白細(xì)胞介素6的在兒科應(yīng)用的臨床意義

白介素6（IL-6）

在炎癥、膿毒癥預(yù)警及新生兒敗血癥等婦幼疾病中的臨床應(yīng)用當(dāng)前1頁，共29頁，星期日。第一頁，共二十九頁。IL-6分子結(jié)構(gòu)IL-6小分子多肽，有四個(gè)

-螺旋構(gòu)成，184個(gè)氨基酸構(gòu)成，相對(duì)分子量26KD。當(dāng)前2頁，共29頁，星期日。第二頁，共二十九頁。IL-6:多來源–多作用IL-6PC12細(xì)胞CRPFibrinogenSAA

etc.骨髓瘤細(xì)胞系膜細(xì)胞肝細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞分化角化細(xì)胞B細(xì)胞Ig產(chǎn)生T細(xì)胞分化B細(xì)胞T細(xì)胞表皮角化細(xì)胞系膜細(xì)胞單核細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞成纖維母細(xì)胞巨噬細(xì)胞合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞巨核細(xì)胞血小板產(chǎn)生破骨細(xì)胞激活造血肝細(xì)胞多向細(xì)胞集落形成細(xì)胞NakaT,etal.

ArthritisRes2002;4(Suppl3):S233–S242.增殖小強(qiáng)當(dāng)前3頁，共29頁，星期日。第三頁，共二十九頁。IL-6生物學(xué)功能

通過IL-6受體和gp130作用于不同的靶細(xì)胞發(fā)揮多種生物調(diào)節(jié)作用

體循環(huán)中半衰期最長的前炎癥介質(zhì)，激活時(shí)間快速，半衰期約1小時(shí)

IL-6的生物學(xué)作用

IL-6誘導(dǎo)肝臟CRP的產(chǎn)生和釋放

IL-6誘導(dǎo)PCT的產(chǎn)生

炎癥、膿毒癥的早期敏感性“警示”標(biāo)志物

隨著疾病的進(jìn)展，IL-6水平逐漸升高

IL-6參與多種臨床疾病的病理過程，包括細(xì)菌感染、新生兒敗血癥、呼吸系統(tǒng)衰竭、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腸炎、心血管疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病當(dāng)前4頁，共29頁，星期日。第四頁，共二十九頁。IL-6與炎癥非特異性的炎癥標(biāo)志物體循環(huán)中半衰期最長的前炎癥介質(zhì)，激活時(shí)間快速，半衰期約1小時(shí);IL-6是一種炎癥因子，是炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵成分，在炎癥反應(yīng)中起重要作用；IL-6的產(chǎn)生要早于CRP和PCT；IL-6誘導(dǎo)產(chǎn)生CRP和PCT；IL-6與炎癥和膿毒癥的嚴(yán)重程度成正比。當(dāng)前5頁，共29頁，星期日。第五頁，共二十九頁。炎癥發(fā)生時(shí)，IL-6率先升高

細(xì)菌感染后，不同炎癥標(biāo)志物的動(dòng)力學(xué)變化

IL-6是一種炎癥因子,是炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵成分;炎癥反應(yīng)發(fā)生后，IL-6率先生成，產(chǎn)生后誘導(dǎo)產(chǎn)生CRP和降鈣素原（PCT）生成;研究顯示，細(xì)菌感染后IL-6迅速升高，PCT在2h后增加，而CRP在6h后才迅速增加KonradReinhart,MichaelMeisner,FrankM.Brunkhorst.MarkersforSepsisDiagnosis:WhatisUseful?CritCareClin,2006,22:503–519當(dāng)前6頁，共29頁，星期日。第六頁，共二十九頁。細(xì)菌感染血培養(yǎng)內(nèi)皮功能紊亂灌注功能紊亂凝血功能紊亂組織缺氧急性器官衰竭體溫升高心率加快呼吸頻率加速白細(xì)胞數(shù)升高臨床指征與全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）相似：非特異指標(biāo)與SIRS一致培養(yǎng)鑒定及藥敏報(bào)告金標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)陽性率不高微生物培養(yǎng)時(shí)間長當(dāng)前7頁，共29頁，星期日。第七頁，共二十九頁。臨床常用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)血常規(guī)（WBC計(jì)數(shù)）:優(yōu)點(diǎn)：可檢項(xiàng)目多，成本低廉，技術(shù)成熟，臨床認(rèn)知廣泛，缺點(diǎn)：缺乏敏感性和特異性，不同微生物感染時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)可以升高、降低甚至缺乏；正常值范圍過寬(4-10x109)、模糊CRP：優(yōu)點(diǎn)：敏感度較高，目前臨床常用于感染因素陰性排除，局部感染時(shí)，CRP是一個(gè)重要的指標(biāo)。缺點(diǎn)：作為一種急性時(shí)相蛋白,在任何組織損傷和感染的急性期均可升高,除細(xì)菌感染外,病毒感染、慢性炎癥反應(yīng)、梗死、急性創(chuàng)傷或手術(shù)、燒傷、免疫復(fù)合物沉淀等均可使CRP升高。CRP峰值高低與組織損傷的破壞程度有關(guān),僅在感染的急性期與感染有較好的相關(guān)性。特異性較低。當(dāng)前8頁，共29頁，星期日。第八頁，共二十九頁。

