免疫學固有免疫的組成細胞

免疫學固有免疫的組成細胞TLR是先天免疫模式識別的主要受體，通過識別病原相關(guān)模式分子，激活固有免疫系統(tǒng)產(chǎn)生前炎癥因子、抗微生物肽抵御病原所致?lián)p害，同時作為預(yù)警信號，向抗原遞呈細胞發(fā)出警報，啟動固有疫。（3）分泌促炎細胞因子（IL-1β，IL-6,TNF-α）炎癥介質(zhì)，補體KIR(殺傷細胞免疫球蛋白樣受體）NKp46,NKp30：經(jīng)與CD3結(jié)合（ITAM）；（2）溶菌酶：酸性條件下，破壞G＋菌肽聚糖因此，對TLR研究是深入認識固有免疫的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和重要基礎(chǔ)。作用：與DAP-10結(jié)合發(fā)揮作用NKp444：DAP-12結(jié)合發(fā)揮作用(ITAM);巨噬細胞是體內(nèi)執(zhí)行非特異性免疫的效應(yīng)細胞，同時在特異性免疫應(yīng)答的各個階段也起重要作用。具有免疫原性小分子片段固有免疫亦稱非特異性免疫或天然免疫，是生物體在長期種系進化過程中逐漸形成的一系列防御機制。TLR1能在所有細胞包括單核細胞、多形核細胞、Ｔ、Ｂ淋巴細胞、ＮＫ細胞中表達；通過表面模式識別受體PRR（非調(diào)理性受體）氧依賴殺菌系統(tǒng)及其作用CD94/NKG2A：抑制性R固有免疫亦稱非特異性免疫或天然免疫，是生物體在長期種系進化過程中逐漸形成的一系列防御機制。非特異性抗感染免疫；參與對體內(nèi)衰老損傷或畸變細胞的清除；在特異性免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮重要作用。主要包括：單核吞噬細胞、DC、NK細胞、NKT細胞、γδT細胞、B1細胞、中性粒細胞、肥大細胞等。吞噬細胞單核吞噬細胞中性粒細胞血液中單核細胞組織器官中巨噬細胞定居的巨噬細胞游走的巨噬細胞定居的巨噬細胞：所處部位不同而有不同的形態(tài)游走的巨噬細胞：血液中單核細胞衍生而來中性粒細胞：趨化作用和吞噬功能調(diào)理作用：IgGFc受體

補體C3b受體第一節(jié)吞噬細胞巨噬細胞是體內(nèi)執(zhí)行非特異性免疫的效應(yīng)細胞，同時在特異性免疫應(yīng)答的各個階段也起重要作用。

