早期乳腺癌進(jìn)展-青島

早期乳腺癌輔助治療進(jìn)展

復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺外科/乳腺癌研究所陸勁松乳腺癌輔助化療的進(jìn)展1970－1985CMF方案口服/靜脈給藥6月/1年+/-強(qiáng)的松1986－97CEF蒽環(huán)類方案阿霉素/表阿霉素低劑量/高劑量+/-5FU1998－FEC-P紫杉類方案復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺癌研究所EBCTCG薈萃分析2005-06

乳腺癌死亡率10051005100510500403020死亡率(%/年:無復(fù)發(fā)婦女的總死亡率)和logrank分析蒽環(huán)類31.0%紫杉類

25.9%%

+SE10年獲益5.1%(SE1.6)Lorank2p<0.0000115.312.8年10年獲益4.3%(SE1.0)Lorank2p<0.0000310年獲益4.3%(SE1.0)Lorank2p<0.00001年年CMF

31.3%蒽環(huán)類

27.0%對(duì)照

36.4%CMF

32.2%20.517.819.916.5紫杉類>蒽環(huán)類>CMF>無化療PetoR代表早期乳腺癌試驗(yàn)協(xié)作組(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上發(fā)言復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺癌研究所MA.5：CEF較CMF顯著提高10年無復(fù)發(fā)生存率HR=1.31(95%CI:1.06-1.61)P=0.007無復(fù)發(fā)生存率(%)時(shí)間(年)02040608010051052%45%CEF(n=351)CMF(n=359)10年絕對(duì)獲益7%MA.5：CEF較CMF顯著提高10年總生存率HR=1.18(95%CI:0.94-1.49)P=0.047總生存率(%)時(shí)間(年)02040608010051062%58%CEF(n=351)CMF(n=359)10年絕對(duì)獲益4%PooleCJ,etal.NEnglJMed,2006;355:1851-1862.NEAT與BR9601研究的合并分析(N=2391)RECMFNEAT(N=2021)RBR9601(N=370)主要終點(diǎn)：RFS，OS次要終點(diǎn)：安全性，劑量強(qiáng)度，生活質(zhì)量NEAT研究與BR9601研究：CMF+Evs.CMFCMF方案聯(lián)合法瑪新的RFS顯著長(zhǎng)于CMF方案1007550250012345HR=0.69P<0.001法瑪新+CMF(n=1189)CMF(n=1202)85917669RFS(%)CMF方案聯(lián)合法瑪新的OS顯著長(zhǎng)于CMF方案OS(%)100755025001234592958275HR=0.6795%CI=0.55-0.82P<0.001法瑪新+CMF(n=1189)CMF(n=1202)2005EBCTCG薈萃分析：CMFvs.含蒽環(huán)類方案含蒽環(huán)類方案較CMF顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)12%含蒽環(huán)類方案較CMF顯著降低乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)16%0.840(SE0.033)2p<0.00001治療效應(yīng)2p<0.00010.888(SE0.029)2p=0.0001治療效應(yīng)2p=0.0001總計(jì)2580/40759(6.3%/y)2772/39122(7.1%/y)總計(jì)1809/7228(25.0%/y)2038/7243(28.1%/y)00.51.01.52.0事件數(shù)/婦女-年蒽環(huán)類組CMF組年事件率比值蒽環(huán)類：CMF蒽環(huán)類更好CMF更好乳腺癌死亡事件復(fù)發(fā)事件95%EBCTCG薈萃分析2005-06

乳腺癌死亡率10051005100510500403020死亡率(%/年:無復(fù)發(fā)婦女的總死亡率)和logrank分析蒽環(huán)類31.0%紫杉類

25.9%%

+SE10年獲益5.1%(SE1.6)Lorank2p<0.0000115.312.8年10年獲益4.3%(SE1.0)Lorank2p<0.0000310年獲益4.3%(SE1.0)Lorank2p<0.00001年年CMF

