膜性腎病及其治療

膜性腎病及其治療病理一光鏡檢查原發(fā)性膜性腎病在光鏡下以腎小球臟層上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物彌漫性沉積、腎小球基底膜增厚伴“釘突”形成，引起腎小球毛細(xì)血管壁彌漫性增厚，但不伴有細(xì)胞增生為病理特征的腎小球疾病。免疫熒光原發(fā)性膜性腎病免疫熒光檢查各期基本相似，即IgG、C3沿腎小球毛細(xì)血管壁細(xì)顆粒狀沉積，有的患者C3熒光強(qiáng)度較弱，部分患者無C3沉積（小于5%）。電鏡1期電子致密物沉積于上皮細(xì)胞下與基底膜之間2期釘突形成2020/11/42病理二3期基底膜明顯增厚，電子致密物沉積于增厚的基底膜內(nèi)4期不規(guī)則增厚的基底膜內(nèi)沉積的電子致密物明顯減少或消失，呈蟲蝕狀缺損5期恢復(fù)期原發(fā)性MN在腎小球系膜區(qū)很少出現(xiàn)電子致密物的沉積，系膜區(qū)電子致密物的沉積往往提示MN繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或乙肝相關(guān)腎炎等繼發(fā)性因素2020/11/43臨床表現(xiàn)一70%-80%的膜性腎病患者表現(xiàn)為腎病綜合征，而兒童表現(xiàn)為腎病綜合征的原發(fā)性MN較少見，僅占2%。20%的患者表現(xiàn)為持續(xù)性非腎病綜合征范圍蛋白尿。30%患者有鏡下血尿，且多見于兒童，肉眼血尿少見，小于5%。13%-55%的患者在首次診斷時可伴高血壓。10%患者在就診時就已出現(xiàn)腎功能損害。臨床上原發(fā)性MN患者往往癥狀比較隱匿，病情常遷延，進(jìn)展緩慢。2020/11/44臨床表現(xiàn)二突然發(fā)作的MN，多為繼發(fā)性MN，如繼發(fā)于SLE、腫瘤等，還有排除MN疊加有其他腎臟病變?nèi)缧略麦w性腎炎?；颊咄蝗坏鞍啄蛟黾樱蝗蝗庋垩蚧蚰I功能急劇惡化，應(yīng)警惕腎靜脈血栓形成。80%以上患者尿蛋白超過3g，有時甚至超過20g/24h非選擇性蛋白尿低白蛋白血癥，IgG也常低，補體下降要考慮SLE相關(guān)性MN2020/11/45診斷與鑒別診斷臨床表現(xiàn)為腎病綜合征、大量蛋白尿或持續(xù)性非腎病綜合征范圍蛋白尿的成人患者，都要考慮膜性腎病的可能，最終確診依靠腎活檢病理診斷，應(yīng)考慮患者臨床表現(xiàn)、光鏡、免疫熒光和電鏡的檢查結(jié)果。在兒童患者，應(yīng)注意排除HBV相關(guān)性MN女性患者應(yīng)注意排除SLE相關(guān)性MN老年患者應(yīng)警惕惡心腫瘤相關(guān)性MN2020/11/46乙肝病毒相關(guān)性腎炎肝炎癥狀多較輕微，甚至無癥狀，可表現(xiàn)為乏力、食欲減退、腹脹、肝區(qū)脹痛等。除HBsAg陽性外，HBcAg、HBcAg陽性率在90%左右。腎炎的臨床表現(xiàn)與原發(fā)性腎小球腎炎相似，輕者僅有輕度的蛋白尿，也可呈大量的蛋白尿，部分病人有水腫、血尿、高血壓等腎炎綜合征的表現(xiàn)。MGN很少有高血壓或腎功能不全，MPGN大約有40%出現(xiàn)高血壓、20%腎功能不全。血清HBV抗原陽性除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病腎組織切片中找到HBV抗原2020/11/47狼瘡性腎炎腎外表現(xiàn)蝶形皮疹，盤狀紅斑，光過敏，口腔潰瘍（無痛），關(guān)節(jié)炎，漿膜炎，神經(jīng)系統(tǒng)病變（癲癇，精神癥狀），血液學(xué)異常（溶血性貧血伴網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，白細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，血小板減少），免疫學(xué)異常（LE細(xì)胞陽性，或抗ds-DNA抗體滴定度升高，或抗Sm抗體陽性，或梅毒血清試驗假陽性，至少持續(xù)6個月，并由蒼白螺旋體制動試驗或熒光螺旋體抗體吸附試驗證實不是梅毒），抗核抗體陽性腎損害（持續(xù)性蛋白尿或3+以上，細(xì)胞管型，紅細(xì)胞、血紅蛋白、顆?