陳功-2010 CRC治療進展盤點(福建會議稿件new)

2010結(jié)直腸癌

治療進展(jìnzhǎn)盤點陳功中山大學(zhōnɡshāndàxué)腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸科2010.12共八十一頁講座(jiǎngzuò)提綱分子標志物研究進展輔助化療(huàliáo)新進展直腸癌治療進展晚期治療新進展共八十一頁mCRC抗EGFR靶向治療(zhìliáo)療效的預測：從KRAS到BRAFAdaptedfromRobertsDer.Oncogene2007B-Raf突變(tūbiàn):CRC(10%)，90％為V600E突變黑色素瘤(70%)K-Ras突變:CRC(45%)胰腺癌(90%)EGFR過度表達:CRC(27–77%)胰腺癌(30–50%)肺癌(40–80%)NSCLC(14–91%)MAPKMEKRafRasEGF-αGrb2SosEGFR*細胞增生KRAS或BRAF基因突變將導致RAS/RAF蛋白持續(xù)激活，從而使EGFR阻斷無效KRAS與BRAF一般不同時突變共八十一頁指南(zhǐnán)推薦如果KRAS基因沒有突變，考慮進行BRAF基因檢測共八十一頁存在BRAFV600E突變的患者(huànzhě)不太可能從抗EGFR單抗中獲益，盡管數(shù)據(jù)還有一些不一致共八十一頁KRAS野生型患者中，BRAF突變

對西妥昔單抗聯(lián)合(liánhé)伊立替康治療具有預測作用87例KRAS基因野生型，評估BRAF

V600E突變對于西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康療效的預測作用：無一例BRAF突變的患者對西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康的治療有反應BRAF突變患者顯示(xiǎnshì)出PFS縮短的趨勢，突變患者的OS顯著下降(p=0.037)RichmanSD.etal.JClinOncol2009,27:5931-5937,共八十一頁BRAF的療效預測價值：CRYSTAL/OPUS數(shù)據(jù)(shùjù)更新Bokemeyer.etal.,ASCO2010:Ab3506共八十一頁BRAF的療效預測價值：CRYSTAL/OPUS數(shù)據(jù)(shùjù)更新Bokemeyer.etal.,ASCO2010:Ab3506共八十一頁BRAF的療效(liáoxiào)預測價值：CRYSTAL/OPUS數(shù)據(jù)更新Bokemeyer.etal.,ASCO2010:Ab3506共八十一頁BRAF的療效預測(yùcè)價值：研究Meta分析結(jié)論基于CRYSTAL/OPUS研究數(shù)據(jù)的Meta分析：BRAF是預后不良的指標：突變者療效（OS、PFS、ORR)均顯著差于野生型；BRAF不是一個很強的療效預測因子：不應該使用BRAF來篩選(shāixuǎn)是否接受抗EGFR治療；Bokemeyer.etal.,ASCO2010:Ab3506共八十一頁共八十一頁KRAS狀態(tài)(zhuàngtài)與西妥昔單抗療效：13密碼子突變KRAS基因突變類型密碼子突變類型12GGT→GTTGGT→AGTGGT→GATGGT→TGT13GGC→GAC61CAA→CAT腫瘤患者中KRAS突變主要(zhǔyào)發(fā)生在12和13密碼子；12密碼子突變最常見1：結(jié)直腸癌：79%胰腺癌：75-95%NSCLC：90%小部分KRAS突變患者對EGFR單抗治療有效；體外實驗發(fā)現(xiàn)13密碼子突變者其細胞轉(zhuǎn)化活性較12密碼子突變者弱2；Catalogueofsomaticmutationsincancer.http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/.AccessedJanuary15,2010.GuerreroS,etal.CancerRes.2000;60(23):6750-6756.共八十一頁CRC患者(huànzhě)KRAS13密碼子突變：p.G13Dp.G13D：GGC→GAC（甘氨酸→天門冬氨酸移位突變）薈萃分析(fēnxī)資料：7個臨床實驗的化療耐藥的CRC患者774例CO.17,BOND,MABEL,EMR202600,EVEREST,BABEL,SALVAGE±CetuximabKRAS總突變率40%，其中14.5%為p.G13DW.D.Roock,JAMA.2010;304(16):1812-1820共八十一頁CRC患者(huànzhě)KRAS13密碼子突變：p.G13DW.D.Roock,JAMA.2010;304(16):1812-1820KRAS突變治療nOS(m)HRPPFS(m)HRPp.G13D+Cetuximab327.60.5.0054.00.51.004-Cetuximab135.71.9其他突變+Cetuximab1955.71.070.711.90.930.96-Cetuximab694.71.8野生型+Cetuximab34510.10.60<.0014.20.42<.001-Cetuximab1135.01.9共八十一頁講座(jiǎngzuò)提綱分子標志物研究進展輔助化療新進展年齡(niánlíng)與療效XELOX獲認可抗EGFR靶向治療在輔助化療中的價值：N0147直腸癌治療進展晚期治療新進展共八十一頁老年人的輔助(fǔzhù)化療：ACCENT數(shù)據(jù)JacksonMcCleary,etal.ASCO2009.Ab.40106個試驗，12,669例，17%>70歲輔助治療(zhìliáo)新方案vs5-FU/LV共八十一頁MOSAIC:不同年齡(niánlíng)患者的DFSMOSAIC最終結(jié)果

