中醫(yī)藥早期干預(yù)膿毒癥并發(fā)膿毒癥腦病

中醫(yī)藥早期干預(yù)膿毒癥并發(fā)膿毒癥腦病目

錄

一、研究目的及意義二、國內(nèi)外研究概況三、祖國醫(yī)學(xué)研究四、研究內(nèi)容及擬解決的關(guān)鍵問題五、研究方法六、觀察指標(biāo)七、療效評(píng)價(jià)八、操作方法九、統(tǒng)計(jì)分析及技術(shù)路線十、研究進(jìn)度十一、經(jīng)費(fèi)預(yù)算十二、參考文獻(xiàn)1研究的目的、意義

膿毒癥相關(guān)性腦病是膿毒癥引起的彌漫性腦功能障礙，是患者死亡率的重要預(yù)測因子，目前認(rèn)為膿毒癥時(shí)機(jī)體所產(chǎn)生的大量炎性介質(zhì)作用于大腦是膿毒癥相關(guān)性腦病(septicassociatedencephalopathy，SAE)最重要的發(fā)病原因。近年來,膿毒癥的研究不斷深入,但膿毒癥相關(guān)性腦病的研究和報(bào)道相對(duì)較少,特別是在治療方面，目前主要直接針對(duì)膿毒癥,對(duì)腦損傷尚無特效療法,預(yù)后較差。膿毒癥是嚴(yán)重的感染性疾病，全球總發(fā)病率和死亡率均較高，重癥膿毒癥和感染性休克病人病死率更高，有報(bào)道約20%～52%，目前已經(jīng)成為ICU死亡的主要原因。本研究將觀察中醫(yī)藥早期干預(yù)膿毒癥患者膿毒癥相關(guān)性腦病的病情輕重程度、所對(duì)應(yīng)的中醫(yī)證候，從而達(dá)到宏觀辨證與微觀辨證的統(tǒng)一，為中西醫(yī)結(jié)合進(jìn)一步治療膿毒癥相關(guān)性腦病提供有效的依據(jù)。早期中醫(yī)藥干預(yù)對(duì)于控制全身炎癥反應(yīng)綜合征、控制血糖及預(yù)防其他臟器功能衰竭，或降低膿毒癥相關(guān)性腦病的發(fā)病率及改善膿毒癥相關(guān)性腦病的臨床癥狀，從而降低病死率，有著非常重要的作用。膿毒癥相關(guān)性腦病歸屬于中醫(yī)“神昏”范疇。本病病位在心腦清竅,由熱毒、痰濁、瘀血而致氣機(jī)逆亂,蒙蔽清竅,或氣血虛耗,陰陽衰竭,清竅失榮,與肝、脾、腎關(guān)系密切,病性以實(shí)邪致病居多。發(fā)病過程中,各種病因病機(jī)可以互相影響,互相轉(zhuǎn)化,形成虛實(shí)夾雜的癥候群[1]。中醫(yī)藥在治療神昏領(lǐng)域有著豐富的經(jīng)驗(yàn)和顯著的療效。我們采用中醫(yī)辨證與辨病相結(jié)合的思路，運(yùn)用科學(xué)地理法方藥，在中醫(yī)藥干預(yù)ICU膿毒癥相關(guān)性腦病的研究領(lǐng)域有所創(chuàng)新和突破。2國內(nèi)外進(jìn)展情況