膿毒癥由感染或高度疑似感染引起的SIRS（全身炎癥反應(yīng)綜合征）膿毒癥的發(fā)病率急劇上升，28天死亡率高達(dá)80%膿毒癥的死亡率與及時(shí)診斷正確治療的時(shí)間密切相關(guān)目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)臨床癥狀和體征，缺少一定的特異性血培細(xì)菌養(yǎng)至少需要48-72小時(shí)，超過40%的假陰性IL-6的出現(xiàn)為膿毒癥更早、更準(zhǔn)確的診斷提供依據(jù)當(dāng)前9頁，共29頁，星期日。第九頁，共二十九頁。膿毒癥的進(jìn)展和死亡率---時(shí)間相關(guān)性感染/外傷 SIRS 膿毒癥 重度膿毒癥/ 膿毒癥休克28天死亡率10%

20%

40%

高達(dá)80%SIRSSIRS+膿毒癥膿毒癥+器官功能不全局部炎癥減少膿毒癥的死亡率重在早診早治當(dāng)前10頁，共29頁，星期日。第十頁，共二十九頁。IL-6的臨床意義一、IL-6診斷炎癥及感染性疾病的臨界值

AmericanCollegeofChestPhysicians/SocietyofCriticalCareMedicineDefinitionsforsepsisandorganfailureandguidelinesfortheuseofinnovativetherapiesinsepsis.CritCareMed1992,20,864-874L.Bender,J.Thaarup,K.Varming,H.Krarup,S.Ellermann-Eriksen&F.Ebbesen.Earlyandlatemarkersforthedetectionofearly-onsetneonatalsepsis.DanMedBull2008;55:219-23IL-6的含量臨床應(yīng)用建議>7pg/mL表明可能存在炎癥或其它感染7-150pg/mL表明存在輕微炎癥或輕微的感染150-250pg/mL提示有一般細(xì)菌感染或全身性炎癥反應(yīng)>250pg/mL提示可能是膿毒癥白介素6（IL-6）的臨床意義當(dāng)前11頁，共29頁，星期日。第十一頁，共二十九頁。細(xì)菌感染導(dǎo)致IL-6升高的水平顯著高于非細(xì)菌感染感染與非感染急性壞死性胰腺炎患者，不同時(shí)間IL-6水平的差異不同炎癥性疾病，IL-6的含量具有顯著性差異；細(xì)菌感染導(dǎo)致IL-6升高的水平顯著高于非細(xì)菌感染；IL-6的水平隨炎癥和感染嚴(yán)重程度的增加逐漸升高；通過測(cè)定血中IL-6水平對(duì)評(píng)估病情嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后有重要意義FlorenceC.Riché,BernardP.Cholley,Marie-Josèphe,etal.Inflammatorycytokines,Creactiveprotein,andprocalcitoninasearlypredictorsofnecrosisinfectioninacutenecrotizingpancreatitis.Surgery,133(3):257-262.當(dāng)前12頁，共29頁，星期日。第十二頁，共二十九頁。評(píng)估炎癥反應(yīng)及感染患者的預(yù)后，IL-6優(yōu)于PCT和CRP膿毒癥患者存活組與死亡組IL-6含量的變化存活者組IL-6濃度快速下降，而死亡者組IL-6濃度延遲下降；并且IL-6的下降的動(dòng)力學(xué)用來評(píng)估患者的預(yù)后要優(yōu)于PCT和CRP；與PCT和CRP相比，IL-6能更好的評(píng)估膿毒癥患者的預(yù)后，能更快的反映抗生素治療的效果。DongWookJekarl,So-YoungLee,JehoonLee,Yeon-JoonPark,YonggooKim,JeongHoPark,JungHeeWee,SeungPillChoi.ProcalcitoninasadiagnosticmarkerandIL-6asaprognosticmarkerforsepsis,DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease,2013,75:342–347.當(dāng)前13頁，共29頁，星期日。第十三頁，共二十九頁。初始發(fā)熱的患者，IL-6是最好的反應(yīng)患者預(yù)后的標(biāo)志物通過IL-6、PCT、CRP的濃度評(píng)估初試發(fā)熱患者生存的ROC曲線分析FraunbergerP,WangY,HollerE,ParhoferKG,NagelD,WalliAK,etal.Prognosticvalueofinterleukin6,procalcitonin,andC-reactiveproteinlevelsinintensivecareunitpatientsduringfirstincreaseoffever.Shock2006,26:10–12.當(dāng)前14頁，共29頁，星期日。第十四頁，共二十九頁。二、敗血癥及膿毒癥的診斷當(dāng)特異性保持約95%時(shí)，各標(biāo)志物預(yù)測(cè)早發(fā)性新生兒膿毒癥的cut-off值IL-6診斷膿毒癥cut-off值設(shè)為250pg/ml時(shí)，其特異性高達(dá)94%L.Bender,J.Thaarup,K.Varming,H.Krarup,S.Ellermann-Eriksen