31.3%蒽環(huán)類

27.0%對(duì)照

36.4%CMF

32.2%20.517.819.916.5紫杉類>蒽環(huán)類>CMF>無化療PetoR代表早期乳腺癌試驗(yàn)協(xié)作組(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上發(fā)言復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺癌研究所DFSmeta分析OSmetaER分組DFS淋巴結(jié)分組metaBCIRG001試驗(yàn)MartinM,etal.SABCS2010.AbstractS4-3.1BCRIG0013對(duì)于可切除淋巴結(jié)陽性乳腺癌婦女，2隨訪10年結(jié)果，4TAC(多西他賽、多柔比星、環(huán)磷酰胺)輔助化療5FAC(氟尿嘧啶、多柔比星、環(huán)磷酰胺)每年檢測(cè)1次LVEF，以評(píng)估長(zhǎng)期心臟毒性2-5年每6個(gè)月1次隨訪時(shí)間主要：無病生存(ITT人群分析)5-10年每年1次前2年每3個(gè)月1次次要：總生存(ITT人群分析)、安全性、生活質(zhì)量、腫瘤標(biāo)志物研究目的BCIRG001研究終點(diǎn)和隨訪BCIRG001–結(jié)果TAC745737710678659639617596583562551541530519508491478463444418387FAC746730699659618584558541523510499484471453437429414392378351333TAC:76%FAC:69%DFSataMedian10-yearFollow-up(ITT)NumberatRiskDisease-freesurvivalprobability0.000.200.400.600.801.00Disease-freesurvivaltime(months)06121824303642485460667278849096102108114120HR=0.72

95%CI:0.59–0.88

Log-rankP=0.001HR=0.80

95%CI:0.68–0.93

Log-rankP=0.0043BCIRG001–結(jié)果OSataMedian10-yearFollow-up(ITT)429deaths:188TAC;241FAC

NumberatRiskTAC745742732718704693677661650645635622612603594584571563547524495FAC746740731724704684657642625608591581573557546532517501482460443Overallsurvivalprobability0.000.200.400.600.801.0006121824303642485460667278849096102108114120TAC:87%FAC:81%HR=0.70

95%CI:0.53–0.91

Log-rankP=0.008HR=0.74

95%CI:0.61–0.90

Log-rankP=0.002Survivaltime(months)BCIRG001–心臟毒性

作為不良事件報(bào)告的心臟毒性事件患者數(shù)(%)

3級(jí)(輕度、對(duì)治療反應(yīng)良好)4級(jí)(嚴(yán)重、難治)CHFNo.patients(%)TAC

(n=744)FAC

(n=736)充血性心力衰竭*

(心功能3~4級(jí))Grade3(mild,responsivetotherapy)Grade4(severe,refractory)26(4)

21(3)5(1)17(2)

14(2)3(0.4)Seriousadverseevent23(3)16(2)DeathduetoCHF2(0.3)4(1)*ComparisonofCHFratesnotstatisticallysignificant:

TAC3.5%(95%CI:2.3–5.1)vsFAC2.3%(95%CI:1.4–3.7);Chi?squareP=0.18BCIRG001–心臟毒性NumberatRiskTAC744713679647620591566540515484437FAC736716672621588554522490466429392CHF的累積發(fā)生率ProbabilityofCHF0.000.010.030.040.060.08TimefromrandomizationtoCHFevent(months)012243648607284961081200.020.050.07TAC(n=744)FAC(n=736)NumberofCHFevents2617發(fā)生于隨訪的前55個(gè)月135發(fā)生于隨訪的55~120個(gè)月1312TACFACBCIRG001–心臟毒性LVEF變化情況*TAC組和FAC組CHF的發(fā)生率分別為3.5%和2.3%(P=0.17)1多數(shù)CHF為3級(jí)2TAC組和FAC組分別有2例和4例致死性CHF3兩組LVEF顯著降低率(＞20%)相似，(TAC組17%，F(xiàn)AC組15%)4TAC組和FAC組分別有6例(0.8%)和3例(0.4%)患者出現(xiàn)血液惡性腫瘤5GEICAM9805Adjuvantdocetaxelimprovesdisease-freesurvival(DFS)andoverallsurvival(OS)innode-positivebreastcancerpatients.However,manypatientsatdiagnosisarenode-negative,andtheroleofdocetaxelinsuchpatientsisnotfullyestablished.

TheGEICAMstudybeganin1998anditshowedthatTACisassociatedwithasignificantimprovementinDFScomparedwithFAC,withmanageabletoxicity.GEICAM9805–試驗(yàn)設(shè)計(jì)GEICAM9805–主要入組標(biāo)準(zhǔn)Age18–75years