FOLFOX4vs.LV5FU2的療效優(yōu)勢(yōushì)并未在年齡≥65歲的患者身上體現(xiàn)Andréetal.JClinOncol2009;27:3109–3116預測因子(n)危害比(95%CI)FOLFOX4更好 LV5FU2更好0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.4總體年齡≥65(463)<65(884)治療推薦的更改：70歲以上老年人輔助化療不應使用奧沙利鉑？法國、德國，PETACC-8共八十一頁NO16968基于年齡(niánlíng)的DFS亞組分析3年DFSHR(95%CI)XELOX5-FU/LV<65vs.≥65歲<65歲,n=114272%69%0.80(0.65,0.98)≥65歲,n=74468%62%0.81(0.64,1.03)<70vs.≥70歲<70歲,n=147772%69%0.79(0.66,0.94)≥70歲,n=40966%60%0.87(0.63,1.18)年齡和治療交互分析,p值0.6222ITT人群(rénqún)Haller,etal.ASCOGI2010分析與解讀

亞組分析表明，年齡與治療交互分析P＝0.6222，表明XELOX療效和年齡無關，老年患者同樣可以從XELOX治療中明顯獲益≥65歲和≥70歲的老年患者3年DFS的風險比（HR）均小于1。共八十一頁MOSAIC：≥70歲亞組分析(fēnxī)

Tournigand,etal.ASCO2010Ab3522共八十一頁MOSAIC：≥70歲亞組分析(fēnxī)

Tournigand,etal.ASCO2010Ab3522共八十一頁MOSAIC：≥70歲亞組分析(fēnxī)

Tournigand,etal.ASCO2010Ab3522共八十一頁MOSAIC：≥70歲亞組分析(fēnxī)

Tournigand,etal.ASCO2010Ab3522共八十一頁MOSAIC：≥70歲亞組分析(fēnxī)

Tournigand,etal.ASCO2010Ab3522共八十一頁NO16968與ACCENT的比較(bǐjiào):2010ASCOHR(95%CIs)*DFSOSACCENT分析<70歲,n=38770.77(0.68,0.86)0.81(0.71,0.93)≥70歲,n=7031.04(0.80,1.35)1.18(0.90,1.57)年齡和治療交互分析,p值0.0160.037NO16968<70歲,n=14770.79(0.66,0.94)0.86(0.69,1.08)≥70歲,n=4090.87(0.63,1.18)0.94(0.66,1.34)年齡和治療交互分析,p值0.62220.7065分析與解讀

