綜合醫(yī)療機構(gòu)結(jié)核病發(fā)病高危人群的預(yù)防性治療專家共識

【摘要】針對發(fā)病高風(fēng)險的結(jié)核潛伏感染者開展結(jié)核題，在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上形成19條具有指導(dǎo)性的專家推薦意見，供綜合醫(yī)療機構(gòu)結(jié)核病是嚴(yán)重威脅人類健康的全球重大公共衛(wèi)生問題[1]。感染結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)后，少數(shù)免疫功能低下者可能在感染早期發(fā)病，但大多數(shù)感染者都會進(jìn)入長期的結(jié)核潛伏感染(latenttuberculosisinfection,LTBI)狀態(tài)。全球近四分之一人口是LTBI者，其中有5%~10%可能會在一生中發(fā)生活動性結(jié)核病，因此LTBI人群是一個龐大的潛在“患者庫”[2]。針對LTBI者中結(jié)核病發(fā)病的高風(fēng)險者開展結(jié)核病預(yù)防性治療(tuberculosispreventivetreatment,TPT)可使發(fā)病風(fēng)險下降60%~90%,TPT是保護(hù)高危個體、降低結(jié)核病發(fā)病率的重要手段[3]。我國是結(jié)核病和LTBI高負(fù)擔(dān)國家之一[4]?！吨袊Y(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020版)》將TPT列為結(jié)核病控制工作的重要內(nèi)容，綜合醫(yī)療機構(gòu)在TPT的推廣實施工作中發(fā)揮重要作用[5]。2023年出版的《中國結(jié)核病預(yù)防性治機構(gòu)相關(guān)學(xué)科(臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)及指南方法學(xué)等),共計28名。aluation,GRADE)”證據(jù)質(zhì)量分級和推薦強度系統(tǒng)(簡稱“GRADE系統(tǒng)”)對內(nèi)容證據(jù)質(zhì)量分級高級證據(jù)(A)中級證據(jù)(B)低級證據(jù)(C)極低級證據(jù)(D)推薦強度分級強(1)弱(2)有很大區(qū)別有極大區(qū)別明確顯示干預(yù)措施利大于弊或弊大于利利弊相當(dāng)0倍以上[2,7-10]。在結(jié)核菌素皮膚試驗(tuberculinskintest,TST)檢險可能升高3~4倍[16-17]。應(yīng)用TNF-α拮抗劑治療后的3個月內(nèi)是結(jié)核病的發(fā)生[18]。結(jié)核病的風(fēng)險可能升高3倍以上[19]。其中LTBI者發(fā)生結(jié)核病風(fēng)險更高，TPT可使結(jié)核病發(fā)生風(fēng)險下降60%[20-22]。風(fēng)險是普通人群的20~74倍[23-24]。一項針對腎移植受體開展的Meta分析生結(jié)核病的風(fēng)險升高5~60倍[17,29]。長期應(yīng)用其他免疫抑制劑也是發(fā)生結(jié)風(fēng)險，保護(hù)效果介于50%~100%[29]。時，被定義為生殖器潛伏結(jié)核，也是LTBI的一種類型[35-37]。生殖器潛伏移植者(1C)、矽肺患者(1D)、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑者(1ulosisantigen-basedskintest,TBST)或γ干擾素釋放試驗(interfero的應(yīng)用提供了具體的指導(dǎo)意見[40]。治療方案共計5種，包括6個月或9個月單用異煙肼(Isoniazid,H)方案(6H、9H)、4個月單用利福平(Rifampicin,R)方案(4R)、3個月異煙肼和利福平聯(lián)合用藥方案(3HR)、3個月異煙肼和利福噴丁(Rifapentine,P)聯(lián)合用藥方案(3HP),以及1個月異煙肼和利福噴丁聯(lián)合用藥方案(1HP)。