巨噬細胞的生物學作用識別、清除病原體等抗原性異物參與和促進炎癥反應(yīng)對腫瘤和病毒感染等靶細胞的殺傷作用加工提呈抗原，啟動特異性免疫應(yīng)答免疫調(diào)節(jié)作用（一）識別、清除抗原類異物對抗原性異物的識別對抗原性異物的殺傷消化與清除兩種受體對NK細胞殺傷作用的調(diào)節(jié)(2)表面調(diào)理/非調(diào)理受體表達增加為Ｉ型跨膜蛋白質(zhì)，分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)。參與I型超敏反應(yīng)；兩種受體對NK細胞殺傷作用的調(diào)節(jié)因此，對TLR研究是深入認識固有免疫的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和重要基礎(chǔ)。通過表面殺傷抑制受體與細胞表面MHC-I類分子結(jié)合，可產(chǎn)生殺傷抑制信號，該信號在胞內(nèi)起主導作用，能阻斷殺傷活化信號的傳遞。表達：NK細胞（NKp46，NKp30，NKp44）（2）溶菌酶：酸性條件下，破壞G＋菌肽聚糖Inactiveprocaspase其抗原識別受體大多數(shù)為TCRαβ型，NKT細胞表面TCR缺乏多樣性，抗原識別譜窄，可識別不同靶細胞表面CD1分子提呈的共有脂類和糖脂類抗原，且不受MHC限制。識別HLA－Ⅰ類分子受體現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有些TLR對PAMP的識別有協(xié)同或拮抗的作用。5誘導一氧化氮（NO）依賴性殺菌活性病原體－氨基端補體羧基端－巨噬細胞（2）TNF-α：促進細胞毒性T淋巴細胞(CTL)功能凋亡細胞；TLR可根據(jù)分布特性如廣泛性(TLR1)、限制性(TLR2、TLR4、TLR5)和特異性(TLR3)進行分類。TLR4還廣泛分布于其他組織細胞，如心肌細胞和微血管內(nèi)皮細胞、人呼吸道上皮細胞、肺巨噬細胞和腹腔巨噬細胞、枯否氏細胞、脂肪細胞和腸上皮細胞；另一種是能夠抑制NK細胞殺傷作用的受體——殺傷細胞抑制受體。TLR家族：TLR1-10TLR是先天免疫模式識別的主要受體，通過識別病原相關(guān)模式分子，激活固有免疫系統(tǒng)產(chǎn)生前炎癥因子、抗微生物肽抵御病原所致?lián)p害，同時作為預(yù)警信號，向抗原遞呈細胞發(fā)出警報，啟動固有疫?；钚匝跷镔|(zhì)（超氧陰離子，游離羥基，過氧化氫，單態(tài)氧）Fas與FasL作用途徑識別HLA－Ⅰ類分子受體TIR區(qū)域是TLR向下游進行信號傳導的核心元件，該區(qū)關(guān)鍵位點的突變或序列缺失將阻斷信號向下傳遞。NK不表達特異性抗原識別受體，不同于T、B淋巴細胞的一類淋巴樣細胞。NKp444：DAP-12結(jié)合發(fā)揮作用(ITAM);嗜堿性粒細胞和肥大細胞對抗原性異物的識別1.通過表面模式識別受體PRR（非調(diào)理性受體）直接識別結(jié)合病原體共同表達的；宿主衰老損傷細胞；凋亡細胞；2.通過IgGFc受體和補體受體（調(diào)理性受體）識別攝取抗體或補體結(jié)合的病原體等抗原表面特定的分子結(jié)構(gòu)對抗原性異物的識別1.模式識別受體及其作用

模式識別受體為免疫系統(tǒng)細胞表達的，與病原微生物或細胞應(yīng)激相關(guān)的蛋白?？梢员荒Ｊ阶R別受體識別的微生物特定分子為病原相關(guān)分子模式（PAMP）。包括細菌的碳水化合物(脂多糖和甘露糖)；革蘭氏陽性菌的肽聚糖和脂磷壁酸，及真菌多糖。根據(jù)其功能，可分為細胞內(nèi)吞噬受體或信號受體。后者包括細胞膜連的Toll樣受體及胞漿內(nèi)NOD樣受體。內(nèi)吞噬受體促進吞噬細胞對微生物的附著，吞噬和破壞，而不轉(zhuǎn)導細胞信號。不同種類的微生物可表達不同的PAMP，主要包括脂多糖、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖、細菌DNA、雙鏈RNA和葡聚糖等。（1）甘露糖受體（2）清道夫受體（3）Toll樣受體甘露糖受體（MR）有8個C型凝集素結(jié)構(gòu)域，借此能與廣泛表達于病原體細胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基（即相應(yīng)配體）結(jié)合，產(chǎn)生吞噬作用。清道夫受體(SR)表達于巨噬細胞表面，可識別G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、乙酰化低密度脂蛋白和細胞膜內(nèi)側(cè)面翻轉(zhuǎn)到胞膜外側(cè)面的磷脂酰絲氨酸等，參與對某些病原體、喪失唾液酸的陳舊紅細胞、某些凋亡細胞的清除。Toll樣受體（TLR）1.TLR家族：TLR1-10為Ｉ型跨膜蛋白質(zhì)，分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)。人TLR胞膜外區(qū)由550-980氨基酸殘基組成，不同TLR之間同源性較差，但其中多有18-31個富含亮氨酸的重復基序(LRR)，可與協(xié)同分子如CD14分子中的亮氨酸重復序列結(jié)合，介導蛋白質(zhì)之間的相互作用。人TLRs胞漿區(qū)由200多個氨基酸殘基組成，與IL-1R家族成員胞漿區(qū)高度同源，稱為Toll/IL-1R同源區(qū)(TIR)。TIR區(qū)域是TLR向下游進行信號傳導的核心元件，該區(qū)關(guān)鍵位點的突變或序列缺失將阻斷信號向下傳遞。