CurativesurgeryforunilateralT1-T3breastcarcinomaNoaxillarylymphnodeinvolvement

-Atleast10lymphnodesexaminedAtleastoneStGallen1998high-riskcriterion-Tumorgrade2to3-Tumors>2cm-Age<35years-Hormone-receptornegativeGEICAM9805–病人特征GEICAM9805–具體化療實(shí)施GEICAM9805–毒副反應(yīng)GEICAM9805–安全性GEICAM9805–結(jié)果GEICAM9805–DFSOSGEICAM9805DFSGEICAM9805GEICAM9805GEICAM9805–結(jié)論其他紫杉-蒽環(huán)聯(lián)合方案ECOG試驗(yàn)(E2197)對(duì)于淋巴結(jié)陽性以及淋巴結(jié)陰性（65%）的高危乳腺癌輔助治療的III期研究AT(多柔比星/泰索帝)vs.AC(多柔比星/環(huán)磷酰胺)研究設(shè)計(jì):AT(60/60)X4AC(60/600)X4RE2197：AT的DFS與AC相似GoldsteinLJ,etal.JClinOncol2008;26:4092-4099.HR=1.0295%CI=0.86-1.22P=0.7885%85%10080604020012243648607284時(shí)間(月)DFS(%)AT(n=1441)AC(n=1441)E2197：無論淋巴結(jié)狀態(tài)如何，AT都無優(yōu)勢(shì)0.01.01.5AT更好全組(AT1441/AC1441)N+(n=989)HR=1.0295%CI=0.86-1.22HR=0.9795%CI=0.75-1.27N-(n=1893)HR=1.0695%CI=0.84-1.32ECOG試驗(yàn)(E2197):結(jié)果無病生存期（DFS)HR*,.95CI,p值**4-yr無病生存期（DFS)%ATACOverall1.08(0.89–1.31),0.4387%87%ER+(64%)0.99(0.75–1.30),0.9690%90%ER-(35%)1.21(0.92–1.59),0.1782%79%*HR>1favorsAT;**basedonlog-ranktestE2197：AT的3/4級(jí)血液系統(tǒng)毒性明顯高于AC患者(%)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱與感染3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少3/4級(jí)白細(xì)胞減少P<0.05P<0.05P<0.05PACS04：6FECvs.6ED75手術(shù)FEC100q3w×6ED75q3w×6R1HER2+RTRTHTHTR2HCO分層因素研究中心N(1-3vs.>4)F500E100(FEC)C500E75(ED)D75CO=空白對(duì)照H=曲妥珠單抗入組標(biāo)準(zhǔn)：第一次隨機(jī)組織學(xué)確診接受完全切除的單側(cè)乳腺癌(T1-3,M0)N+(切除

5個(gè)腋窩淋巴結(jié))年齡18-65歲間心肝腎、血液學(xué)功能良好既往未接受治療PACS04：6ED75的DFS與6FEC100相似無病生存概率(%)時(shí)間(年)012345025507510066ED75vs.6FEC100HR=0.8995%CI=0.75-1.05P=0.17581.8％79.6％PACS04：6ED75的OS與6FEC100相似0123456時(shí)間(年)0255075100生存概率(%)6ED75vs.6FEC100HR=1.0695%CI=0.85-1.34P=0.58890.3％90.1％TACT入組情況：

104個(gè)試驗(yàn)中心的4162例女性隨機(jī)化對(duì)照組選用情況FEC對(duì)照組N=1265E-CMF對(duì)照組N=824對(duì)照組選用情況FEC對(duì)照組N=1258E-CMF對(duì)照組N=815入組條件：淋巴結(jié)陽性或淋巴結(jié)陰性高危患者，完全切除浸潤(rùn)性乳腺癌隨機(jī)化對(duì)照組：N=2089由各中心選擇對(duì)照組方案FEC:E-CMF:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×8表柔比星：100mg/m2q3wk×4CMF：經(jīng)典的Bonadonna方案或經(jīng)典IV方案×4試驗(yàn)組：N=2073所有中心統(tǒng)一方案FEC-T:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×4多烯紫杉醇：100mg/m2q3wk×4或TACT研究：無病生存率（DFS）對(duì)照組:0/208981/2002154/1837119/166086/107940(+4)/338FEC-T組:0/207362/2006145/1858142/166884/112733(+7)/363事件數(shù)/危險(xiǎn)患者數(shù)1007550250012345HR=0.97（95%CI:0.86-1.10）分層logrank檢驗(yàn)：p=0.62無病生存率（%）隨機(jī)化后時(shí)間（年）對(duì)照組：484/20895年DFS:73.9%(95%CI:71.7-76.0)FEC-T組：473/20735年DFS:74.7%(95%CI:72.5-76.8)TACT研究：總生存率對(duì)照組:0/208925/205877/197198/181377/120138(+8)/381FEC-T組:0/207322/204671/1971101/181762/124651(+9)/4041007550250012345HR=0.98（95%CI:0.84-1.14）分層logrank檢驗(yàn)：p=0.76生存率（%）隨機(jī)化后時(shí)間（年）對(duì)照組:323/20895年OS:81.8%(95%CI:79.7-83.7)FEC-T組:316/20735年OS:82.0%(95%CI:79.9-83.9)事件數(shù)/危險(xiǎn)患者數(shù)合理的聯(lián)合蒽環(huán)和烷化劑避免陰性結(jié)果的方案如何正確理解紫杉類方案非蒽環(huán)類紫杉方案N=101671%ER+48%N–n=510入組標(biāo)準(zhǔn):I,II,或III期患者所有ER+患者使用他莫昔芬中位隨訪:5.5年USOncology9735:研究設(shè)計(jì)

