抗充血性心力衰竭藥物

第22章

抗慢性心功能不全藥物DRUGSUSEDINCHRONICCARDIACINSUFFICIENCYKeypoints掌握：1.地高辛的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及中毒救治2.強(qiáng)心苷類藥物正性肌力作用的特點(diǎn)和機(jī)制熟悉：1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥抗CHF的作用機(jī)制及應(yīng)用2.血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥抗CHF的作用機(jī)制及應(yīng)用慢性心功能不全時心臟的病理生理改變及神經(jīng)內(nèi)分泌、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等變化。01治療CHF藥物的分類。02利尿藥、血管擴(kuò)張藥、β受體阻斷藥、鈣拮抗藥、非苷類正性肌力藥的抗CHF作用機(jī)制及應(yīng)用。03了解：01慢性心功能不全(充血性心力衰竭)02（Chroniccardiacinsufficiencyor03Congestiveheartfailure,CHF）04是各種病因所引起的多種心臟疾病的終末階段，是指在適當(dāng)?shù)撵o脈回流下，心臟輸出量絕對或相對減少，不能滿足機(jī)體組織所需要的一種病理狀態(tài)。BriefdescriptionCausesofdevelopingCHF01心肌?。喝缧募⊙住U(kuò)張型心肌病，廣泛前壁心肌梗死等；高血壓、瓣膜病變、肥厚型心肌病、肺動脈高壓或縮窄性心包炎等引起心室負(fù)荷過重及心室舒張充盈受限。02心肌收縮力動脈系統(tǒng)供血不足、靜脈系統(tǒng)淤血前后負(fù)荷、耗氧量、心率、心輸出量、組織缺血、肺淤血等——乏力、呼吸短促、外周水腫或肺水腫。神經(jīng)內(nèi)分泌變化

早期代償，晚期代償失調(diào)交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活：是最敏感的調(diào)節(jié)與代償機(jī)制心收縮力增強(qiáng)、血管收縮等腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：作用來得慢但持久.血管收縮、心肌肥厚等心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化

-心肌β1受體下調(diào)：

-β1受體與興奮性Gs蛋白脫偶聯(lián):

-G蛋白偶聯(lián)受體激酶(GRKs)增加:

CHF時心肌結(jié)構(gòu)及功能變化0102心肌細(xì)胞凋亡ECM各種成分增多心肌肥厚與重建(remodeling)結(jié)構(gòu)變化：收縮性減弱心率加快前后負(fù)荷及心肌耗氧量增加心臟收縮和舒張功能障礙功能變化：PurposeoftreatingCHF傳統(tǒng)目標(biāo)：僅限于緩解癥狀，改善血流動力學(xué)變化現(xiàn)代目標(biāo)：除上述目標(biāo)外，還應(yīng)能防止并逆轉(zhuǎn)心室肥厚，延長患者生存期，提高生活質(zhì)量、降低患者死亡率和改善預(yù)后。Actingpointsofthedrugs即正性肌力作用藥(positiveinotropicdrugs)：強(qiáng)心苷、非強(qiáng)心苷類的正性肌力作用藥擴(kuò)血管及逆轉(zhuǎn)心肌肥厚：血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)加強(qiáng)心肌收縮力：擴(kuò)血管藥、利尿藥降低前后負(fù)荷：Classifications01強(qiáng)心苷類：地高辛等02RAAS抑制藥：卡托普利，氯沙坦等03利尿藥：呋塞米，氫氯噻嗪等04β受體阻斷藥：美托洛爾、卡維地洛等05擴(kuò)血管藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等06非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)是一類有強(qiáng)心作用的苷類化合物主要來源于植物玄參科、夾竹桃科植物紫花洋地黃，毛花洋地黃藥物有洋地黃毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）去乙酰毛花苷（Deolanoside,又名西地蘭）毒毛花苷K（strophantinK）logoRelationship