TLR1能在所有細胞包括單核細胞、多形核細胞、Ｔ、Ｂ淋巴細胞、ＮＫ細胞中表達；TLR2、TLR4、TLR5主要表達在髓源性細胞，即表達于除T、B、NK細胞外的免疫細胞；TLR3表達在樹突狀細胞。

TLR可根據(jù)分布特性如廣泛性(TLR1)、限制性(TLR2、TLR4、TLR5)和特異性(TLR3)進行分類。

TLR4還廣泛分布于其他組織細胞，如心肌細胞和微血管內(nèi)皮細胞、人呼吸道上皮細胞、肺巨噬細胞和腹腔巨噬細胞、枯否氏細胞、脂肪細胞和腸上皮細胞；TLR2還分布在成纖維細胞、星形膠質(zhì)細胞及巨噬細胞和樹突狀細胞。TLR2、TLR4還分布于人類胚胎腎細胞(HEK293)、齒齦纖維母細胞、人表皮內(nèi)皮細胞(HDMEC)及THP-1細胞。TLR廣泛分布各種細胞由TLR介導的功能

TLR是先天免疫模式識別的主要受體，通過識別病原相關(guān)模式分子，激活固有免疫系統(tǒng)產(chǎn)生前炎癥因子、抗微生物肽抵御病原所致?lián)p害，同時作為預(yù)警信號，向抗原遞呈細胞發(fā)出警報，啟動固有疫。因此，對TLR研究是深入認識固有免疫的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和重要基礎(chǔ)。1促進細胞因子合成與釋放，引發(fā)炎癥反應(yīng)樹突狀細胞、單核巨噬細胞等通過TLR感受入侵病原體的PAMP刺激后，經(jīng)由胞內(nèi)信號傳導通路，最終由進入胞核內(nèi)的活化NF-

B啟動核內(nèi)相關(guān)基因，轉(zhuǎn)導出相應(yīng)的mRNA，從而合成IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-

及IFN-

等細胞因子并釋放到胞外，引起粒細胞、巨噬細胞趨化聚集，毛細血管通透性增高，淋巴細胞浸潤等炎癥反應(yīng)，發(fā)揮早期免疫應(yīng)答的效應(yīng)。不同的TLR接受同一種PAMP刺激，所誘發(fā)產(chǎn)生不同種類的細胞因子，當同一種病原體入侵時，其往往能活化體內(nèi)多種TLR，從而使得由TLR誘發(fā)的天然免疫應(yīng)答具有多樣性，促使免疫系統(tǒng)對病原體的殺傷和清除是有效的。2促進免疫細胞的成熟和功能化脂多糖（LPS）可經(jīng)TLR2促進靜止樹突狀細胞表達CD83、MHCⅡ、CD80、CD86、CD54和CD58等膜分子，從而使DC擁有這些處理和提呈抗原所必須的表面分子，進而使DC成熟。

3在抗病毒感染的作用

TLR4能促進機體對病毒的清除。4調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答作用

在一定的條件下，脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)可激活TLR2信號途徑，產(chǎn)生促凋亡蛋白和Caspase-8，導致表達TLR2的細胞發(fā)生凋亡，從而可降低過度的免疫應(yīng)答，調(diào)控機體對入侵病原體的免疫應(yīng)答在適度的水平?？乖R別受體和MyD88依賴的TLR家族協(xié)同作用可介導自身反應(yīng)性B細胞產(chǎn)生IgG類自身抗體，從而參與獲得性免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)。5誘導一氧化氮（NO）依賴性殺菌活性

