成人腺垂體功能減退癥

成人腺垂體功能減退癥2019-04-16背景垂體為內(nèi)分泌器官，分為腺垂體（垂體前葉）和神經(jīng)垂體（垂體后葉）。神經(jīng)垂體由前腦底部神經(jīng)外胚層分化而來。分泌抗利尿激素及催產(chǎn)素。腺垂體為口腔外胚層分化而來，組織學為腺細胞；有5種功能細胞類型，主要合成和分泌6種激素：促腎上腺皮質激素（ACTH）、促甲狀腺素（TSH）、生長激素（GH）、卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）以及泌乳素（PRL）。腺垂體功能減退癥是指各種病因損傷下丘腦、下丘腦-垂體通路、垂體而導致一種或多種腺垂體激素分泌不足所致的臨床綜合征。1914年由simmonds首先報道，故成人腺垂體功能減退癥又稱為西蒙?。⊿immondsdisease）病因和發(fā)病機制1、先天性腺體發(fā)育不全多由調控轉錄因子的突變引起，HESX1基因突變除了多種垂體激素分泌缺陷外，尚有鞍隔和視神經(jīng)束發(fā)育不全PIT1和PROP1基因突變可使GH、PRL和TSH分泌細胞發(fā)育障礙2、垂體腫瘤和垂體、下丘腦附近腫瘤腫瘤為獲得性腺垂體功能減退癥最常見的原因垂體腫瘤直接破壞或壓迫垂體組織腫瘤壓迫垂體柄致垂體血供障礙或影響下丘腦釋放激素輸至腺垂體垂體瘤出血倒致垂體卒中最常見的為GH、LH和FSH的缺乏。鞍區(qū)附近的腫瘤如顱咽管瘤、腦膜瘤、膠質瘤、錯構瘤等的壓迫所致。3、垂體缺血性壞死

圍生期引起的大出血、休克、血栓等使垂體前葉缺血性壞死和纖維化，一般不會損傷垂體后葉（Sheehan綜合癥）。糖尿病血管性病變會使垂體血供障礙導致垂體前葉功能障礙冠脈搭橋術中，因肝素化和體外循環(huán)等血流動力學改變使得垂體缺血性或出血性壞死導致腺垂體功能減退癥

4、感染、浸潤性病變結核、梅毒、真菌------垂體炎；結節(jié)病、朗罕組織細胞增生癥、血色病-------繼發(fā)性垂體炎前兩者常伴有尿崩癥。5、放射損傷放射后5年內(nèi)，GH缺乏發(fā)生率為100%，GnH缺乏發(fā)生率為90%，TSH缺乏發(fā)生率為75%，ACTH缺乏發(fā)生率為40%，因此患者需要每年評估腺垂體功能。放射損傷大多不累計神經(jīng)垂體。6、顱腦創(chuàng)傷或垂體手術垂體瘤摘除術導致腺垂體功能減退；垂體柄挫傷、嚴重顱腦損傷、顱腦創(chuàng)傷均可導致垂體不同程度的功能減退，常伴有神經(jīng)垂體功能減退，多見于男性，可無顱骨骨折及意識障礙，創(chuàng)傷后幾年甚至幾十年才出現(xiàn)，故容易誤診、漏診。

7、空泡蝶鞍綜合征會使垂體組織受壓、垂體柄移位，而出現(xiàn)垂體組織被壓縮或萎縮，導致垂體功能減退。8、自身免疫性

女性多于男性約8.5：1。如淋巴細胞性垂體炎可變現(xiàn)單一腺垂體激素缺乏或部分或全部，按發(fā)生的順序為ACTH＞TSH＞FSH和LH，常伴有類似垂體瘤的壓迫癥狀，易誤診。9、垂體卒中常見于垂體瘤突然出血、瘤體突然增大，壓迫正常垂體組織和鄰近神經(jīng)組織，變現(xiàn)為突發(fā)性鞍旁壓迫綜合癥和（或）腦膜刺激征及腺垂體功能減退癥。病理因病因而異，垂體大片缺血壞死；久病者垂體明顯縮小，大部分為纖維組織，僅剩少許嗜酸性粒細胞和少量嗜堿性粒細胞；淋巴細胞性垂體炎-----大量炎性細胞彌漫性浸潤垂體組織，包括淋巴細胞（CD4 +T為主，B細胞少見），無肉芽腫、巨細胞或血管炎性改變。腺垂體功能減退癥患者的外周內(nèi)分泌腺如性腺、甲狀腺和腎上腺均呈現(xiàn)不同程度的萎縮，性腺萎縮為著，其他內(nèi)臟器官亦小于正常。