從兩個(liǎnɡɡè)研究的對比分析中可以看出，ACCENT分析P值有意義表明年齡和治療之間具有相關性，而NO16968研究P值無意義表明年齡和治療之間不具有相關性，老年患者同樣可以從XELOX治療中明顯獲益。Haller,etal.ASCO2010Ab3521共八十一頁老年人輔助(fǔzhù)化療：小結(jié)在為老年患者選擇輔助化療方案時，雖然年齡不一定作為一個限制因素，但年齡背后的一般體力狀況和伴發(fā)病也許更值得關注，只有不明顯增加毒性、不明顯降低劑量強度的化療才能讓患者真正獲益。不應該單純因為年齡因素而在輔助化療中排除使用(shǐyòng)奧沙利鉑，但在老年患者中其化療配伍（即是使用FOLFOX還是使用XELOX）確實值得商榷，新型口服氟尿嘧啶制劑（如卡陪他濱）可能因為較好的耐受性和安全性，從而更好的保證了療效。需要更多的循證醫(yī)學證據(jù)來進一步闡述此問題。共八十一頁講座(jiǎngzuò)提綱分子標志物研究進展輔助化療新進展年齡與療效XELOX獲認可抗EGFR靶向治療(zhìliáo)在輔助化療中的價值：N0147直腸癌治療進展晚期治療新進展共八十一頁XELOX帶來的生存(shēngcún)獲益得到維持并歲時間推移而增加1.00.00.20.40.60.80123456年Δ3年DFS改善(gǎishàn):4.5%XELOX 5-FU/LV 3-年

DFSITT人群Halleretal.ESMO/ECCO200970.9%68.4%66.5%62.3%4-年

DFSΔ4DFS改善:6.1%5-年

DFS59.8%66.1%Δ5年DFS改善:6.3%共八十一頁FOLFOX:首選(shǒuxuǎn);FLOX:1類;XELOX:2A類;XELOX:結(jié)腸癌輔助化療(huàliáo)的新標準，NCCN推薦共八十一頁講座(jiǎngzuò)提綱分子標志物研究進展輔助(fǔzhù)化療新進展年齡與療效抗EGFR靶向治療在輔助化療中的價值：N0147直腸癌治療進展晚期治療新進展共八十一頁靶向治療：正在(zhèngzài)進行的輔助化療試驗抗VEGF抗EGFRC-08:mFOLFOX6mFOLFOX6+BevacizumabN0147:mFOLFOX6mFOLFOX6+CetuximabAVANT:FOLFOX4FOLFOX4+BevacizumabXELOX+BevacizumabPETACC-8:FOLFOX4FOLFOX4+Cetuximab共八十一頁NO147:Cetuximab在Ⅲ期結(jié)腸癌AT中的價值(jiàzhí)Alberts,etal.ASCO2010Ab#3507共八十一頁NO147:Cetuximab在Ⅲ期結(jié)腸癌AT中的價值(jiàzhí)Alberts,etal.ASCO2010Ab#3507共八十一頁NO147:Cetuximab在Ⅲ期結(jié)腸癌AT中的價值(jiàzhí)Alberts,etal.ASCO2010Ab#3507共八十一頁NO147:Cetuximab在Ⅲ期結(jié)腸癌AT中的價值(jiàzhí)Alberts,etal.ASCO2010Ab#3507共八十一頁NO147:Cetuximab在Ⅲ期結(jié)腸癌AT中的價值(jiàzhí)Alberts,etal.ASCO2010Ab#3507共八十一頁抗EGFR治療(zhìliáo)在AT中的價值：錯誤的標靶？！早期腫瘤的生物學特性不同于晚期疾??；Cetuximab對微轉(zhuǎn)移(zhuǎnyí)病灶的作用機制和活性也許不同于Ⅳ期疾?。籆RC細胞轉(zhuǎn)移過程中存在EMT(上皮間質(zhì)遷移)，使得EGFR不是此過程的主要標靶Weiner.ASCO2010.Discussion共八十一頁細胞進入EMT狀態(tài)(zhuàngtài)時，EGFR還是靶點嗎?癌細胞EMT原發(fā)瘤轉(zhuǎn)移過程形成轉(zhuǎn)移灶EGFR藥物(yàowù)治療靶點共八十一頁講座(jiǎngzuò)提綱分子(fēnzǐ)標志物研究進展輔助化療新進展直腸癌治療進展晚期治療新進展共八十一頁術前CRT：短程(duǎnchénɡ)/長程無區(qū)別N=326，澳大利亞/新西蘭25個中心距肛緣≤12cm，ERUS/MRI:T3Nx術前CRT：短程：RT25Gy/5F,1周內(nèi)；次周手術(shǒushù)；術后6個月輔助化療；長程：RT50.4Gy,1.8Gy/F,5.5周內(nèi)；同期5-FU225mg/m2/天；4-6周手術；術后4個月輔助化療；3年局部復發(fā)率5年無遠處復發(fā)生存率

