心力衰竭的臨床用藥

第十八章心力衰竭的臨床用藥概述logo充血性心力衰竭由于心臟工作能力減損，心臟收縮和舒張功能障礙，心排血量降低，靜脈系統(tǒng)淤血及動(dòng)脈系統(tǒng)灌注不足的一組心臟循環(huán)癥候群。4～5.5L/mincardiacoutput(CO)↓靜脈淤血5L/min以下動(dòng)脈灌注不足心臟能力減損0102心肌負(fù)荷過(guò)重心肌病損：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒后負(fù)荷過(guò)重（瓣膜狹窄、高血壓等）前負(fù)荷過(guò)重（瓣膜關(guān)閉不全、心內(nèi)分流等）基本病因病因感染心律失常妊娠和分娩長(zhǎng)期使用抑制心臟功能的藥物或滯鈉藥物其他誘發(fā)因素在臨床上，約90%的心力衰竭病人發(fā)病時(shí)存在明顯的誘因換言之，任何可能引起心肌損害或加重心肌負(fù)擔(dān)的因素都可能成為心力衰竭的誘因！臨床表現(xiàn)左心癥狀：呼吸困難勞力性夜間陣發(fā)性端坐呼吸咳嗽咳粉紅色泡沫痰右心體征：肝大水腫頸靜脈怒張食欲不振、惡心、腹脹漿膜腔積液肝頸靜脈返流征全心左心衰＋右心衰病理生理01代償機(jī)制當(dāng)心肌收縮力↓時(shí)，為了保證正常的心排血量，機(jī)體發(fā)生的代償機(jī)制主要有：01即增加心臟的前負(fù)荷，使回心血量↑，心室舒張末期容積↑，從而增加心排血量及提高心臟作功量。以左心室功能曲線表示在正常人和心衰時(shí)左心室收縮功能（C1表示，為縱坐標(biāo)）和左心室前負(fù)荷（左心室舒張末壓（LVEDP）表示，為橫坐標(biāo)）的關(guān)系。（一）Frank-Starling機(jī)制心衰時(shí)基本問(wèn)題是心功能曲線低下，向右下偏移當(dāng)LVEDP>18mmHg時(shí)，出現(xiàn)肺充血的癥狀和體征。1若CI<2.2L/(min·m2)時(shí)，出現(xiàn)低心排血量的癥狀和體征。2當(dāng)心臟后負(fù)荷增高時(shí)以心肌肥厚為主要代償機(jī)制，此時(shí)心肌細(xì)胞數(shù)并不增多，以心肌纖維增多為主，繼續(xù)發(fā)展終至心肌細(xì)胞壞死。心肌收縮力↑，克服后負(fù)荷阻力，在一定時(shí)間內(nèi)維持正常心排血量（可無(wú)心衰癥狀）。心肌順應(yīng)性↓，舒張功能降低，LVEDP↑客觀上已存在心功能障礙表現(xiàn)。（二）心肌肥厚（三）神經(jīng)體液的代償機(jī)制心排血量（CO）↓時(shí)，機(jī)體神經(jīng)體液代償機(jī)制包括：1.交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)心衰時(shí)血中去甲腎上腺↑（1）作用于心肌β受體→心肌收縮力↑、心率↑，提高心排血量。（2）周圍血管收縮→心臟后負(fù)荷↑，心率↑→心肌氧耗量↑。2.腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活當(dāng)CO↓→RAS被激活。（1）代償作用：①心肌收縮↑，周圍血管收縮維持血壓→以保證心、腦等重要臟器的血液供應(yīng)。②促進(jìn)醛固酮分泌→水、鈉潴留，總體液量↑→心臟前負(fù)荷↑→對(duì)心衰代償作用。不利一面RAS激活后，血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）及相應(yīng)增加的醛固酮使心肌、血管平滑肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生一系列變化，稱之為細(xì)胞和組織的重構(gòu)（remodelling）。RAS激活后ATⅡ使新的收縮蛋白合成↑；細(xì)胞外醛固酮使膠原纖維↑→心肌間質(zhì)變化；血管平滑肌細(xì)胞增生→管腔變窄，同時(shí)一氧化氮分泌↓，血管舒張受影響。這些不利因素的長(zhǎng)期作用加重心肌損害，可導(dǎo)致心衰的惡化，促進(jìn)死亡。0102血管加壓素（抗利尿激素，vasopressin）01緩激肽（bradykinin）02心鈉素

