群為2024年4月1日至2025年3月31日出生的所有嬰兒，6月齡以上嬰兒不能作為排除標(biāo)準(zhǔn));對(duì)于在季節(jié)內(nèi)(10月至次年3月)出生的嬰兒應(yīng)盡早接種(最好在出生后24~48h內(nèi)接種),研究證據(jù)。(A2)兒自身的免疫系統(tǒng)，理論上不會(huì)干擾其他疫苗的免疫應(yīng)答[62]。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)相似，不會(huì)影響其他常規(guī)疫苗的免疫接種[62]。美國(guó)ACIP和多國(guó)國(guó)家免疫醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)均認(rèn)為，RSV長(zhǎng)效單抗可與常規(guī)兒童疫苗同時(shí)接種[45,54]。根據(jù)我國(guó)但應(yīng)使用不同的注射器并在不同部位進(jìn)行接種[62]。技術(shù)問(wèn)題8.使用RSV長(zhǎng)效單抗進(jìn)行被動(dòng)免疫接種時(shí)，還應(yīng)注意其他哪些技 RSV長(zhǎng)效單抗作為生物制品類藥品，在儲(chǔ)存運(yùn)輸和使用過(guò)程中應(yīng)確保全過(guò)程處于2℃~8℃冷鏈條件下，并全程做好監(jiān)測(cè)記錄，使用單位應(yīng)做好出冷鏈管理和體重<5kg,推薦劑量為單次50mg;若出生體重≥5kg,推薦劑量為單次100mg。數(shù)的嚴(yán)重程度為輕度至中度[62]。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮疹(給藥后14d內(nèi)),和注射部位反應(yīng)(給藥后7d內(nèi))的發(fā)生頻率分別為0.5%和0.3%。常見(jiàn)不良反應(yīng)專家共識(shí)10.嬰幼兒RSV被動(dòng)免疫預(yù)防是一項(xiàng)新的具有挑戰(zhàn)性的工作，建議方等新型預(yù)防接種推廣應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)，并制定適合當(dāng)?shù)貙?shí)際情況的試點(diǎn)實(shí)施方[1]LiY,WangX,BlauDM,etal.Global,regional,andaseburdenestimatesofacutelowerrespiratorsystematicanalysis[J].Lancet,2022,399(10340):2047-2064.DOeaturesofacuterespiratoryinfectionsinChina[J].NatCommun,2021,12(1):5026.DOI:10.1038/s4146[3]SimonAK,HollanderGA,McMichaelA.Evoeminhumansfrominfancyto1):20143085.DOI:10.1098/rdevelopmentinairwaysthroughoutchildhood:Cdults[J].PediatrPulmonol,2021,56(1):240-251.DOI:10.10[5]RuckwardtTJ,MorabitoKM,GrahamBS.ImmunologicalLe1(3):429-442.DOI:10.1016/j.immu[6]RenS,ShiT,ShanW,etal.Hospitalizatiosyncytialvirus-associatedacutelowerrespirdicalPublishingHouse,201760/101070-20210806-00934.BiJJ,DengGC,SuQinicalstudyofacutelowerrespiratorytractinfectioncausedbyrespiratorysyncytialvirusinneonates[J].ChinJApplClinPediatr,2021,36(24):1871-1875.DOI:10.3760/101070-20210806-00934.[9]ArriolaCS,KimL,Langly-OnsetRespiratorySyncytialVirus-AssociatedHospitalizationsAmongChildrenAged<<2YearsintheUnitedStates,2014-15[J].JPediatr[10]MoyesJ,TempiaS,Walaz 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