5年總生存%△LRP%HRP%HRP短程7.53.1%0.24720.960.85740.560.89長程4.46970Ngan,etal.ASCO2010Ab#3509共八十一頁uT2直腸癌，CRT后局部切除(qiēchú)：Z6041試驗N=90，美國試驗(shìyàn)ERUS:T2N0術前CRT：RT:5d/w×5w;共54Gy（后減為50.4Gy）CT：Xeloda825mg/m2,Bid,d1-d14,d22-d35；（后減為725）奧沙利鉑50mg/m2mW1,W2,W4,W5局部切除Garcia-Aguilar,etal.ASCO2010Ab#3510Week1Week2Week3Week4Week5放療卡培他濱奧沙利鉑共八十一頁uT2直腸癌，CRT后局部切除(qiēchú)：Z6041試驗疾病特征(tèzhēng)：原發(fā)瘤大小：2.9cm±0.8距肛緣距離：5.0cm±2.0結(jié)果pCR:44%(36/87)(原方案46%vs減量方案40%)降期(ypT0-1)：64%(52/87)進展(ypT3)：6%(5/87)Garcia-Aguilar,etal.ASCO2010Ab#3510共八十一頁局部進展(jìnzhǎn)期直腸癌：哪些不需要術前CRT？病例特征：ERUS/MRI:T2N0,T3N0/+；未接受術前CRT而直接手術者目的：術前CRM（環(huán)周切緣）能否甄別(zhēnbié)不需新輔助治療的患者群體？Roda,etal.ASCO2010Ab#3512直腸系膜筋膜精囊腺閉孔內(nèi)肌共八十一頁局部(júbù)進展期直腸癌：哪些不需要術前CRT？病例特征：ERUS/MRI:T2N0,T3N0/+；未接受術前CRT而直接手術者結(jié)果(jiēguǒ)：術前CRM是獨立預后指標CRM>2mm者，LR<5%，可以考慮直接手術，無需CRTRoda,etal.ASCO2010Ab#3512共八十一頁講座(jiǎngzuò)提綱分子(fēnzǐ)標志物研究進展輔助化療新進展直腸癌治療進展晚期治療新進展靶向治療維持治療/間歇治療XELIRI漸受關注肝轉(zhuǎn)移的局部治療共八十一頁COIN研究(yánjiū)(III期)：Cetuximab±

XELOX/FOLFOX主要終點(zhōngdiǎn):OS優(yōu)效性（K-ras野生型患者）Continuous*XELOX

orFOLFOXArmARFirst-linemCRC

(n=2445)ArmBContinuousXELOX

orFOLFOX+

cetuximabArmCIntermittent**

XELOXorFOLFOXMRC-sponsoredstudysupported

byMerck(109UK/IrishHospitals)65%XELOX;35%FOLFOX

(patient/physicianchoice)Maughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA)共八十一頁COIN試驗(shìyàn)：OS/PFS無獲益Maughan,etal.ASCO2010Ab#3502共八十一頁COIN試驗(shìyàn)：部分亞組有獲益Maughan,etal.ASCO2010Ab#3502共八十一頁COIN試驗：CapeOx化療(huàliáo)組毒性增加Maughan,etal.ASCO2010Ab#3502共八十一頁COIN試驗(shìyàn)：結(jié)論Maughan,etal.ASCO2010Ab#3502Maughan教授：在選用西妥昔單抗時要謹慎選擇聯(lián)合應用的化療方案。新型的生物制劑需要與合適(héshì)的基礎化療方案聯(lián)合才能有臨床獲益。共八十一頁COIN研究(yánjiū)中，西妥昔單抗聯(lián)合含奧沙利鉑的標準化療方案(FOLFOX或XELOX)未能達到主要研究終點，OS和PFS均未顯示優(yōu)于單用化療方案，這也許是2010年NCCN指南刪除西妥昔單抗聯(lián)合XELOX方案的原因。共八十一頁NORDICVII:FLOX±西妥昔單抗III期研究(yánjiū)持續(xù)性FLOX(n=156)[KRASWT=97]間斷性FLOX+

西妥昔單抗(n=184)