2.1膿毒癥相關(guān)性腦病的機(jī)制2.2膿毒癥相關(guān)性腦病的危害2.3膿毒癥相關(guān)性腦病的治療膿毒癥相關(guān)性腦病的機(jī)制膿毒癥相關(guān)性腦病的病理生理機(jī)制較復(fù)雜，有多種病理生理機(jī)制參與，具體尚不明確，目前研究表明可能包括腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，血腦屏障(bloodbrainbarrier，BBB)的破壞，腦局部炎癥細(xì)胞的浸潤，炎癥介質(zhì)的參與，腦灌注的下降，腦微血管調(diào)節(jié)障礙，星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元功能障礙，神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，線粒體功能障礙，細(xì)胞凋亡，氧化應(yīng)激和鈣失調(diào)等[2]。姚詠明[3]等的研究發(fā)現(xiàn)，SAE的發(fā)病機(jī)制包括以下幾個(gè)方面：（1）腦血管功能障礙:膿毒癥時(shí)，腦血管內(nèi)皮存在不同程度的損傷。從而引起微血管血栓形成、毛細(xì)血管通透性增加、血管擴(kuò)張及低血壓等，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織缺氧和器官損害。（2）細(xì)胞因子:膿毒癥狀態(tài)下機(jī)體產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，細(xì)胞因子主要通過兩條途徑作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS):①刺激感覺傳入沖動(dòng)尤其是迷走神經(jīng)間接作用于CNS；②通過沒有血腦屏障結(jié)構(gòu)的室周器或由腦血管或膠質(zhì)合成后直接作用于CNS。（3）氨基酸和神經(jīng)遞質(zhì)異常:研究顯示，膿毒癥時(shí)血漿芳香族氨基酸與支鏈氨基酸的比例升高，且腦病的嚴(yán)重程度與血漿芳香族氨基酸濃度呈正相關(guān)，腦內(nèi)芳香族氨基酸過多致假神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生，從而取代正常神經(jīng)遞質(zhì)，干擾神經(jīng)細(xì)胞功能，出現(xiàn)一系列神經(jīng)精神癥狀甚至昏迷。（4）一氧化氮(NO)的毒性作用:內(nèi)毒素和細(xì)胞因子能誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞合成誘生型一氧化氮合酶(iNOS)，iNOS以還原型輔酶II(NADPH)、氧、精氨酸等為底物合成NO及過氧化物，這些產(chǎn)物在殺傷入侵微生物的同時(shí)也致宿主細(xì)胞損傷[4,5]。過多的NO可降低細(xì)胞色素C與氧的親和力，從而抑制線粒體呼吸鏈功能。（5）抗壞血酸代謝障礙:抗壞血酸是一種水溶性異己酮糖酸，在正常腦細(xì)胞中濃度較高。據(jù)報(bào)道，膿毒癥相關(guān)性腦病患者血與腦脊液中抗壞血酸濃度較正常人顯著降低，且腦脊液抗壞血酸濃度與腦病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，提示與氧化劑清除障礙、氧化刺激損傷有關(guān)[6]。（6）谷氨酸興奮毒性：膿毒癥時(shí)腦細(xì)胞外液谷氨酸濃度可較正常升高5倍，而細(xì)胞外高濃度谷氨酸可引起鈉離子內(nèi)流，繼發(fā)水分進(jìn)入細(xì)胞造成神經(jīng)細(xì)胞水腫；同時(shí)可介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流，引起細(xì)胞變性壞死等病理損害。上述不同致病機(jī)制之間互相影響、互相促進(jìn)，下丘腦-垂體-腎上腺軸在其中發(fā)揮著重要的作用[4]。BBB通透性增加能加重局部腦水腫，繼而促進(jìn)微循環(huán)障礙的惡化；同樣，微循環(huán)缺血缺氧及大量炎性介質(zhì)的產(chǎn)生也是內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙的重要原因之一，對(duì)于BBB開放起促進(jìn)作用，如此反復(fù)，形成惡性循環(huán)。膿毒癥相關(guān)性腦病的危害