臨床表現(xiàn)GH和FSH、LH受損出現(xiàn)最早且嚴重，其次為TSH和ACTH，單純PRL缺乏極為罕見腺垂體組織破壞50%才開始出現(xiàn)臨床癥狀，75%明顯，95%嚴重。性腺軸-----女性：性欲減退、閉經(jīng)、乳房萎縮、陰毛和腋毛脫落、陰道分泌物減少、性交痛、不孕、子宮和陰道萎縮。Sheehan綜合癥產(chǎn)后無乳。男性：性欲減退、陽痿、胡須、陰毛和腋毛稀少、睪丸萎縮、肌肉減少、脂肪增加。均易發(fā)生骨質疏松。甲狀腺軸-----（甲減）怕冷、食欲減退、便秘、疲勞、毛發(fā)脫落、皮膚干燥而粗糙、表情淡漠、懶言少語、記憶力減退、體重增加、心動過緩和反應遲緩，嚴重者可有粘液性水腫。心電圖示：心動過緩、低電壓、心肌損害、T波低平、倒置等表現(xiàn)（T4半衰期6.8d)。臨床表現(xiàn)生長激素軸----兒童期，生長停滯；成年期，肌肉質量減少和力量減弱、耐力下降、中心性肥胖、注意力和記憶力受損、血脂異常、早發(fā)動脈粥樣硬化和骨質疏松。腫瘤壓迫癥候群-----頭痛、視力下降、視野缺損（顳側偏盲）。腎上腺皮質軸-----（皮質醇和腎上腺雄激素減少）乏力、食欲減退、惡心、體重減輕、血壓血鈉偏低、繼發(fā)性腎上腺皮質功能不全患者ACTH分泌減少（黑色素細胞刺激素減少），故膚色色素減退、面色蒼白、乳暈褪色。急驟起病者可有低血壓、休克、低血糖、惡心和嘔吐、極度乏力和稀釋性低鈉血癥。原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥患者由于ACTH升高，患者有明顯皮膚、粘膜色素沉著。實驗室檢查靶腺激素水平降低伴有垂體促激素不適當?shù)慕档停ǖ陀谡Ｖ祷蛟谡Ｖ迪孪蓿┛纱_診。鑒別診斷：基礎激素水平測定可鑒別出因垂體功能減退ACTH和皮質醇是應激性激素，分泌呈現(xiàn)晝夜節(jié)律，清晨最高，午夜最低。即使測定值在正常范圍內(nèi)，仍不能排除在應激時的分泌不足。

清晨血F＞550nmol/L，可以排除繼發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥，＜100nmol/L表明腎上腺皮質功能減退，在100~550nmol/L時需要進行激發(fā)試驗來確定是否存在ACTH-皮質醇分泌功能減退。ACTH激發(fā)試驗胰島素耐受性實驗（insulintoleranceTest,ITT）胰島素以0.05~0.15U/Kg靜脈注射，血糖＜2.2mmol/L是評價下丘腦-垂體-腎上腺軸功能是否完整的金標準。實驗中血F＞550nmol/L，可以排除腎上腺皮質功能減退癥。實驗過程中有出汗、顫抖、饑餓、疲乏等不適癥狀，有心臟疾病和癲癇患者禁忌此實驗。1-24ACTH（250ug）刺激實驗：（需要在ACTH缺乏至少4周以上進行），30min時血F＜500nmol/L強烈提示ACTH缺乏，＞600nmol/L可以排除。以上實驗不能對所有的患者進行分類，因此對結果為界限上下的患者，需要根據(jù)臨床表現(xiàn)來診斷，且需要進行密切隨訪。