&F.Ebbesen.Earlyandlatemarkersforthedetectionofearly-onsetneonatalsepsis.DanMedBull2008;55:219-23當(dāng)前15頁，共29頁，星期日。第十五頁，共二十九頁。新生兒敗血癥的早期診斷當(dāng)前16頁，共29頁，星期日。第十六頁，共二十九頁。新生兒敗血癥的早期診斷當(dāng)前17頁，共29頁，星期日。第十七頁，共二十九頁。新生兒敗血癥的早期診斷當(dāng)前18頁，共29頁，星期日。第十八頁，共二十九頁。IL-6在膿毒癥的早期階段快速升高

IL-6水平的升高提示患者有發(fā)生膿毒癥的高危風(fēng)險(xiǎn)膿毒癥患者各種生物標(biāo)志物的水平變化膿毒癥的早期預(yù)警指標(biāo)KonradReinhart,MichaelMeisner,FrankM.Brunkhorst.MarkersforSepsisDiagnosis:WhatisUseful?CritCareClin,2006,22:503–519當(dāng)前19頁，共29頁，星期日。第十九頁，共二十九頁。三、膿毒癥嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)估OberholzerA.,etal.Shock.2005;23(6):488-93n=281IL-6與膿毒癥嚴(yán)重程度正相關(guān)；半衰期1h，能快速反應(yīng)治療效果。當(dāng)前20頁，共29頁，星期日。第二十頁，共二十九頁。21Reportofthe5thTorontoSepsisRoundtable,Toronto,Ontario,Canada,October25,26,2000.診斷預(yù)后監(jiān)測(cè)膿毒癥診斷的生物標(biāo)志物當(dāng)前21頁，共29頁，星期日。第二十一頁，共二十九頁。膿毒癥主要的生物標(biāo)志物IL-6：“預(yù)警”標(biāo)志物由IL-1andTNF-

誘導(dǎo)產(chǎn)生

出現(xiàn)時(shí)間1小時(shí)內(nèi)

半衰期 約1小時(shí)CRP：輔助診斷標(biāo)志物

由IL-6誘導(dǎo)產(chǎn)生

出現(xiàn)時(shí)間IL-6產(chǎn)生后12-48小時(shí)

半衰期 約20小時(shí)PCT：確診標(biāo)志物由內(nèi)毒素,IL-6等誘導(dǎo)產(chǎn)生

出現(xiàn)時(shí)間IL-6產(chǎn)生24小時(shí)后

半衰期約24小時(shí)