[KRASWT=109]持續(xù)性FLOX+

西妥昔單抗(n=194)[KRASWT=97]既往未曾(wèicéng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者

(n=566)RA組B組C組Tveit,etal.ESMO2010(AbstractLBA20)主要研究終點PFS次要研究終點ORR,OS,QoL,安全性等共八十一頁NORDICVII研究(yánjiū):ITT患者PFS和OSTveit,etal.ESMO2010(AbstractLBA20) 0 6 12 18 241.00.80.60.40.20OSestimateTime(months) 185 135 68 15 194 143 59 12

187 133 64 14BvsA:HR=1.06;p=0.67CvsA:HR=1.03;p=0.79A組(沒有(méiyǒu)cet);中位:20.4

B組(cet);中位:19.7

C組(cet);中位:20.3A組(沒有cet);中位:7.9

B組(cet);中位:8.3

C組(cet);中位:7.3PFSestimate 0 12 24 36 48 185 124 46 15 9 194 137 62 20 2

187 120 37 12 2Time(months)1.00.80.60.40.20BvsA:HR=0.89;p=0.31PFSOS共八十一頁NORDICVII:不同(bùtónɡ)KRAS狀態(tài)的OSTime(months) 0 12 24 36 48Time(months)Tveit,etal.ESMO2010(AbstractLBA20)OSestimateOSestimate1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20 58 47 23 5 72 55 23 4

65 51 20 5 97 72 38 9 97 70 29 7

109 73 44 9 0 12 24 36 48BvsA:HR=1.14;p=0.66CvsA:HR=1.08;p=0.67KRASWTKRASMTBvsA:HR=1.03;p=0.89CvsA:HR=1.04;p=0.84A組(沒有(méiyǒu)

cet);中位:20.4

B組(cet);中位:21.1

C組(cet);中位:20.5A組(沒有cet);中位:22.0

B組(cet);中位:20.1

C組(cet);中位:21.4KRAS野生型患者使用西妥昔單抗治療相對于化療單用，OS未見延長，數(shù)值上甚至縮短。共八十一頁A組(nocet)B組(cet)NORDICVII:不同(bùtónɡ)KRAS狀態(tài)的PFSTime(months)Time(months) 0 6 12 18 24PFSestimate1.00.80.60.40.20PFSestimate1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 58 41 12 6 3 72 55 26 11 2 97 70 29 9 6 97 65 34 9 0

KRASWTKRASMTTveit,etal.ESMO2010(AbstractLBA20)組A(nocet)組B(cet)HR=1.07p=0.66HR=0.71p=0.077.98.77.89.2共八十一頁NORDICVII:分析(fēnxī)與解讀研究表明西妥昔單抗聯(lián)合FLOX治療時，未獲得額外的臨床獲益，KRAS狀態(tài)未能預測西妥昔單抗聯(lián)合FLOX治療的療效。這是繼COIN研究之后，第二個西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑為基礎方案的III期研究，研究依然(yīrán)未能達到主要終點。NORDICVII研究提示轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中，奧沙利鉑可能不是西妥昔單抗一個很好的聯(lián)合藥物。Tveit,etal.ESMO2010(AbstractLBA20)共八十一頁西妥昔單抗帕尼單抗CRYSTAL1COIN2NORDICVII3PRIME4化療FOLFIRIXELOX/FOLFOXFLOXFOLFOXn666729566656OS,月

HR

p值23.5vs20.0

0.796

0.009317.0vs17.9

1.038

0.6819.7vs20.4

1.06

0.6723.9vs19.7

0.830

0.07PFS,月

HR

p值9.9vs8.4

0.696

0.00128.6vs8.6

0.959

0.608.3vs7.9

0.89

0.319.6vs8.0

0.800

0.02

ORR(%)

p值57vs40

<0.000164vs57

0.04949vs41

0.1555vs48

0.071.VanCutsem,etal.ASCOGI2010;2.Maughan,etal.ASCO20103.Tveit,etal.ESMO2010;4.Douillard,etal.JCO2010NORDICVII:分析與解讀(jiědú)

EGFR抑制劑的一線療效共八十一頁HORIZONIII:cediranibvs安維汀III期研究(yánjiū)試驗(shìyàn)組:mFOLFOX6+cediranib