世界衛(wèi)均為900mg)調(diào)整為3H2P2方案(異煙肼和利福噴丁聯(lián)合用藥，每周2次，每次(月)藥物P2~14歲：>14歲：針對存在耐藥風(fēng)險的TPT目標(biāo)人群，如與耐藥結(jié)核病患者有過密切接觸史的LTBI者，需要在綜合評估的基礎(chǔ)上充分考慮指示病例的耐藥特征給予個體化的治療方案(基于氟喹諾酮或其他二線藥物)[6]。針對此類人群的TPT方案不在本共識探討的范圍內(nèi)。四、TPT用藥的禁忌證異煙肼通過抑制MTB分枝菌酸的合成而具有高度的抗菌活性，其可進(jìn)入巨噬細(xì)胞，迅速殺死生長旺盛期的MTB,抑制相對靜止的MTB,被稱為全效殺菌劑。服藥后在腦脊液、胸腔積液、唾液及乳液中濃度較高，哺乳期間如用藥則宜停止哺乳。藥物主要經(jīng)肝臟代謝，最終經(jīng)腎臟代謝排出體外，具有一定藥物性肝損傷嚴(yán)重不全者、膽道阻塞者及孕齡小于3個月的孕婦禁用[45-46](表3)。異損傷的風(fēng)險，需及時監(jiān)測[42]。利福霉素類抗菌藥(利福平、利福噴丁)對本藥過敏者、肝功能嚴(yán)重不全者、精神病患者和癲癇患者禁用對利福霉素類抗菌藥過敏者、肝功能嚴(yán)重不全者、膽道阻塞者及孕齡小于3個月的孕婦禁用給予TPT[2]。原則上所有推薦方案均-48]。研究顯示，在HIV感染者/AIDS患者中，單用異煙肼的6H、9H及12H方案，保護(hù)效果為43%~48%;聯(lián)合用藥方案3HR保護(hù)率可達(dá)54%,在沒有增加藥物性肝損傷的前提下其保護(hù)效果顯著優(yōu)于6H;超長療程單藥方案36-72H(36~72個月單用異煙肼)效果顯著高于聯(lián)合用藥方案[20,49]。世界衛(wèi)生組織指動性結(jié)核病患者[2]。用而無法使用時，在臨床評估的基礎(chǔ)上可考慮使用利福布汀[49,52]。選用3HP時，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療可選擇含依非韋倫或拉替拉韋的方案[47]。近年來替拉韋的劑量[47]。根據(jù)我國指南，建議將3HP方案調(diào)整為3H2P2方案[6]。替拉韋或多替拉韋[47]。單用異煙肼方案，各國指南中最常推薦6H和9H,其保護(hù)周期可達(dá)5年[33,54-55]。既往研究顯示，在該人群中單用異煙肼方案的保護(hù)效果可達(dá)60%,在規(guī)范治療的前提下最高可達(dá)90%;聯(lián)合用藥方案中3HR、3HP的保護(hù)效果與6-12H我國指南，建議將3HP方案調(diào)整為3H2P2方案[6]。[62]。因LTBI發(fā)展為結(jié)核病多發(fā)生在TNF-α拮抗劑使用后的3個月內(nèi)，故指南建議根據(jù)TNF-α拮抗劑使用療程延長TPT周期，推薦6個月每天1次異煙肼(最大劑量300mg/d)和利福平(最大劑量450mg/d)或6個月每周2次異煙肼(最大劑量600mg)和利福噴丁(最大劑量600mg)的聯(lián)合用藥方案[62-63]。多數(shù)指南建議TPT啟動3或4周后開始TNF-α拮抗劑治療[54-55,62,低發(fā)病風(fēng)險的效果[60]?？箘┦褂茂煶虒PT周期延長至6個月(1C)。劑治療(1C),在緊急疾病狀態(tài)下可同時開展(1C)。件發(fā)生率更高(12.5%比8.1%),但3HP具有更高的完成率(82.0%比61.0%)和H2P2方案[6]。6H的保護(hù)效果可達(dá)到60%~65%,更長時間的單用異煙肼方案保護(hù)效果無更多提高，但會增加藥物性肝損傷的風(fēng)險量的73%,故應(yīng)在透析結(jié)束后給藥[68]。腎衰竭患者易出現(xiàn)神經(jīng)毒性，在使用為TPT首選方案(2B)。成后給藥(1D)。骨髓移植者中，6-12H方案的保護(hù)效果為50%~70%[25,72],部分國家的指南乙胺丁醇治療至少6個月[73]。