；蚧旌闲怨苄停?020/11/48腫瘤與腎損害腫瘤對腎臟的損害包括腎臟本身的腫瘤、腎外腫瘤轉(zhuǎn)移和浸潤，腫瘤相關(guān)腎病、腫瘤的代謝產(chǎn)物等所致的腎臟病變。惡心腫瘤可導(dǎo)致腎前性、腎性、腎后性的腎臟受損及功能不全，甚至可表現(xiàn)為急性腎衰竭。膜性腎病，常導(dǎo)致腎病綜合征，成人5%-10%的膜性腎病與腫瘤相關(guān)，以肺癌和結(jié)腸癌最常見。腫瘤相關(guān)的膜性腎病男性多見，年齡50歲以上，表現(xiàn)為典型的腎病綜合征，40%-50%的病人其腎病綜合征的表現(xiàn)早于腫瘤的診斷。40%腫瘤和腎病綜合征同時出現(xiàn)。對于所有膜性腎病的病人應(yīng)該尋找腫瘤的可能，尤其對于50以上的男性病人，包括個人史，體檢和標(biāo)準(zhǔn)生化檢查，還應(yīng)接受常規(guī)腫瘤刪選，胸片、結(jié)腸鏡、胃鏡、CT等。2020/11/49治療原發(fā)性膜性腎病平均約30%的患者可以自發(fā)緩解，而約1/3左右的患者可進(jìn)展至ESRD，并且MN病情一般進(jìn)展緩慢。非免疫性治療對于MN患者至關(guān)重要，無論何時，對于高血壓的治療、非特異性的降蛋白尿方法和防止腎病階段的其他并發(fā)癥是整體治療策略中不可忽視的部分。包括控制血壓，減少蛋白尿、降脂及抗凝治療。高血壓、蛋白尿和高血脂癥均是腎臟疾病進(jìn)展的獨立危險因素，對于MN患者，如無禁忌癥，應(yīng)首選ACEI和（或）ARB控制血壓。一般要求血壓控制在130/80mmHg作用，以有利于減少蛋白尿，對于老年人血壓應(yīng)適當(dāng)放寬，以防腦梗死。調(diào)脂藥物應(yīng)首選他丁類以及抗凝治療等。2020/11/410免疫抑制劑治療原發(fā)性膜性腎病患者是否需要使用皮質(zhì)激素等免疫抑制劑治療，多年來一直存在爭議。近年來，免疫抑制劑的使用指征有松動趨勢，特別是對于尿蛋白量較多、有進(jìn)展趨勢者，多主張應(yīng)用。腎功能正常、尿蛋白小于3.5g/d的原發(fā)性MN：對于腎功能正常、尿蛋白小于3.5g/d的原發(fā)性MN患者，不推薦使用免疫抑制劑治療，這類患者控制血壓和應(yīng)用ACEI、ARB一般都可取得良好效果。為防止病情進(jìn)展，應(yīng)密切檢測腎功能、蛋白尿和血壓，根據(jù)病情調(diào)整方案。2020/11/411腎功能正常、伴有腎病綜合征或尿蛋白大于3.5g/d的原發(fā)性MN：激素聯(lián)合細(xì)胞毒藥物可增加蛋白尿的緩解和腎存活率。標(biāo)準(zhǔn)劑量的激素治療，加用環(huán)磷酰胺，也可考慮加用CsA,對于激素抵抗或不能耐受激素和（或）細(xì)胞毒藥物的原發(fā)性MN患者，他克莫司可能會有效2020/11/412伴有腎功能損害的原發(fā)性MN患者：標(biāo)準(zhǔn)劑量及療程的激素聯(lián)合CTX，如果患者能耐受甲潑尼龍沖擊治療，可考慮甲潑尼龍沖擊后口服潑尼松維持并聯(lián)合CTX積極治療。對于治療無效或抵抗，可考慮激素聯(lián)合環(huán)孢素A治療，但當(dāng)GFR小于40ml/l禁用環(huán)孢素。在積極考慮免疫抑制劑聯(lián)合治療以最大限度地保護(hù)患者的腎功能、延緩病情進(jìn)展時，應(yīng)全面評價患者的整體病情和全身狀況，綜合考慮治療風(fēng)險-效益關(guān)系。