(n=709)對照組:

mFOLFOX6+安維汀

(n=713)既往未曾治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者(n=1,422)RSchmoll,etal.ESMO2010(Abstract580O)主要研究終點PFS(非療效性)次要研究終點OS,ORR,安全性等共八十一頁HORIZONIII:PFSSchmoll,etal.ESMO2010(Abstract580O)709591454296132592210771360147231914064221240PFSestimate00.20.40.60.81.06121824mFOLFOX6+cediranibmFOLFOX6+安維汀Time(months)9.910.3391521非劣效性評價:HR=1.10(95%CI0.97–1.25);p=0.1190,需要(xūyào)達到<1.2邊緣，未達到

共八十一頁HORIZONIII:OSSchmoll,etal.ESMO2010(Abstract580O)Time(months)0OSestimate00.20.40.60.81.036912152127331824307097136606125594142419328414760146666185613892257729213958521.322.8mFOLFOX6+cediranibmFOLFOX6+安維汀HR=0.94

p=0.5459共八十一頁HORIZONIII:安全性結(jié)果(jiēguǒ)Grade≥3AEsoccurringin

>5%ofpatients,%mFOLFOX6+cediranib

(n=705)mFOLFOX6+安維汀

(n=704)中性粒細胞減少31.823.6腹瀉13.85.8乏力7.84.8高血壓7.04.1神經(jīng)病變7.29.7感覺神經(jīng)病變5.85.3Schmoll,etal.ESMO2010(Abstract580O)共八十一頁講座(jiǎngzuò)提綱分子標志物研究進展輔助(fǔzhù)化療新進展直腸癌治療進展晚期治療新進展靶向治療維持治療/間歇治療XELIRI漸受關注肝轉(zhuǎn)移的局部治療共八十一頁維持/持續(xù)化療(huàliáo)：MACRO試驗Tabennero,etal.ASCO2010Ab#3501共八十一頁維持/持續(xù)(chíxù)化療：MACRO試驗Tabennero,etal.ASCO2010Ab#3501共八十一頁維持(wéichí)/持續(xù)化療：MACRO試驗Tabennero,etal.ASCO2010Ab#3501共八十一頁維持/持續(xù)化療(huàliáo)：MACRO試驗Tabennero,etal.ASCO2010Ab#3501共八十一頁維持/持續(xù)化療(huàliáo)：MACRO試驗最終未達非劣效性終點(zhōngdiǎn)值不值？3周的PFS受損毒性減輕、QOL提高Tabennero,etal.ASCO2010Ab#3501共八十一頁間歇(jiànxiē)/持續(xù)化療：COIN試驗Adams,etal.ASCO2010Ab#3525共八十一頁間歇/持續(xù)化療(huàliáo)：COIN試驗間歇化療(huàliáo)并未帶來明顯的OS受損；19.6vs19.010周的CFIAdams,etal.ASCO2010Ab#3525共八十一頁間歇(jiànxiē)/持續(xù)化療：COIN試驗Adams,etal.ASCO2010Ab#3525亞組分析(fēnxī)：基線血小板計數(shù)升高者不適合CFI；17.9vs13.3可能原因是細胞因子活化增強了疾病侵襲性，而該群體對治療更敏感；共八十一頁講座(jiǎngzuò)提綱分子標志物研究進展輔助(fǔzhù)化療新進展直腸癌治療進展晚期治療新進展靶向治療維持治療/間歇治療XELIRI應用漸受關注肝轉(zhuǎn)移的局部治療共八十一頁含F(xiàn)U的方案(fāngàn)5-FUXELODAOxaliplatinFOLFOX√XELOX√IrinotecanFOLFIRI√XELIRI?共八十一頁mCRC一線治療XELIRI方案研究(yánjiū)總結(jié)研究方案分期EORTC40015（提前終止）XELIRI±celecoxibFOLFIRI±celecoxibIII期BICC-CFOLFIRI±安維汀mIFL±安維汀XELIRIIII/II期CAIRO希羅達(1st)→依立替康（2nd）→XELOX(3rd)XELIRI(1st)→XELOX(2nd)III期AIO0604/ML18405XELIRI＋安維汀XELOX＋安維汀II期ACCORD13(MEXICO