c-Kit SCF信號(hào)軸概述及病理生理作用

c-Kit/SCF信號(hào)軸概述及病理生理作用前言受體酪氨酸激酶是正常細(xì)胞功能必不可少的，其功能障礙與多種疾病相關(guān)。c-Kit屬于Ⅲ型受體酪氨酸激酶，參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。c-Kit及其配體SCF在胚胎發(fā)育和人類癌癥的進(jìn)展中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。c-Kit/SCF的異常信號(hào)傳導(dǎo)是某些癌癥中癌癥干性的重要促進(jìn)因素。c-Kit的功能決定其可以作為癌癥治療的靶點(diǎn)，目前處于臨床試驗(yàn)階段靶向c-Kit的療法超過40項(xiàng)。01c-Kit：結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能c-Kit又稱CD117，可特異性結(jié)合干細(xì)胞因子SCF。c-Kit結(jié)構(gòu)包括胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。胞外區(qū)由5個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域組成，前3個(gè)結(jié)構(gòu)域參與SCF的結(jié)合，而第4、5結(jié)構(gòu)域參與受體的二聚化。胞內(nèi)區(qū)為受體催化域，具有調(diào)節(jié)受體酪氨酸激酶活性的作用。正常狀態(tài)下，c-Kit以單體形式存在。與配體SCF結(jié)合后發(fā)生二聚化及自身磷酸化，進(jìn)而激活下游信號(hào)通路，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和遷移等細(xì)胞過程。一些含有SH2和酪氨酸結(jié)合域的蛋白負(fù)調(diào)控c-Kit的活性，如SHP-1、SOCS6。體內(nèi)多種細(xì)胞均表達(dá)c-Kit，在干細(xì)胞、祖細(xì)胞和其他具有自我更新能力的細(xì)胞中顯著表達(dá)。在正常骨髓中，c-Kit由造血干細(xì)胞表達(dá)，在自我更新和分化為各種血細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。c-Kit的表達(dá)在造血分化過程中逐漸喪失，僅在肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK）和樹突狀細(xì)胞（DC）中保留或增加，表明c-Kit在炎癥和免疫中具有重要功能。除了骨髓來源的干細(xì)胞，成人的前列腺、肝臟、心臟等器官也表達(dá)c-Kit，表明c-Kit/SCF信號(hào)通路可能有助于某些器官的干細(xì)胞。此外，c-Kit信號(hào)已被證明可以調(diào)節(jié)卵子發(fā)生、卵泡發(fā)生和精子發(fā)生，在女性和男性的生育能力中發(fā)揮重要作用。c-Kit對(duì)黑素細(xì)胞從神經(jīng)嵴向真皮層的增殖、存活和遷移也至關(guān)重要。02c-Kit：不同信號(hào)通路的成員c-Kit磷酸化觸發(fā)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括JAK/STAT、RAS/MAP激酶通路、PI3激酶、PLCγ通路和SRC通路。一旦c-Kit被激活，細(xì)胞存活、增殖、分化和遷移就會(huì)發(fā)生，這需要這些通路的重疊。自磷酸化后，c-Kit被SOCS6迅速泛素化，導(dǎo)致內(nèi)化和降解。Ras/Erk信號(hào)導(dǎo)致Ras-raf-mek-Erk通路的激活。PI3K與血管形成和細(xì)胞存活有關(guān)。PLC-γ信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和存活。Src信號(hào)在細(xì)胞存活、增殖、運(yùn)動(dòng)、遷移、侵襲和血管形成等多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起關(guān)鍵作用。JAK/STAT信號(hào)參與細(xì)胞增殖、分化和凋亡。03c-Kit：病理生理作用如上所述，c-Kit參與多種細(xì)胞功能，其功能失調(diào)會(huì)引起多種疾病發(fā)生，如癌癥。這種失調(diào)的發(fā)生可能有多種原因，包括功能獲得或功能喪失突變、其他點(diǎn)突變等。基于過表達(dá)或突變的c-Kit的作用已在幾種癌癥中得到證實(shí)。在系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥的增生性病例中觀察到c-Kit的突變。c-Kit過表達(dá)最常見的包括胃腸道腫瘤、結(jié)直腸癌、小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和惡性間皮瘤。因此，c-Kit被認(rèn)為是治療多種類型癌癥的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。近期研究和臨床數(shù)據(jù)表明，c-Kit可有效的用于預(yù)后，特別是預(yù)測(cè)癌癥轉(zhuǎn)移和對(duì)化療的反應(yīng)。涉及c-Kit的生物標(biāo)志物在各種腫瘤細(xì)胞類型中被鑒定和研究，有研究發(fā)現(xiàn)c-Kit在21%的乳腺癌、17%的結(jié)直腸癌、35%的肉瘤、36%的腎細(xì)胞癌、17%的卵巢癌和17%的肝細(xì)胞腫瘤中表達(dá)。雖然不顯著，但這些患者的預(yù)后有惡化趨勢(shì)。c-Kit的激活突變和過表達(dá)是骨微環(huán)境外發(fā)生多發(fā)性實(shí)體瘤轉(zhuǎn)移的參考因素。c-Kit和SCF的相互作用可能驅(qū)動(dòng)癌癥的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。骨髓是癌癥轉(zhuǎn)移的一個(gè)位置，發(fā)現(xiàn)高水平的SCF。研究發(fā)現(xiàn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞和前列腺癌細(xì)胞同時(shí)表達(dá)膜性和可溶性SCF。一旦暴露于SCF含量高的骨髓，前列腺癌細(xì)胞開始表達(dá)c-Kit，提示骨微環(huán)境可能誘導(dǎo)c-Kit表達(dá)，導(dǎo)致過表達(dá)和轉(zhuǎn)移。缺氧組織產(chǎn)生SCF誘導(dǎo)c-Kit陽性骨髓細(xì)胞動(dòng)員和歸巢。c-Kit是未來藥物開發(fā)的合適靶點(diǎn)，用于治療與c-Kit相關(guān)的多種人類惡性腫瘤。同樣c-Kit下游腫瘤相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一些機(jī)制尚不清楚，如c-Kit過表達(dá)的機(jī)制、c-Kit突變之間的相關(guān)性。并且由于病因多樣性、發(fā)育不規(guī)律、表型不穩(wěn)定、信號(hào)通路多等特點(diǎn)，造成單靶點(diǎn)藥物治療效果不理想，開發(fā)多靶點(diǎn)、低毒性的c-Kit藥物是研究的趨勢(shì)。?義翹神州特色產(chǎn)品作為全球重組技術(shù)的領(lǐng)導(dǎo)者，義翹神州已開發(fā)了一系列重組蛋白、抗體和ELISA試劑盒，以支持c-Kit和其他RTKs（如EGFR、VEGFR、PDGFR、c-Met、TrkB、FGFR等）的癌癥治療研究。人c-Kit蛋白（HPLC驗(yàn)證，3篇文獻(xiàn)）（貨號(hào)：11996-H08H）Immobilizedhumanc-KitproteincanbindhumanSCF/c-kitligandprotein(Cat#:10451-H08B).人S