實驗室檢查TSH缺乏：水平低下或在正常范圍。LH和FSH缺乏：女性測定血LH、FSH和E2，絕經(jīng)前可見三者降低或正常下限，絕經(jīng)后E2降低而無LH和FSH顯著升高。男性表現(xiàn)為T降低伴FSH和LH降低或正常低限。GH缺乏：GH分泌有明顯的日節(jié)律性，需要進行激發(fā)試驗來明確，胰島素耐受實驗是診斷的金標準。IGF-1水平反應GH分泌狀態(tài)，對于有垂體病變的GH缺乏者，IGF-1基礎水平測定是敏感的特異性指標。IGF-1降低提示GH缺乏，但TGF-1正常不能完全排除GH缺乏的診斷。行LHRH、TRH、CRH來協(xié)助判斷腺垂體功能減退癥患者的病變是否位于下丘腦或垂體。如下位激素可被激活則是上位腺體出現(xiàn)病變，如下位激素為激活，則是下位腺體出現(xiàn)病變。影像學檢查鞍區(qū)MRI薄層增強掃描CT增強掃描的陽性檢出率相對MRI較低，但對于有鞍底骨質破壞的患者及垂體谷中急性期的患者，CT比MRI有更大的價值。診斷和鑒別診斷腺垂體功能減退起病緩慢，亞臨床狀態(tài)極易忽視，故有小丘腦/垂體腫瘤、顱面部發(fā)育異常、顱腦炎癥性病變、腦部肉芽腫病、顱腦創(chuàng)傷和手術、空泡蝶鞍綜合癥和既往有妊娠相關的出血或血壓改變等均應行腺垂體功能減退癥的篩查。診斷：血中靶腺激素水平減低而垂體促激素水平正常或降低即可確診為腺垂體功能減退癥。下丘腦、垂體柄病變引起的垂體功能減退癥常伴有血清PRL水平輕、中度升高，常伴有尿崩癥。鑒別1：腺垂體功能減退癥需要與原發(fā)性的靶腺功能低下鑒別。原發(fā)性的靶腺功能低下常表現(xiàn)為靶腺激素降低而垂體促激素顯著升高。鑒別2：多發(fā)性內(nèi)分泌腺功能減退癥（Schimidt綜合癥）治療1.原發(fā)病治療手術或放療等方式治療原發(fā)病可解除瘤體的壓迫癥狀，激素分泌功能可部分或全部恢復。2.激素替代治療：1）腎上腺皮質激素：氫化可的松10~20mg/d，最大劑量不應超過30mg/d，因晝夜節(jié)律影響，晨起8時給需要量的2/3，午后2~4時給需要量的1/3。根據(jù)病情的好轉術后隨訪來決定是否繼續(xù)或選擇適量的替代劑量。應激狀態(tài)時最大需要量為200~300mg/d（50~75mg，IVq8h）。急性腎上腺皮質功能不全時首劑靜脈注射100mg氫化可的松，以后每6h靜脈注射50mg（第1天），當情況穩(wěn)定許可時，盡快恢復生理維持量。

2）甲狀腺激素：甲減患者補充甲狀腺素后腎上腺皮質激素的需要量增加，對腎上腺皮質功能不全的病人可能引發(fā)腎上腺危象，因此需要先補充腎上腺皮質激素后再補充甲狀腺素。

甲狀腺素的替代應從小劑量開始（如左旋甲狀腺素25~50ug/d開始，有心血管疾患患者，尤其老年和或合并心血管疾病患者從更小的劑量12.5ug/d開始，根據(jù)T4水平調整劑量。

垂體性甲狀腺功能減退的患者TSH水平不高，因此TSH不能作為甲狀腺激素替代是否合適的指標。3）性激素：男性，睪酮新近發(fā)生療效好，喪失時間較長，療效差。減少腹部及內(nèi)臟脂肪，增加肌肉重量和力量，改善股指數(shù)東和生活質量女性，雌激素（倍美力/美雌醇）25d無月經(jīng)任何一天開始，第15~25天加用孕激素月經(jīng)月經(jīng)第5天開始，第15~25d加用孕激素（安宮黃體酮）恢復性欲，保持正常體力，改善骨質疏松。4）生長激素改善患者肌肉無力、血脂異常、抵抗力減弱、低血糖等癥狀，提高生活質量。GHD認為與腺垂體功能減退癥患者心血管死亡的風險增加具有相關性。隨訪激素劑量調整合適后，應每6~12個月復診。腫瘤所致的腺垂體功能減退患者，應定期進行眼科和MRI隨訪。創(chuàng)傷引起的垂體功能減退癥應在創(chuàng)傷后3~6個月復查，1年后重新評估腺垂體功能。展望因下丘腦-垂體可能是非常重要的免疫器官，以發(fā)現(xiàn)淋巴細胞有GH、IGF-1和PRL受體表達，T細胞可分泌PRL，即使是激素替代治療后更有相當數(shù)量的嚴重腺垂體功能減退癥患者體液免疫功能缺陷，最終死于呼吸道和血管疾病。有待于進一步研究。[附]腺垂體功能減退癥危象腺垂體功能減退癥患者未經(jīng)系統(tǒng)、正規(guī)激素補充治療過或中斷治療，遇到應激狀態(tài)時如感染、敗血癥、腹瀉、嘔吐、失水、饑餓、寒冷、急性心肌梗死、腦血管意外、手術、外傷、麻醉及使用鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、降糖藥、急性胃腸功能紊亂等誘因所引起ACTH和TSH進一步下降引起一系列器官高熱型，＞40℃，而心率不增快。低熱型，＜30℃，TSH缺乏為主，寒冷氣候多見（體溫調節(jié)有關？）低血壓型低血糖型，最常見，精神狀態(tài)最明顯；小于2.8mmol/L，或3.3水中毒型，血Na低于110mmol/L。混合型。危象時的處理1）糾正低血糖：50%GS40~80ml靜推，5%葡萄糖氯化鈉維持靜注，糾正低血糖的同時