betweenthe

structureand

effect苷元：強(qiáng)心所必需，有三個活性部位-C3位點(diǎn)有β-羥基；-C14位點(diǎn)有β-羥基；-C17位連接β構(gòu)型的不飽和內(nèi)酯環(huán)；糖：葡萄糖和洋地黃毒糖，無強(qiáng)心作用，但可影響強(qiáng)心苷的藥動學(xué)特點(diǎn)根據(jù)藥物的脂溶性高低排列順序?yàn)檠蟮攸S毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K。可表現(xiàn)如下特點(diǎn)：從口服制劑到注射劑應(yīng)用；從在肝臟代謝到以原形腎臟排泄；從長效到短效。02030401[體內(nèi)過程]01洋地黃毒苷生物利用度較高（90%~100%），有腸肝循環(huán)故作用持久；02地高辛的代謝有賴于腸道細(xì)菌的存在，一些抗菌藥物對細(xì)菌產(chǎn)生抑制作用，減少了地高辛的代謝，可提高地高辛的血藥濃度。地高辛（digoxin）

Pharmacologicalactions正性肌力作用選擇性作用于心肌，加強(qiáng)心肌收縮力心輸出量增加動脈供血增多、心臟排空完全心衰癥狀被糾正。一、心臟提高心肌收縮最高張力和最大縮短速率，使心肌收縮有力而敏捷。舒張期相對延長，有利于心肌休息增加心衰患者的心輸出量降低心衰患者的耗氧量特點(diǎn)：正性肌力作用機(jī)制

增加興奮時心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量

P2P1NaNaP3NaP2P1NaNaP3Na02010304NaNaNa治療量強(qiáng)心苷適度抑制心肌細(xì)胞Na+、K+-ATP酶中毒量強(qiáng)心苷強(qiáng)烈抑制Na+、K+-ATP酶胞內(nèi)Na+、Ca2+K+心肌細(xì)胞自律性、傳導(dǎo)性心律失常機(jī)制：繼發(fā)于正性肌力作用，使迷走神經(jīng)興奮；增加心肌對迷走神經(jīng)的敏感性。心臟作功↓，耗O2↓↑心臟休息時間，有利于心功能恢復(fù)↑回心血量→心搏量↑冠脈血液灌注時間↑，心肌供血供O2↑電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性↓↑傳導(dǎo)性↑↓↓有效不應(yīng)期↓↓降低竇房結(jié)自律性，減慢心率（負(fù)性頻率）：增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，加速竇房結(jié)細(xì)胞的K+外流，增加最大舒張電位，自律性降低。（治療量）01減慢房室結(jié)傳導(dǎo)性（負(fù)性傳導(dǎo)）：增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，減少Ca2+內(nèi)流。（治療量）02縮短心房肌有效不應(yīng)期：迷走神經(jīng)促K+外流所介導(dǎo)。（治療量）提高浦氏纖維的自律性（正性自律性）：抑制浦氏纖維的Na+-K+-ATP酶，胞內(nèi)缺K+，減少最大舒張電位，導(dǎo)致自律性提高。是強(qiáng)心苷中毒引起心律失常的機(jī)制。4.對心電圖(ECG)的影響治療量T波壓低，甚至倒置；S-T段呈魚鉤狀，與動作電位2相縮短有關(guān)。隨之P-R間期延長，說明房室傳導(dǎo)減慢。Q-T間期縮短，反映心室收縮期縮短，提示浦肯野纖維ERP及APD縮短。P-P間期延長，說明心率減慢.中毒量：可引起各種心律失常二、其他作用對神經(jīng)系統(tǒng)的作用治療量：直接/反射性抑制交感神經(jīng)活性增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性興奮CTZ引起嘔吐中樞神經(jīng)興奮癥狀：行為失常、譫妄等增強(qiáng)交感神經(jīng)活性（通過中樞和外周作用），有助于心律失常的發(fā)生010203中毒量：02利尿作用對心衰患者利尿明顯：增加腎血流對正常人或非心性水腫患者有輕度利尿作用：抑制腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，減少對Na+的再吸收。對血管的作用直接收縮血管平滑肌01[臨床應(yīng)用]