H開展TPT(1B)。功能穩(wěn)定時開展(1D)。著增加肝毒性[28,80-83]。另外，在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，如矽肺患者不脫離保護(hù)效果很快減弱[84]。均已用于長期口服糖皮質(zhì)激素(潑尼松等效劑量≥15mg/d,持續(xù)4周以上)或使用其他免疫抑制劑者，不同方案的保護(hù)效果在50%~100%[29,33,59-60,85平與托法替布聯(lián)用會降低托法替布的療效[33,88]。2022年發(fā)布的《風(fēng)濕性病治療5年以內(nèi)的風(fēng)濕性疾病患者，可不予開展LTBI檢測和TPT;原則上所有3HP方案調(diào)整為3H2P2方案[6]。超長期口服糖皮質(zhì)激素(平均3.17個月：1~8個月)者使用12H開展TPT,隨訪1年后表現(xiàn)較好的保護(hù)測肝功能[33,86,89-90]。低結(jié)核病發(fā)病率仍效果顯著[29,60,86,91]。我國的專家共識指出，若病情【推薦意見17】針對長期口服糖皮質(zhì)激素(潑尼續(xù)4周以上)或使用其他免疫抑制劑的LTBI者，在臨床綜合評估的基礎(chǔ)上，建議首選3H2P2方案進(jìn)行TPT,存在合并用藥禁忌者可將6H、9H療(2D)和胚胎成活率[35,38,92]。針對生殖器樣本MTB核酸檢測陰性的接受輔助生(表4)。TPT目標(biāo)人群TPT首選方案TPT替代方案3HR或3H?P?3H?P?作為替代方案擬接受器官移植或骨髓移植者9H長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑3H?P?注：H:異煙肼；R:利福平；P:利福噴??；-等。服藥后半小時內(nèi)應(yīng)監(jiān)測急性過敏反應(yīng)[93]。治療啟動后的第1個月每2周隨診，此后每個月復(fù)查，預(yù)防性治療完成后每3個月復(fù)查[6]。不良反應(yīng)及處理原則可參考相關(guān)指南與共識[6,47,94-95]。5.TPT完成后的健康監(jiān)測：TPT完成后兩年內(nèi)建議每6個月開展結(jié)核病可疑低結(jié)核病發(fā)病率、實現(xiàn)終止結(jié)核(ENDTB)戰(zhàn)略目標(biāo)的重要手段。TPT的目標(biāo)人群多來自綜合醫(yī)療機構(gòu)，提升綜合醫(yī)療機構(gòu)LTBI診斷能力和TPT水平既是對目在這些人群中準(zhǔn)確界定MTB感染狀態(tài)亟須研發(fā)新型檢測技術(shù)或優(yōu)化現(xiàn)有技術(shù)的應(yīng)用。此外，如何更敏感地排除活動性結(jié)核病是精準(zhǔn)界定TPT目標(biāo)人群所面臨的需要提高在不同高危人群中開展活動性結(jié)核病與LTBI和其他肺部疾病的鑒別診[1]WorldHealthOrganizatieneva:WorldHealthOrganizatlosis:tuberculosispreventivetreatment[R].Geneva:WorldHealthganization,2020.[3]GetahunH,MatteelliA,ChaissonRE,etal.LatentMycobction:are-estimationusingmathematicalmodelling[J].PLoSMed,2016,13(10):e1002152.DOI:10.1371/journa[5]中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委辦公廳.中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)[S].國衛(wèi)辦疾控函〔2020〕279號.2020-04-02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