心衰時(shí)各種體液因子的改變03心肌損害后神經(jīng)激素激活A(yù)doptedfromGoldmithSR,KuboSH,inDrugTreatmentofHeartFailure,1988;50心肌受損刺激交感中樞性NE釋放血管收縮水潴留前負(fù)荷血管充血刺激血管加壓素血漿血管加壓素后負(fù)荷心肌功能刺激腎素血漿血管緊張素-II醛固酮鈉潴留改善癥狀01改善工作能力02改善生活質(zhì)量03提高生存率04CHF治療目的治療心肌收縮力降低(心腎模式)——40-60年代——洋地黃,利尿劑心室負(fù)荷過(guò)重(心循環(huán)模式)——70-80年代——血管擴(kuò)張劑,正性肌力藥RAAS,交感神經(jīng)(神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂)——90年代——ACEI,β-阻滯劑心室重構(gòu),心室擴(kuò)張,肌細(xì)胞凋亡01CHF的治療模式02第一節(jié)強(qiáng)心藥強(qiáng)心藥包括：強(qiáng)心苷及非苷類正性肌力作用藥強(qiáng)心雙吡啶類。他們各具不同的臨床藥理學(xué)特征，分別適用于不同類型心力衰竭臨床治療。01正性肌力作用(positiveinotropiceffect)：增強(qiáng)心力衰竭患者心肌收縮性能。 02對(duì)交感神經(jīng)功能的影響：主要是增敏竇壓力感受器。03降低衰竭心臟心肌的氧耗：04心臟電生理作用：取決于其對(duì)心肌電活動(dòng)的直接作用及通過(guò)植物神經(jīng)系統(tǒng)的間接影響。藥理作用一、強(qiáng)心苷類根據(jù)不同強(qiáng)心苷作用發(fā)生的快慢及持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短分為三類1慢效強(qiáng)心苷2中效強(qiáng)心苷3速效強(qiáng)心苷4藥代動(dòng)力學(xué)吸收：主要經(jīng)小腸吸收，生物利用度為40%－90％。01分布：體內(nèi)分布廣，能通過(guò)胎盤(pán)屏障，心肌地高辛濃度為血漿的10－30倍，骨骼肌中的濃度僅為心肌的一半。02代謝與排泄：地高辛主要經(jīng)腎排泄，消除半衰期為36－48h，其排泄速度受腎功能影響頗大。03一般常用藥物與強(qiáng)心苷合用，通過(guò)影響后者的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程和藥效強(qiáng)度而改變其臨床療效和毒性。01藥物相互作用02抗心律失常藥：奎尼丁、維拉帕米、胺碘酮、普羅帕酮與地高辛合用，使其腎清除率下降、表觀分布容積降低，血漿地高辛濃度增高50%以上。抗生素：抑制腸腔菌群，減少地高辛降解，血漿地高辛濃度濃度增高40%以上。利尿劑：由于使用不當(dāng)，可導(dǎo)致低鉀血癥，出現(xiàn)強(qiáng)心苷中毒性心律失常。療效較好：低心輸出量型心衰。療效較差：高心輸出量型心衰。不宜使用：心肌外機(jī)械因素所致心衰；肥厚型心肌??；急性心肌梗死所致左心衰。心力衰竭：01房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。心律失常：02臨床應(yīng)用1心臟毒性：不同類型心律失常。2胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐等。3神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭痛、頭暈、疲勞、嗜睡、視覺(jué)障礙（復(fù)視等）、色覺(jué)障礙。表現(xiàn)不良反應(yīng)診斷和防治：洋地黃用藥安全窗小，輕度中毒劑量約為有效治療量的2倍，總中毒發(fā)生率10～20%。01強(qiáng)心苷中毒的診斷：02動(dòng)態(tài)觀察體征及心電圖改變化，強(qiáng)心苷血濃度監(jiān)測(cè)03（>3ng/ml）。04②強(qiáng)心苷中毒的預(yù)防：個(gè)體化用藥、避免誘因、根據(jù)血藥濃度調(diào)整藥量。③強(qiáng)心苷中毒的治療：停藥、補(bǔ)鉀、抗心律失常藥、地高辛特異抗體片段(Fab)。