Clinicaluses治療CHF01特點(diǎn)：對伴有心房纖顫或心室率快者療效最佳。

對瓣膜病、高血壓、先心等所致CHF療效較好。02A對繼發(fā)于甲亢、嚴(yán)重貧血、VitB1缺乏等引起的CHF療效較差B對肺源性心臟病、嚴(yán)重心肌損傷、活動性心肌炎等引起的CHF療效差C對機(jī)械阻塞性心衰，如縮窄性心包炎、心包積液、重度二尖瓣狹窄等引起的CHF基本無效。心房顫動：通過抑制房室傳導(dǎo)，使較多沖動不能穿透房室結(jié)到達(dá)心室而隱匿在房室結(jié)中，減少心室頻率01心房撲動：通過縮短不應(yīng)期，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，然后再發(fā)揮治療房顫的作用。02陣發(fā)性室上性心動過速：已少用。032.某些心律失常[不良反應(yīng)]

Adversereactions心臟毒性反應(yīng)：過速性心律失常：室性早搏最早見常見。與心肌細(xì)胞內(nèi)失K+有關(guān)過緩性心律失常：竇性心動過緩(<60bpm)、房室傳導(dǎo)阻滯。胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈、頭痛、疲倦、失眠、色視障礙（黃視癥、綠視癥、復(fù)視等，應(yīng)停藥）。防治措施預(yù)防1根據(jù)患者年齡、腎功能、心臟狀況等制訂用藥方案，并根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整劑量。2注意避免誘發(fā)因素電解質(zhì)紊亂：低K+、低血鎂、高Ca2+等。3A疾病因素：甲低、嚴(yán)重心衰、嚴(yán)重心肌損害等易引起中毒。B肝、腎功能不全、老年人等也易中毒。C警惕中毒先兆癥狀：如一定次數(shù)的室性早搏、竇性心動過緩（少于60bpm）、色視障礙等。治療及時停用強(qiáng)心苷使用抗心律失常藥頻發(fā)室早、室速：苯妥英鈉、利多卡因竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯：阿托品補(bǔ)K+（并發(fā)傳導(dǎo)阻滯者不能補(bǔ)）地高辛抗體Fab片段第三節(jié)

RAAS抑制藥血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥Angiotensin-ConvertingEnzymeInhibitors（ACEI）常用藥物：卡托普利（Captopril)、依那普利（Enalapril)等治療CHF的作用機(jī)制抑制AngI轉(zhuǎn)化酶的活性：AngII生成減少，醛固酮生成減少緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解減少增加緩激肽含量及減少醛固酮的分泌均有助于心肌肥厚及重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)ACEI抑制AngII的形成，中止AngII的致肥厚、促生長及誘導(dǎo)相關(guān)原癌基因的表達(dá)作用，防止和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚逆轉(zhuǎn)重構(gòu)的機(jī)制2.抑制心肌及血管的重構(gòu)[臨床應(yīng)用]ACE抑制藥對各階段心力衰竭者均有有益作用，故現(xiàn)已與利尿藥一起作為治療心力衰竭的一線藥物廣泛用于臨床，特別是對舒張性心力衰竭者療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物地高辛。二、AngII受體(AT1)拮抗藥