6TLR間的協(xié)同作用現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有些TLR對PAMP的識別有協(xié)同或拮抗的作用。如TLR6可增強TLR2對G+菌肽聚糖和表皮金葡菌來源的酚溶性調(diào)劑蛋白的反應(yīng)，但不影響其對脂肽的識別。巨噬細胞Fc受體病原體2.巨噬細胞表面的調(diào)理性受體及其作用（1）IgGFc受體介導的調(diào)理作用病原體抗原－FabIgFc－巨噬細胞（2）補體受體介導的調(diào)理作用以補體激活后裂解產(chǎn)物C3b或C4b為橋梁，病原體－氨基端補體羧基端－巨噬細胞巨噬細胞對抗原性異物的殺傷、消化、清除1.氧依賴殺菌系統(tǒng)及其作用2.氧非依賴殺菌系統(tǒng)及其作用3.抗原性異物的消化與清除巨噬細胞+病原體等抗原性異物吞噬或吞飲吞噬體+溶酶體吞噬溶酶體

水解酶消化降解1.氧依賴殺菌系統(tǒng)及其作用（1）反應(yīng)性氧中間物系統(tǒng)（ROI)呼吸爆發(fā)還原性輔酶ⅠⅡ 分子氧活化活性氧物質(zhì)（超氧陰離子，游離羥基，過氧化氫，單態(tài)氧）（2）反應(yīng)性氮中間物系統(tǒng)(RNI)

還原性輔酶Ⅱ

四氫生物蝶呤L-精氨酸NO,胍氨酸誘導型一氧化氮合成酶（iNOS）殺菌+氧分子殺菌2.氧非依賴殺菌系統(tǒng)(1)酸性PH：吞噬體或溶酶體形成后，糖酵解導致的乳酸堆積（2）溶菌酶：酸性條件下，破壞G＋菌肽聚糖（3）防御素：由陽離子蛋白和多肽組成。在菌細胞脂質(zhì)雙層形成離子通道3.抗原性異物的消化與清除

水解酶作用

（脂酶、蛋白酶、核酸酶、磷酸酶）大片段具有免疫原性小分子片段胞吐作用形成抗原肽－MHC復合物表達于巨噬細胞表面，T細胞識別，特異性免疫應(yīng)答（二）參與和促進炎癥反應(yīng)（1）細胞因子對巨噬細胞的趨化（2）分泌趨化性細胞因子（MIP-1,MCP-1,IL-8)（3）分泌促炎細胞因子（IL-1β，IL-6,TNF-α）炎癥介質(zhì)，補體（4）分泌IFN-α、β，胞外酶（三）對腫瘤和病毒感染細胞的殺傷(1)LPS、IFN-γ、GM-CSF的激活(2)表面調(diào)理/非調(diào)理受體表達增加(3)溶酶體數(shù)目，ROI,RNI,水解膜濃度提高，釋放到胞外，產(chǎn)生效應(yīng)(4)分泌TNF-α(5)ADCC效應(yīng)4調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答作用Activedcaspase直接識別結(jié)合病原體共同表達的；中性粒細胞：趨化作用和吞噬功能一種是能激發(fā)NK細胞殺傷作用的受體——殺傷細胞活化受體；在特異性免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮重要作用。穿孔素/顆粒酶作用途徑（2）反應(yīng)性氮中間物系統(tǒng)(RNI)因此，對TLR研究是深入認識固有免疫的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和重要基礎(chǔ)。TLR是先天免疫模式識別的主要受體，通過識別病原相關(guān)模式分子，激活固有免疫系統(tǒng)產(chǎn)生前炎癥因子、抗微生物肽抵御病原所致?lián)p害，同時作為預(yù)警信號，向抗原遞呈細胞發(fā)出警報，啟動固有疫。1分子和TCR-CD3復合物分子。(1)酸性PH：吞噬體或溶酶體形成后，糖酵解導致的乳酸堆積TLR是先天免疫模式識別的主要受體，通過識別病原相關(guān)模式分子，激活固有免疫系統(tǒng)產(chǎn)生前炎癥因子、抗微生物肽抵御病原所致?lián)p害，同時作為預(yù)警信號，向抗原遞呈細胞發(fā)出警報，啟動固有疫。KIR(殺傷細胞免疫球蛋白樣受體）（二）參與和促進炎癥反應(yīng)（四）加工提呈抗原、啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答（1）形成MHC/抗原肽復合物，供CD4+/CD8+T細胞識別；TCR-CD3-CD4/CD8輔助受體分子－MHC/抗原肽復合物第一信號（2）巨噬細胞B7、ICAM-1與T細胞表面CD28和LFA-1結(jié)合共刺激信號，第二信號