2020/11/413激素的應(yīng)用原則“首始量足，減量要慢，維持要長”潑尼松1mg/（kg.d)足量治療8周后，每1-2周減原劑量的5%-10%或5-10mg，以最小有效劑量10-15mg維持至少6-12個月甚至更長時間，總療程1至1年半，甚至2年。為了方便，可每周減少潑尼松5mg，減量至0.5mg/(kg.d)時停止減量，用此劑量2-3個月，以后再緩慢減量，通常是每2周減少5mg或更慢，減量至潑尼松0.25mg(kg.d)維持1-2年。2020/11/414CTX使用方法2-3mg/（kg.d),分2次口服或靜脈注射，200mg溶于20ml生理鹽水中，隔日靜脈注射。或每次600一1200mg，每7一10日一次。小兒常用量口服每日按體重2—6mg/kg，靜脈注射每次2—6mg/kg，每日或隔日一次。或每次10一15mg/kg，每周一次，以氯化鈉注射液20ml稀釋后緩慢注射總劑量超過30g時患惡性腫瘤的發(fā)生率比對照組高10%，而總劑量10g以內(nèi)則幾乎是安全的。對于性腺的損害，與CTX的療程長短有關(guān)，有人認(rèn)為劑量應(yīng)少于3mg/kg.d，療程少于90天，累及總量小于150mg/kg2020/11/415環(huán)孢素A的臨床應(yīng)用對激素依賴微小病變病型患者，兒童6mg/kg.d,成人5mg/kg.d，口服6-12個月對于反復(fù)復(fù)發(fā)，激素依賴或抵抗的局灶階段腎小球硬化患者，5mg/kg.d口服對于膜性腎病患者，4-6mg/kg.d,口服6-12個月，并依據(jù)CsA血漿濃度（100-200ng/ml）調(diào)整劑量，開始治療時并用激素潑尼松1-2mg/kg.d，口服2個月，治療有效后迅速逐步減量，撤除激素。膜增生性腎小球腎炎、IgA腎病、新月體腎炎和LN，成人5mg/kg.d,兒童6mg/kg.d，療程3-6個月，也可延長療程。血濃度高于300ng/ml時，可導(dǎo)致不可逆性腎損害腫瘤、腎功能不全、免疫缺陷、病毒或真菌感染、未經(jīng)控制的高血壓、白細(xì)胞及血小板明顯下降及嚴(yán)重的肝功能損害的禁用2020/11/416MMF的臨床應(yīng)用適用于難治性、復(fù)發(fā)性以及對糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物治療抵抗、依賴、無效或上述藥物的毒副作用較大無法耐受的腎病綜合征患者。微小病變病、系膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化、IgA腎病患者。初始劑量1.5g/d，分2次口服，維持3個月;維持劑量0.25-1g/d，分2次口服，維持6個月或更長時間。2020/11/417FK506的臨床應(yīng)用適用于CsA治療的腎病綜合征患者均可適用，此外，F(xiàn)K506還適用于應(yīng)用CsA治療毒性反應(yīng)較大而不能繼續(xù)的患者。但兩者藥物不可同時應(yīng)用，最好是CsA停用幾日后再用FK5060.15mg/kg,每日分2次口服，療程至少3個月腎毒性神經(jīng)系統(tǒng)及消化道反應(yīng)，均對胰島細(xì)胞具有毒性牙齦增生，多毛，高血壓繼發(fā)感染等2020/11/418一般治療休息，但注意防止深靜脈血栓飲食蛋白1g/kg為宜血白蛋白低于20g時，短時高蛋白飲食1-1.3g/kg.d2020/11/419水腫治療限制鈉鹽利尿劑治療腎小球濾過率低于50%、血漿白蛋白濃度大于20g/L，伴高血壓的患者多有血容量增加腎小球濾過率高于75%，急性發(fā)作的或嚴(yán)重的低白蛋白血癥（小于10g/L）通常有充盈不足性水腫。水腫糾正應(yīng)該緩慢，防止引起急性血容量不足。血液凈化技術(shù)2020/11/