抗CHF特點(diǎn)也能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)不良反應(yīng)較少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngII，同樣拮抗非ACE途徑(糜酶)產(chǎn)生的AngII抗醛固酮藥CHF時單用螺內(nèi)酯僅發(fā)揮較弱的作用，但與ACE抑制藥合用則可同時降低AngⅡ及醛固酮水平，既能進(jìn)一步減少患者的病死率，又能降低室性心律失常的發(fā)生率，效果更佳。第四節(jié)利尿藥DiureticsActions：促進(jìn)水鈉排泄，降低心臟的前后負(fù)荷，消除或緩解靜脈系統(tǒng)淤血及其所致的肺水腫和外周水腫Uses：對輕度CHF可單用利尿藥，如噻嗪類；中度CHF可口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀類藥合用；嚴(yán)重CHF宜靜脈注射呋塞米，并與ACEI及地高辛合用。（一線藥物）1第5節(jié)2β受體阻斷藥3CHFtreatedwithreceptorblockers4對CHF的治療學(xué)概念的一大創(chuàng)新性轉(zhuǎn)變5代表藥：卡維地洛（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol）和美托洛爾（metoprolol）Mechanisms：促使衰竭心肌細(xì)胞的受體密度上調(diào),恢復(fù)心肌對兒茶酚胺的敏感性抑制交感神經(jīng)介導(dǎo)血管收縮和腎素-血管緊張素系統(tǒng)及血管加壓素釋放和繼發(fā)效應(yīng)【臨床應(yīng)用】目前已被推薦作為治療慢性心力衰竭的常規(guī)用藥。主要用于擴(kuò)張型心肌病受體阻斷藥治療CHF時應(yīng)注意：正確選擇適應(yīng)癥，擴(kuò)張型心肌病CHF者尤為合適長期應(yīng)用治療應(yīng)從小劑量開始123應(yīng)合并應(yīng)用其他抗CHF藥，如利尿藥、地高辛等嚴(yán)重心動過緩、傳導(dǎo)阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用4硝酸酯類：主要舒張靜脈，降低前負(fù)荷，略降后負(fù)荷，可明顯減輕呼吸困難等癥狀，但耐受性限制了其應(yīng)用肼屈嗪：主要舒張小動脈，降低后負(fù)荷。久用可激活RAAS。Vasodilators01硝普鈉：舒張動、靜脈，降低前、后負(fù)荷，作用強(qiáng)而迅速，用于危急病例02哌唑嗪：舒張動、靜脈，降低前、后負(fù)荷，久用效果差。磷酸二酯酶抑制劑Phosphodiesteraseinhibitors米力農(nóng)(milrinone)等的特點(diǎn):抑制PDEIII，明顯提高細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，增加心肌收縮力，擴(kuò)張動、靜脈。作用強(qiáng)、持久，無耐藥現(xiàn)象出現(xiàn)。臨床僅適用于重癥或?qū)ΤＲ?guī)洋地黃治療反應(yīng)差的心衰患者，作短期靜脈給藥。01長期應(yīng)用由于嚴(yán)重的副作用如血小板減少、致死性心律失常、縮短壽命等而不宜長期給藥。02CHFtreatedwithCalciumchannelblocker短效鈣拮抗藥如硝苯地平等可使CHF惡化，增加CHF者的病死率，不適于CHF的治療長效鈣拮抗藥如氨氯地平等作用出現(xiàn)緩慢而持久，在治療CHF時不伴有不利的神經(jīng)激素方面的作用，且可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。此外，該藥還有抗動脈粥樣硬化、抗TNF-α及IL等作用。010203040506Questions01治療慢性心功能不全的藥物有幾類？主要代表藥是什么？02每類藥物治療心衰的機(jī)制如何？03簡述強(qiáng)心苷正性肌力作用的機(jī)理。04臨床上可用強(qiáng)心苷治療哪些疾??？05如何防治強(qiáng)心苷中毒？06DrugsusedinheartfailureTreatmentofheartfailureistargetedtowarddecreasingcardiacworkload,controllingexcessfluid,andenhancingmyocardialcontractility12EnhancementofContractilityCardiacGlycosidesThecardiacglycosidesimprovemyocardialcontractility.TheyinhibitNa+-K+-ATPaseandenhancereleaseofintracellularcalciumfromthesarcoplasmicreticulum.Theywillrelievesymptomsandincreaseexercisetolerance,buthavenotbeenshowntoreducemortality.Bothdigoxinanddigitoxinwillslowtheventricularrateinatrialflutterorfibrillationbyincreasingthesensitivityoftheatrioventricular(AV)nodetovagalstimulation.ThismakesthemantiarrhythmicdrugsaswellThecardiacglycosideshavealowtherapeuticindexToxicityofthecardiac