速給法：地高辛片首劑，繼后每6-8h服用125mg，可于1d內(nèi)達(dá)到洋地黃化目的。2地高辛逐日恒量給藥法：地高辛片每日口服0.25mg，約1周左右（4-5個(gè)半衰期）達(dá)有效穩(wěn)態(tài)血藥濃度。3劑量與用法強(qiáng)心雙吡啶類（cardiacbipyridine）【臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià)】【藥物】【藥理作用】氨力農(nóng)、米力農(nóng)抑制心肌和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶，從而產(chǎn)生正性肌力作用、外周血管擴(kuò)張。僅限于嚴(yán)重心衰的短期應(yīng)用，不適合口服制劑的長(zhǎng)期應(yīng)用。第二節(jié)血管擴(kuò)張藥一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）【藥物】卡托普利、依那普利、培哚普利等【藥理作用】抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，阻抑血管血管緊張素Ⅱ的生成，從而擴(kuò)張容量血管和外周阻力血管，減輕心臟前、后負(fù)荷；產(chǎn)生預(yù)防與逆轉(zhuǎn)心肌肥厚與心臟的構(gòu)形重建。心臟交感神經(jīng)活性↑血管緊張素Ⅱ01心肌肥厚、凋亡、缺血、心律失常、心肌壞死、纖維化β1受體02心室重塑β2受體03血管收縮α1受體【臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià)】【臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià)】1.臨床應(yīng)用：①輕、中度心衰首選利尿藥，若療效不佳時(shí)，加用ACEI制劑。②嚴(yán)重心衰：ACEI+強(qiáng)效利尿藥如呋塞米+地高辛2.評(píng)價(jià)：在控制心衰的癥狀，改善患者預(yù)后方面均取得良好效果。能降低心衰患者的死亡率?！舅幚碜饔谩酷尫臢O，使cGMP合成增加而擴(kuò)張血管。硝基血管擴(kuò)張藥（nitrovasodilators）0102硝酸酯類（nitrates）：硝酸異山梨酯（isosorbidedinitrates）、硝酸甘油注射劑【臨床評(píng)價(jià)】嚴(yán)重心衰的常用藥物（第一線）硝酸異山梨酯與其他血管擴(kuò)張藥肼屈嗪合用可提高療效。地高辛、利尿藥、硝酸異山梨酯、肼屈嗪合用降低死亡率。硝普鈉(sodiumnitropmsside)【臨床評(píng)價(jià)】用于急性心肌更塞、心臟手術(shù)后的急性心衰、頑固性慢性心衰?！居盟幾⒁狻勘绢愃幾畛Ｒ?jiàn)的不良反應(yīng)是低血壓，用藥時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓、心率?！咀饔脵C(jī)制】拮抗過(guò)度興奮的交感神經(jīng)活性抑制腎素-血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的過(guò)度興奮阻斷兒茶酚胺對(duì)心肌β受體的激動(dòng)作用，有利心肌β受體數(shù)日上調(diào)，恢復(fù)心臟對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的敏感性。阻斷β受體，減慢心率、降低心肌氧耗；心臟舒張期延長(zhǎng)，有利于心肌血供。阻斷β受體，抑制心肌異位節(jié)律，延緩心內(nèi)傳導(dǎo)，防止心律失常，降低猝死的發(fā)生率。第三節(jié)β受體阻斷藥b1

受體a1

受體心室重構(gòu)b2

受體交感激活BisoprololMetoprololPropranololCarvedilol

受體阻斷劑治療心衰的機(jī)制擴(kuò)張型心肌病伴心力衰竭。01冠心病心絞痛伴心力衰竭。02風(fēng)濕性心臟病心力衰竭伴交感神經(jīng)亢進(jìn)者。03【適應(yīng)證