局部進展期胃癌新輔助藥物治療歷史、現(xiàn)狀與展望

【關(guān)鍵詞】胃腫瘤；化學(xué)療法，輔助；免疫療法；基因靶向我國胃癌以進展期為主，約占全部胃癌患者的80.3%1]。目前，根治性胃切除術(shù)聯(lián)合D2淋巴結(jié)清掃對局部進展期胃癌的治療效果已被廣泛認可，并已成為我國治療局部進展期胃癌的標準手術(shù)方式[2]。但我國可手術(shù)切除的局部進還可降低腫瘤分期，提高RO切除率，控制腫瘤細胞微轉(zhuǎn)移，減少腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，從而改善患者的預(yù)后[3]。目前NAC已成為局部進展期胃癌的重要治療策略。2019版中國臨床腫瘤學(xué)會胃癌診治指南也將NAC作為臨床分期為Ⅲ期的胃癌患者和Ⅱ~Ⅲ期的食管胃結(jié)合部癌患者的推薦治療方式[4]。然而，在眾多新輔助治療的臨床研究中均存在一部分患者發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[5]。如何進治療中的作用日益顯著,尤其是免疫治療。本文系統(tǒng)回顧胃癌NAC的發(fā)展歷程，開始進入大眾視野。該研究共納入了1994年7月至2002年4月全球多個中心共NAC組局部復(fù)發(fā)率為14.4%,遠處轉(zhuǎn)移率為24.4%,單純手術(shù)組局部復(fù)發(fā)率為20.PFS)和總生存期(overallsurvival,0S)均顯著優(yōu)于單純手術(shù)組，5年0SAGIC的結(jié)果。該研究納入了從1995年11月至2003年12月法國28個中心224病生存(disease-freesurvival,DFS)率均優(yōu)于單純手術(shù)組(38%比24%,P=0.02;34%比19%,P=0.003)[7]。組到2017年2月入組結(jié)束，共納入全國2計學(xué)意義[11]。PRODIGY為韓國開展的一項Ⅲ期臨床試驗，共納入韓國18個中心484例臨3.0%)和5年P(guān)FS率(60.6%比56.9%)。單抗聯(lián)合化療組的中位0S為13.8個月，優(yōu)于單純化療組的11.1個月。基于此抗方案治療，結(jié)果顯示RO切除率為90%,病理完全緩解(pCR)率為9.6%,術(shù)后胃癌患者的PFS率，卻未顯著改善0S率[18]。目前，雷莫蘆單抗用于胃癌新提高(75%比50%,P=0.0209),DFS明顯延長(15.2比12.3個月，P=0.013),期貝伐珠單抗聯(lián)合化療對胃癌患者3年0S率無明顯改善(50.3%比48.1%,P=0.36),且傷口愈合延遲發(fā)生率(12%比7%)和吻合口漏發(fā)生率(24%比10%)增加性率為96.6%,pCR率為13.8%[21]。該方案顯示出良好的療效和可控的安全明顯升高(44.4%比20.4%),pCR率亦明顯升高(22.2%比7.4%);而在手術(shù)并療顯著提高了pCR率(12.9%比2.0%,P<0.01),雖然EFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(中位EFS44.4個月比25.3個月，P=0.02)[26],但中位EFS延長近20個月，結(jié)01),并且完全與近完全PCR率為27%,也較對照組的14%提高近1倍；兩組3、4級治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率相似，為58%比56%,最常見的為中性粒細胞減少0%,兩組之間pCR率差異為13.7%(P<0.0001),且治療相關(guān)不良反應(yīng)無明顯差538/j.cjps.issn1005-2208.2019.05.03.[2]SmythEC,NilssonM,GrabschHI,eta2020,396(10251):635-648.DOI:10.1016/S0140-6736(20)31288-5.[3]PentheroudakisG.Recenteupdatestouidelinesonhepatocellularcarcinoma,cancerofthepancreas,softtr[J].AnnOncol,2019,30(8):1395-1397.DOI:10.1093/annonc/mdz180.ology(CSCO):clinicalguidelinesfort3760/113855-20201213-00929.erapyversussurgeryaloneforresectablegastroesNewEnglJMed,2006,355(1):11-20.DOI:10.1056/NEJMoa055531.2011,29(13):1715-1721.DOI:10.1200/JC0.2010.33.0597.[8]Al-BatranSE,HomannN,PauligkC,etal.Perioperativechemothernocarcinoma(FLOT4):arandomised,phase2/3trial[J].Lancet,2019,393(10184):1948-1957.DOI:10.1016/S0140-6736(18)32557-1.