Patient204,male,77yearsdataFeldkirch01002003004005006007008009001000dayIL-6[pg/mL]051015202530CRP[mg/L]PCT[ng/mL]IL-6CRPPCTIL-6474.7941310.9252.7128.990.2890.86139.8172.576.5559.0549.4147.4326.6416.16CRP4.686.2722.6323.8917.215.5115.615.6916.5217.0612.749.768.929.734.19PCT1.261.611.320.9160.5630.4090.3540.2430.4290.8510.810.5610.4650.3230.19311234567891011121314當(dāng)前22頁，共29頁，星期日。第二十二頁，共二十九頁。IL-6誘導(dǎo)PCT的產(chǎn)生與PCT和CRP相比，IL-6能更好的評(píng)估膿毒癥患者的預(yù)后，能更快的反映抗生素治療的效果。第二十六頁，共二十九頁。膿毒癥+器官功能不全新生兒敗血癥的早期診斷Varming,H.Ellermann-Eriksen&F.新生兒敗血癥的早期診斷研究顯示，細(xì)菌感染后IL-6迅速升高，PCT在2h后增加，而CRP在6h后才迅速增加第十七頁，共二十九頁。IL-6水平越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)越大。Earlyandlatemarkersforthedetectionofearly-onsetneonatalsepsis.當(dāng)前12頁，共29頁，星期日。當(dāng)前17頁，共29頁，星期日。IL-6與膿毒癥嚴(yán)重程度正相關(guān)；IL-6&PCT&CRP聯(lián)合應(yīng)用持續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)顯示：

IL-6

是第一個(gè)升高的血清標(biāo)志物.

IL-6在出現(xiàn)明顯的臨床癥狀之前即發(fā)生升高.IL-6在SIRS與非SIRS之間的水平有明顯的區(qū)別

PCT峰值在

24以后出現(xiàn)

CRP非特異性升高

CRP

在SIRS和非SIRS之間沒有明顯的區(qū)別

IL-6是細(xì)菌感染、SIRS/膿毒癥早期敏感性的預(yù)警指標(biāo)

PCT的峰值出現(xiàn)較晚，是（細(xì)菌感染性）膿毒癥的高特異性的指標(biāo).

CRP輔助診斷指標(biāo)

三者聯(lián)合，持續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)膿毒癥、敗血癥高危人群，具有早期發(fā)現(xiàn)和早期治療的重要意義。當(dāng)前23頁，共29頁，星期日。第二十三頁，共二十九頁。實(shí)驗(yàn)室診斷與監(jiān)測(cè)感染（高危人群）發(fā)生膿毒癥的評(píng)估IL-6疑似膿毒癥診斷體溫心率呼吸WBCPCTIL-6CRP膿毒癥治療評(píng)估體溫心率呼吸PCTIL-6當(dāng)前24頁，共29頁，星期日。第二十四頁，共二十九頁。術(shù)后的頭號(hào)對(duì)手：感染細(xì)菌性感染？細(xì)菌污染？手術(shù)后常見的發(fā)熱，是機(jī)體本能的應(yīng)急反應(yīng)？還是真正由細(xì)菌感染引起的發(fā)熱？臨床醫(yī)生的準(zhǔn)確決策

是否啟用抗生素？四、剖宮產(chǎn)、婦科術(shù)后感染的鑒別診斷當(dāng)前25頁，共29頁，星期日。第二十五頁，共二十九頁。IL-6對(duì)于剖宮產(chǎn)術(shù)后感染的早期診斷敏感性最高。當(dāng)前26頁，共29頁，星期日。第二十六頁，共二十九頁。IL-6與自免肝、乙型肝炎等肝病。CRP[mg/L]細(xì)菌性感染？細(xì)菌污染？PCT[ng/mL]IL-6的出現(xiàn)為膿毒癥更早、更準(zhǔn)確的診斷提供依據(jù)Patient204,male,77years當(dāng)前9頁，共29頁，星期日。由IL-1andTNF-誘導(dǎo)產(chǎn)生 出現(xiàn)時(shí)間1小時(shí)內(nèi)PCT峰值在24以后出現(xiàn)PCT峰值在24以后出現(xiàn)當(dāng)前12頁，共29頁，星期日。新生兒敗血癥的早期診斷AmericanCollegeofChestPhysicians/SocietyofCriticalCareMedicineDefinitionsforsepsisandorganfailureandguidelinesfortheuseofinnovativetherapiesinsepsis.第二十頁，共二十九頁。Brunkhorst.細(xì)菌感染后，不同炎癥標(biāo)志物的動(dòng)力學(xué)變化新生兒敗血癥的早期診斷當(dāng)前28頁，共29頁，星期日。MarkersforSepsisDiagnosis:WhatisUseful?CritCar