4xACq3w阿霉素 (60mg/m2)環(huán)磷酰胺 (600mg/m2)4xTCq3w多西他賽 (75mg/m2)環(huán)磷酰胺 (600mg/m2)n=506RJonesetal.JClinOncol.2006;24:5381-87.USO9735:TCvsAC（7年）Jonesetal.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S5.Abstract12.01224364860728496月0.600.650.700.750.800.850.900.951.00無病生存率P=0.033HR=0.74TCAC81%75%86%80%012243648607284月0.600.650.700.750.800.850.900.951.00總生存率P=0.032HR=0.69TCAC87%82%6%5%23月65月隨訪HER-2陽性乳腺癌診療專家共識(shí)

曲妥珠單抗輔助治療用藥時(shí)機(jī)推薦AC-TH01不適合蒽環(huán)藥物的患者可以用TCH02也可以完成化療后開始H03輔助治療已經(jīng)結(jié)束,處于無病狀態(tài)的患者可以使用H(HERA)04小結(jié)：紫杉類、蒽環(huán)類聯(lián)合策略：T/D+A/E+(C)BCIRG001CALGB9741PACS04E2197序貫策略：(F)+A/E+C-TCALGB9344NSABP-28CALGB9741PACS01TACTADEBARB2000非蒽環(huán)類：TCUS9735TC較AC的優(yōu)勢(shì)僅出現(xiàn)在淋巴結(jié)陰性的患者中，淋巴結(jié)陽性患者中TC不優(yōu)于ACMA.21其他有效藥物的整合對(duì)比蒽環(huán)/紫杉基礎(chǔ)上加入？治療中高危EBC的療效及安全性01FinXX:XT-CEX02USO:AC-XT03研究目的USO(NO17629):

隨機(jī)III期輔助治療高危乳腺癌臨床試驗(yàn)?zāi)挲g18-70歲可手術(shù)切除未發(fā)生轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)陽性；如果淋巴結(jié)陰性：腫瘤大小>2cm或者>1cm但ER/PR陰性N=2661AC(4個(gè)療程）A:60mg/m2C:600mg/m2T(4個(gè)療程）T:100mg/m2d1，q3wAC(4個(gè)療程）A:60mg/m2C:600mg/m2XT(4個(gè)療程）T:75mg/m2d1X:825mg/m2bidd1-14,q3w,p.o.主要研究終點(diǎn)：無疾病生存（DFS；乳腺癌首次復(fù)發(fā)或死亡）次要研究終點(diǎn)：OS，安全性注：ASCO2005年會(huì)議之后，HER2陽性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗治療（102/334HER2陽性患者接受了曲妥珠單抗治療）USO(NO17629)探索性分析：

遠(yuǎn)處DFS差異，最終影響總生存主要分析DFS*探索性分析遠(yuǎn)處DFS§發(fā)生事件的受試者，n(%)AC→T(n=1304)164(12.6)151(11.6)AC→XT(n=1307)140(10.7)123(9.4)P值0.1250.0067HR[95%CI]0.84[0.67–1.05]0.80[0.63–1.02]*DFS：乳腺癌首次復(fù)發(fā)或任何原因?qū)е碌乃劳觥爝h(yuǎn)處DFS：僅包括全身復(fù)發(fā)/死亡，不包括局部復(fù)發(fā)本分析不將新發(fā)乳腺癌視為事件（新發(fā)乳腺癌劃分為同側(cè)vs對(duì)側(cè)，侵襲性vs非侵襲性，DCIS）USO(NO17629)療效：

總生存顯著改善1.00.80.60.40.20生存率061218243036月4248546066727884HR0.68[95%CI:0.51-0.92]p=0.011治療組AC→XTAC→T92%AC→T94%AC→XTFinXX設(shè)計(jì)

隨機(jī)III期輔助治療中高危乳腺癌臨床隨機(jī)分組N=1,500分層：中心淋巴結(jié)數(shù)量

HER2狀態(tài)D80D80D60D60D60X900X900X900D80C600E75F600C600E75X900X900X900放療AI*/三苯氧胺治療5年(ER+ve)放療AI*/三苯氧胺治療5年(ER+ve)03691215希羅達(dá)劑量：900mg/m2bid,d1-14,q21d*AI用阿那曲唑周FinXX療效：