[9]IwasakiY,TerashimaM,Mizthoutneoadjuvanticcancer(JCOG0501):anjunctionadenocarcinomaundergoingD2gastrectomy(RESOLVE):anopen-label,superiorityandnon-inferi trial[J].Lancet,2021,22(8):1081-1092.DOI:10.1016/S1470-2usoxaliplatinchemotherapyforstageⅡ/III(RESONANCE):arandomized,open-label,phase3trial[J].JHematol0ncol,2024,17(1):17.DOI:10.1186/s13045-024-01536-7.[12]KangYK,YookJH,ParkYK,etal.PRncer[J].JClinOncol,2021,39(26):2903-2913.DOI:10.1200/JC0.2[13]JiangZ,XieY,Z(SOX)forthetreatmentofealjunctionadenocarcinoma(MATCH):anopen-label,randomized,phase2clinicaltrial[J].GastricbinationwithchemotherapyversuschemotherapyalonefortreatmentofHER2-positiveadvancedgastricorgastro-oesophagealjunctioncancert,2010,376(9742):687-697.DOI:10.1016/S0140-6736(10)611positiveresectablegastricorgastro-oesophagealjunctionadenocnoma:NEOHXphaseIⅡtrial[J].EurJCancerVATION"-trial:effectofchemotherapyaloneversuschemotherapyplus trastuzumab,versuschemotherapyplustrastuzumabpluspertuzumab,intheperioperativetreatmentofHER2positive,gastricandgastroesophagealjunctionadenocarcinomaonpathologicresponseraCancerGroup,KoreanCancerStudyGroupandDutchUpperGI-CancerGroup[J].BMCCancer,2019,19(1):494.DOI:10.1186/s12885-019-5675-4.trialofsystemicchemothebysurgeryinHER2-positiveadvancedgastricoresool,2015,45(11):1082-1086.DOI:10.1093/jjco/hyv134.atmentofadvancedgastricorgastroesophageala(RAINBOWAsia):arandomised,multicentre,double-blind,phase3trial[J].Lancet,2021,6(12):1015-1024.DOI:10.1016/S24[19]MaJ,YaoS,LiXS,etal.Neoadjuvanusbevacizumabcanincreasesurgicalresectionrateindgastriccancer:arandomized,controlledstudy[J].Medicine,2015,94(42):e1489.DOI:10.1097/MD.0000000000001489.therapywithorwithoutsofamulticentre,open-label,randomisedphase2-3trial[J].Lancet,2017,18(3):357-370.DOI:10.1016/S1470-2045(17)30043-8.[21]ZhengY,YangX,YanC,etal.Effectofapatinibplusntswithlocallyadvancedgastriclabel,phaseIⅡtrial[J].EurJ[22]JanjigianYY,ShitaraK,MoehlerM,etal:First-linenivolumabpluschemotherapyversustro-oesophagealjunction,andoesophagealadenocarci49):arandomised,open-label,phase3trial[J].Lancet,2021,27-40.DOI:10.1016/s0140-6736(21)00797-2.[23]XuJ,JiangH,PanY,etal.Sintilimabpluschresectablegastricorgastroesophagealjunctionrandomizedclinicaltrial[J].JAMA,2023,330(21):2064-2074.DOI:10.1[24]AndréT,TougeronD,PiessenG,etal.Neoadjuvantnivolumabpluepair/microsatelliteinstabilityhighgastricoresophagogastricjunctcol,2023,41(2):255-265.DOI:10.1200/JC0.22.00686.[25]YuanSQ,NieRC,Jinmotherapyinlocallyadvancedgastricorg