T細胞活化，啟動特異性免疫應(yīng)答（五）免疫調(diào)節(jié)（1）IL-1β：T、B細胞活化、增殖、分化；造血干細胞增殖分化（2）TNF-α：促進細胞毒性T淋巴細胞

(CTL)功能（3）IL-6：B細胞增殖、分化、分泌抗體；T細胞分化；造血干細胞增殖（4）IL-1,IL-18：促進T細胞、NK細胞功能（5）IL-10：抑制單核巨噬細胞活化及抗原呈遞第二節(jié)樹突狀細胞（DC）廣泛分布于腦以外的全身組織和臟器，數(shù)量較少，僅占外周血單個核細胞的1％。成熟DC的表面特征性標志為CD1a、CD11c、CD83，可高表達MHCⅡ/Ⅰ類分子和共刺激分子（B7、ICAM-1）。功能：1.專職抗原提呈細胞，攝取、加工和提呈抗原，啟動特異性免疫應(yīng)答。2.免疫調(diào)節(jié)：IL-12、IL-10、TGF－β、Ⅰ型IFN第三節(jié)自然殺傷細胞NK不表達特異性抗原識別受體，不同于T、B淋巴細胞的一類淋巴樣細胞。其不須抗原預(yù)先致敏，就能直接殺傷某些腫瘤細胞和病毒感染的靶細胞。將CD3-、CD16+、CD56+淋巴樣細胞認定為NK細胞。主要分布于外周血和脾，淋巴結(jié)和其他組織中有少量。目前常用于檢測人類NK細胞的表面標志有：CD16和CD56。NK細胞具有兩種不同的受體。一種是能激發(fā)NK細胞殺傷作用的受體——殺傷細胞活化受體；另一種是能夠抑制NK細胞殺傷作用的受體——殺傷細胞抑制受體。兩種受體對NK細胞殺傷作用的調(diào)節(jié)

NK細胞通過表面殺傷活化受體與自身組織細胞、病毒感染細胞和某些腫瘤細胞表面相應(yīng)糖類配體結(jié)合，可經(jīng)活化受體信號轉(zhuǎn)導途徑，產(chǎn)生殺傷作用；通過表面殺傷抑制受體與細胞表面MHC-I類分子結(jié)合，可產(chǎn)生殺傷抑制信號，該信號在胞內(nèi)起主導作用，能阻斷殺傷活化信號的傳遞。識別HLA－Ⅰ類分子受體1.KIR(殺傷細胞免疫球蛋白樣受體）根據(jù)胞膜外Ig樣數(shù)目：KIR2D、KIR3D根據(jù)作用：KIRDL（胞漿區(qū)氨基酸序列較長，含免疫受體酪氨酸抑制基序）－抑制性R;KIRDS（胞漿區(qū)氨基酸序列較短，無信號轉(zhuǎn)導功能）－活化性R受體酪氨酸活化基序賴+天冬-2.KLR(殺傷細胞凝集素樣受體）CD94與NKG2A（都為C型凝集素家族成員）通過二硫鍵組成的異二聚體CD94/NKG2A：抑制性RCD94/NKG2C:活化性RCD94NKG2A/2C識別非HLA－Ⅰ類分子1.NKG2D：表達：NK細胞作用：與DAP-10結(jié)合發(fā)揮作用配體：MICA,MICB(MHCI類鏈相關(guān)的A/B分子)具有自然細胞毒作用的受體，包括NCR和NKG2D精+2.NCR(自然細胞毒性受體）表達：NK細胞（NKp46，NKp30，NKp44）作用：

NKp46,NKp30：經(jīng)與CD3結(jié)合（ITAM）；NKp444：DAP-12結(jié)合發(fā)揮作用(ITAM);都為活化信號NK細胞殺傷靶細胞的作用機制：1.穿孔素/顆粒酶作用途徑2.Fas與FasL作用途徑3.TNF-α與TNFR-Ⅰ作用途徑:TNF-α與TNFR-I結(jié)合TNF-R三聚體胞漿內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域聚集穿孔素/顆粒酶作用途