希羅達(dá)組延長(zhǎng)無復(fù)發(fā)生存趨勢(shì)高?；颊?T+CEF 745727693 662 516324940TX+CEX 751739717 694 538319105092.4%88.9%TX/CEXT/CEF年%01234510080604020086.6%84.1%67HR=0.79(95%CI:0.60-1.04)P=0.087FinXX療效：

希羅達(dá)組延長(zhǎng)總生存趨勢(shì)高危患者:T+CEF 745738723710 5613471010TX+CEX 751745737722 567345110096.1%95.3%TX/CEXT/CEF年%01234510080604020092.6%89.7%67HR=0.73(95%CI:0.52-1.04)P=0.080FinXX療效：

希羅達(dá)組顯著增加乳腺癌相關(guān)存活率高?；颊?T+CEF 745738723710 5613471010TX+CEX 751746737722 567345110097.3%96.0%TX/CEXT/CEF年%01234510080604020094.4%91.0%67HR=0.64(0.44-0.95)P=0.027不同亞型的化療分析早期乳腺癌患者中，約四分之三均為HER2-患者分布蒽環(huán)類輔助化療的療效與HER2狀態(tài)有關(guān)：RFS時(shí)間(年)0204060801002468100RFS(%)CMF(n=228)CEF(n=237)CEFvs.CMFHR=0.9195%CI=0.71-1.18P=0.49HER2-時(shí)間(年)0204060801002468100RFS(%)CMF(n=88)CEF(n=75)CEFvs.CMFHR=0.5295%CI=0.34-0.80P=0.003HER2+患者分布1993例CALGB9344：ER+/HER2-亞組，蒽環(huán)類

基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉類化療后對(duì)DFS無明顯改善復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺癌研究所BCIRG001：ER+/HER2-亞組，

TAC與FAC的DFS相似(TAC無獲益)時(shí)間(年)020406080100123450無病生存概率(%)P=0.112TAC(n=422)FAC(n=405)BCIRG001隨訪10年：DFS的亞組分析總體經(jīng)調(diào)整ITT*0.80(0.68-0.93)1491陽性淋巴結(jié)數(shù)[1-3]0.72(0.58-0.91)926陽性淋巴結(jié)數(shù)[4+]0.87(0.70-1.09)565激素受體狀態(tài)陰性0.66(0.49-0.89)359激素受體狀態(tài)陽性0.84(0.70-1.01)1132HER2/NEU狀態(tài)陰性0.88(0.72-1.08)943HER2/NEU狀態(tài)陽性0.60(0.43-0.83)319HER2/NEU狀態(tài)未知0.80(0.54-1.18)229絕經(jīng)狀態(tài)絕經(jīng)前0.69(0.55-0.86)830絕經(jīng)狀態(tài)絕經(jīng)后0.93(0.74-1.16)6610.20.61.01.41.82.2HR(95%CI)TAC更好FAC更好*調(diào)整淋巴結(jié)狀態(tài)激素受體陽性、HER2陰性或狀態(tài)未知亞組，TAC的DFS與FAC相當(dāng)PACS001：ER+/Ki67-亞組，

與FEC6相比，F(xiàn)EC3-T3未顯著改善預(yù)后時(shí)間(年)無病生存概率(%)01234502550751005yDFS:81v84%5yDFS:81v62%ER+/Ki67-FEC6(n=266)FEC3T3(n=283)ER+/Ki67+FEC6(n=63)FEC3T3(n=86)6BCIRG001：ER+/HER2-±Ki67-亞組，

TAC的DFS不優(yōu)于FAC無病生存概率(%)時(shí)間(年)TACvs.FACHR=0.7095%CI=0.27-1.83P=0.472FAC(n=107)TAC(n=104)012345025507510092.2%89.3%FinXX療效：

希羅達(dá)顯著提高三陰性RFS01008060402001234567ER+和/或PR+,HER2-P=0.591HR=0.91n=1009ER+和/或PR+,HER2+01008060402001234567P=0.845HR=1.11n=163100806040200P=0.786HR=0.91n=122ER-/PR-,HER2+ER-/PR-,HER2-P=0.0177HR=0.48P=0.018n=202100806040200T/CEFTX/CEXFinXX療效：

希羅達(dá)顯著提高三陰性O(shè)S01008060402001234567ER+和/或PR+,HER2-P=0.262HR=0.