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新分子類(lèi)型藥物正在改變由小分子為主導(dǎo)的藥物發(fā)現(xiàn)格局,其中多肽、寡核苷和基因治療等為諸多尚未被滿(mǎn)足的治療需求蛋白降解靶向嵌合體(ProteolysisTargetingChimer蛋白和E3連接酶被招募到一起,利用體內(nèi)泛素-蛋白酶體圖1.PROTAC結(jié)構(gòu)(A)及PROTAC誘導(dǎo)靶向蛋白降解的機(jī)制(B)溶解度和生物利用度,因此在PROTAC開(kāi)發(fā)中需要考慮這同的反應(yīng)容器中。在每個(gè)反應(yīng)容器中,再添加一個(gè)新的分子砌塊和編碼陽(yáng)性分子。圖2展示了藥明康德利用專(zhuān)有的DNA編碼化合物庫(kù)來(lái)發(fā)現(xiàn)苗頭化合物的蛋白種圖2.利用藥明康德DEL技術(shù)篩選配體的蛋白質(zhì)類(lèi)別應(yīng)的篩選工具,將有助于優(yōu)化連接子設(shè)計(jì)并縮短開(kāi)發(fā)周期。圖3.利用DEL技術(shù)合成的雙功能PROTAC示意圖圖4.用DEL篩選雙功能分子(如PROTAC)方法示意圖。以PROTAC為例,靶點(diǎn)1代表POI,靶點(diǎn)2代表E3連接酶。通常情況下,兩種條件會(huì)同時(shí)篩選和比較;1.同時(shí)存在目標(biāo)蛋白和E3連接酶;2.僅存在目標(biāo)蛋白或E3蛋白。會(huì)被固定在一個(gè)微珠上。無(wú)論是常規(guī)的OBOCDEL還是專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的雙功能OBOCDEL,都可基于熒光信號(hào),流式細(xì)胞儀可以檢測(cè)并篩選出能誘導(dǎo)三元復(fù)合物形成的活性化合物。圖5.OBOCDEL的雙功能分子示意圖。通過(guò)使用可光切的連接子連接雙功能分子和微珠,化合物可以輕松地從微珠上釋放,用于生化或細(xì)胞篩選。接酶)融合在一起。當(dāng)兩種被標(biāo)記的蛋白質(zhì)相互作用時(shí),肽亞基結(jié)合并產(chǎn)生熒光信號(hào)。AlphaScreen是另一種常用的測(cè)定蛋白質(zhì)復(fù)合物形成的的能量轉(zhuǎn)移。研究人員擁有一套豐富的分析技術(shù),可用于研究蛋白質(zhì)-PROTAC相互作驗(yàn)則主要研究藥物在生物體內(nèi)的暴露水平、分布情況及清除過(guò)PROTAC在藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中常表現(xiàn)出獨(dú)特的挑戰(zhàn)和特點(diǎn)。例如,在模擬給食腸液中PROTAC的溶解度通常會(huì)顯著增加,當(dāng)使用這種介質(zhì)進(jìn)行Caco-2細(xì)胞滲透性實(shí)驗(yàn)時(shí),PROTAC分子通常被設(shè)計(jì)成具有高親脂性來(lái)提高其膜穿透性,但同時(shí)高親脂性往往導(dǎo)致需要選擇合適的高分子輔料來(lái)幫助達(dá)到并維持過(guò)飽和度,提供足夠濃度的時(shí)間窗口使得1.KathleenM.Sakamotoetal.,“Protacs:ChimericMoleculesthatTargetProteinstoCullin-FBoxComplexforUbiquitinationandDegradation,”P(pán)roc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98,2.C&ENWebinars,“LigandFindingandChemistryWorkflowsforTargetedProteinDegradation,”WuXiAppTec,Jan.25,2023,http/CENWebinar_WuXiAppTec_01_25_23.3.C&ENWebinars,“BiologicalCharacterizationandDevelopmentWorkflowsforTargeted/CENWebinar_WuXiAppTec_01_26_23.4.GeorgeM.Burslemetal.,“TheAdvantagesofTargetedProteinDegradationOverInhibition:An/10.1016/j.chembiol.2017.09.009.5.ZiLiuetal.,“AnOverviewofPROTACs:APromisingDrugDiscoveryParadigm,”Mol.Biomed.3,no.1(Dec.20,2022),/10.1186/s43556-022-00112-0.6.IngoAmm,ThomasSommer,andDieterH.Wolf,“ProteinQualityControlandElimiProteinWaste:TheRoleoftheUbiquitin-ProteasomeSystem,”Biochim.Biophys.Acta,Mol.CellRes.1843,no.1(Jan.2014):182–96,/10.1016/j.bbamcr.2013.06.031.7.GeorgeM.BurslemandCraigM.Crews,“Proteolysis-TargetingChimerasasTherapeuticsand/10.1016/j.cell.2019.11.031.8.ChristopherG.Parkeretal.,“Ligand/10.1016/j.cell.2016.12.029.9.DanielP.Bondesonetal.,“LessonsinPROTACDesignfromSelectiveDegradationwitha/10.1016/j.chembiol.2017.09.010.10.FrancesP.Rodriguez-RiveraandSaDissectProteasomalDegradationParadigms,”ACSCent.Sci.7,no.7(July28,2021):1117–25,/10.1021/11.HaoXieetal.,“TheClinicalAdvancesofProteolysisTargetingChimerasinOncology,”Explor.TargetedAnti-tumorTher.2(Dec.31,2021):511–21,/10.37349/etat.2021.00061.12.XinguiLiuetal.,“AssaysandTechnologiesforDevelopingProteolysisTargetingChimeraDegraders,”FutureMed.Chem.12,no.12(June2020):1155–79,/10.4155/fmc-2020-0073.Delivery:ADrugMetabolismandPharmacokineticsPerspective,”DrugDiscoveryToday25,no.10(Oct.2020):1793–800,/10.1016/j.drudis.2020.07.013.14.RamanIyeretal.,“AmorphousSolidDispersions(ASDs):TheInfluenceofMaterialPr
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