c-Kit SCF信號軸概述及病理生理作用

c-Kit/SCF信號軸概述及病理生理作用前言受體酪氨酸激酶是正常細胞功能必不可少的，其功能障礙與多種疾病相關。c-Kit屬于Ⅲ型受體酪氨酸激酶，參與細胞內信號傳導。c-Kit及其配體SCF在胚胎發(fā)育和人類癌癥的進展中發(fā)揮至關重要的作用。c-Kit/SCF的異常信號傳導是某些癌癥中癌癥干性的重要促進因素。c-Kit的功能決定其可以作為癌癥治療的靶點，目前處于臨床試驗階段靶向c-Kit的療法超過40項。01c-Kit：結構與生物學功能c-Kit又稱CD117，可特異性結合干細胞因子SCF。c-Kit結構包括胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內區(qū)。胞外區(qū)由5個免疫球蛋白樣結構域組成，前3個結構域參與SCF的結合，而第4、5結構域參與受體的二聚化。胞內區(qū)為受體催化域，具有調節(jié)受體酪氨酸激酶活性的作用。正常狀態(tài)下，c-Kit以單體形式存在。與配體SCF結合后發(fā)生二聚化及自身磷酸化，進而激活下游信號通路，參與細胞增殖、分化、凋亡和遷移等細胞過程。一些含有SH2和酪氨酸結合域的蛋白負調控c-Kit的活性，如SHP-1、SOCS6。體內多種細胞均表達c-Kit，在干細胞、祖細胞和其他具有自我更新能力的細胞中顯著表達。在正常骨髓中，c-Kit由造血干細胞表達，在自我更新和分化為各種血細胞中發(fā)揮重要作用。c-Kit的表達在造血分化過程中逐漸喪失，僅在肥大細胞、自然殺傷細胞（NK）和樹突狀細胞（DC）中保留或增加，表明c-Kit在炎癥和免疫中具有重要功能。除了骨髓來源的干細胞，成人的前列腺、肝臟、心臟等器官也表達c-Kit，表明c-Kit/SCF信號通路可能有助于某些器官的干細胞。此外，c-Kit信號已被證明可以調節(jié)卵子發(fā)生、卵泡發(fā)生和精子發(fā)生，在女性和男性的生育能力中發(fā)揮重要作用。c-Kit對黑素細胞從神經嵴向真皮層的增殖、存活和遷移也至關重要。02c-Kit：不同信號通路的成員c-Kit磷酸化觸發(fā)多種信號轉導通路，包括JAK/STAT、RAS/MAP激酶通路、PI3激酶、PLCγ通路和SRC通路。一旦c-Kit被激活，細胞存活、增殖、分化和遷移就會發(fā)生，這需要這些通路的重疊。自磷酸化后，c-Kit被SOCS6迅速泛素化，導致內化和降解。Ras/Erk信號導致Ras-raf-mek-Erk通路的激活。PI3K與血管形成和細胞存活有關。PLC-γ信號調節(jié)細胞增殖和存活。Src信號在細胞存活、增殖、運動、遷移、侵襲和血管形成等多個信號轉導通路中起關鍵作用。JAK/STAT信號參與細胞增殖、分化和凋亡。03c-Kit：病理生理作用如上所述，c-Kit參與多種細胞功能，其功能失調會引起多種疾病發(fā)生，如癌癥。這種失調的發(fā)生可能有多種原因，包括功能獲得或功能喪失突變、其他點突變等。基于過表達或突變的c-Kit的作用已在幾種癌癥中得到證實。在系統性肥大細胞增多癥的增生性病例中觀察到c-Kit的突變。c-Kit過表達最常見的包括胃腸道腫瘤、結直腸癌、小細胞肺癌、神經母細胞瘤和惡性間皮瘤。因此，c-Kit被認為是治療多種類型癌癥的關鍵靶點之一。近期研究和臨床數據表明，c-Kit可有效的用于預后，特別是預測癌癥轉移和對化療的反應。涉及c-Kit的生物標志物在各種腫瘤細胞類型中被鑒定和研究，有研究發(fā)現c-Kit在21%的乳腺癌、17%的結直腸癌、35%的肉瘤、36%的腎細胞癌、17%的卵巢癌和17%的肝細胞腫瘤中表達。雖然不顯著，但這些患者的預后有惡化趨勢。c-Kit的激活突變和過表達是骨微環(huán)境外發(fā)生多發(fā)性實體瘤轉移的參考因素。c-Kit和SCF的相互作用可能驅動癌癥的進展和轉移。骨髓是癌癥轉移的一個位置，發(fā)現高水平的SCF。研究發(fā)現骨髓基質細胞和前列腺癌細胞同時表達膜性和可溶性SCF。一旦暴露于SCF含量高的骨髓，前列腺癌細胞開始表達c-Kit，提示骨微環(huán)境可能誘導c-Kit表達，導致過表達和轉移。缺氧組織產生SCF誘導c-Kit陽性骨髓細胞動員和歸巢。c-Kit是未來藥物開發(fā)的合適靶點，用于治療與c-Kit相關的多種人類惡性腫瘤。同樣c-Kit下游腫瘤相關信號轉導的一些機制尚不清楚，如c-Kit過表達的機制、c-Kit突變之間的相關性。并且由于病因多樣性、發(fā)育不規(guī)律、表型不穩(wěn)定、信號通路多等特點，造成單靶點藥物治療效果不理想，開發(fā)多靶點、低毒性的c-Kit藥物是研究的趨勢。?義翹神州特色產品作為全球重組技術的領導者，義翹神州已開發(fā)了一系列重組蛋白、抗體和ELISA試劑盒，以支持c-Kit和其他RTKs（如EGFR、VEGFR、PDGFR、c-Met、TrkB、FGFR等）的癌癥治療研究。人c-Kit蛋白（HPLC驗證，3篇文獻）（貨號：11996-H08H）Immobilizedhumanc-KitproteincanbindhumanSCF/c-kitligandprotein(Cat#:10451-H08B).人S