膿毒癥是嚴(yán)重的感染性疾病，全球總發(fā)病率約800萬/年，死亡人數(shù)1.4萬/天，我國發(fā)病率也達(dá)到300～400萬/年。重癥膿毒癥和感染性休克病人病死率更高，有報(bào)道約20%～52%，目前已經(jīng)成為ICU死亡的主要原因。膿毒癥相關(guān)性腦病是膿毒癥發(fā)展到一定階段的并發(fā)癥，出現(xiàn)腦功能障礙的膿毒癥患者預(yù)后較差，即使最后幸存者也會(huì)遺留有不同程度的認(rèn)知功能障礙，給家庭及社會(huì)帶來巨大的危害。王露[7]通過回顧性研究，將109例膿毒癥患者分為有、無腦功能障礙兩組，通過研究證實(shí)：膿毒癥發(fā)生腦病患者的病死率明顯高于無腦病患者。因此，對(duì)膿毒癥相關(guān)性腦病的關(guān)注和治療顯得更加重要。膿毒癥相關(guān)性腦病的治療雖然SAE的發(fā)病率高，危害性大，但目前仍然沒有針對(duì)SAE的特別有效的治療方法，早期積極控制SAE發(fā)生的危險(xiǎn)因素是預(yù)防SAE的有效手段，SAE的預(yù)后取決于對(duì)膿毒癥的治療情況。因此，應(yīng)積極治療原發(fā)病，提供對(duì)癥支持措施，例如盡早清除感染源，合理使用抗感染藥物，營養(yǎng)及免疫支持治療，血液凈化治療，防止多器官功能障礙綜合征（MODS）和代謝紊亂[8]。針對(duì)SAE發(fā)展的不同階段，應(yīng)采取有區(qū)別的治療措施。早期以病因治療為主，采取積極有效的液體復(fù)蘇以保持足夠的腦灌注壓，避免缺氧和低碳酸血癥的發(fā)生，合理應(yīng)用抗菌藥物、營養(yǎng)及免疫支持治療可有效防止SAE的發(fā)生與發(fā)展。在膿毒癥階段應(yīng)加強(qiáng)抗感染治療，進(jìn)行免疫調(diào)理，進(jìn)行血液凈化治療清除毒素、炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子，重視對(duì)SAE的預(yù)測，及時(shí)阻斷其進(jìn)程；晚期患者處于MODS階段，重點(diǎn)需要加強(qiáng)對(duì)患者重要器官功能的維護(hù)，防止器官功能衰竭。如果證據(jù)顯示患者存在腦水腫或者顱內(nèi)壓升高，可以適當(dāng)應(yīng)用甘露醇或高滲鹽水等脫水治療。胰島素強(qiáng)化治療[9]、活化蛋白C、糖皮質(zhì)激素在SAE的治療上可能會(huì)有一些作用，然而還沒有足夠的證據(jù)表明上述藥物可以降低SAE的發(fā)病率或改善其臨床癥狀。胰島素強(qiáng)化治療類似于高血糖的降糖作用，它可能是對(duì)神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡的一種保護(hù)；活化蛋白C可能改善嚴(yán)重膿毒癥患者預(yù)后，但只對(duì)嚴(yán)重的SAE患者有效。活化蛋白C既能降低Glasgow昏迷指數(shù)<13的患者的S100B水平，又不影響病死率[10]，其作用主要是快速改善心血管及呼吸系統(tǒng)的功能；類固醇不僅具有減輕全身炎癥反應(yīng)，減輕腦水腫，改善血腦屏障的功能，也可以調(diào)節(jié)小腦膠質(zhì)細(xì)胞的功能，氫化可松可以預(yù)防創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)綜合征，說明它們參與了應(yīng)激表達(dá)；用支鏈氨基酸治療SAE可以降低大腦中的芳香族氨基酸，使患者血漿中氨基酸比例失衡糾正，使腦病臨床表現(xiàn)消退，并且能促進(jìn)正常神經(jīng)遞質(zhì)合成的恢復(fù)；而用多黏菌素B固化纖維血濾能提高血液中支鏈/芳香氨基酸比率，而且能減少血液中內(nèi)毒素、IL-6水平[11]；補(bǔ)充維生素C可以減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)腦組織的損傷，增加腦細(xì)胞內(nèi)抗壞血酸水平，可能會(huì)降低膿毒癥患者患SAE的風(fēng)險(xiǎn)[12]。胡悅育等[13]通過盲腸結(jié)扎穿刺法（CLP)建立膿毒癥模型，經(jīng)研究表明：膿毒癥腦病發(fā)病與海馬區(qū)細(xì)胞調(diào)亡有關(guān)。而Omi/HtrA2蛋白酶特異性抑制劑Ucf-101能明顯減少海馬區(qū)細(xì)胞調(diào)亡，減輕炎癥和氧化應(yīng)激損害，保護(hù)大鼠認(rèn)知記憶功能。因此Ucf-101對(duì)膿毒癥腦病有神經(jīng)保護(hù)作用，這也為膿毒癥腦病治療提供了新靶點(diǎn)。尿胰蛋白酶抑制劑（Urinarytrypsininhibitor,UTI），是一種來源于成人尿的絲氨酸蛋白酶抑制劑，通過抑制中性粒細(xì)胞浸潤和彈性蛋白酶等化學(xué)介質(zhì)的釋放來發(fā)揮抗炎作用。鄭李娜等[14]的研究表明腹腔注射烏司他丁可能是通過改善大鼠血清TNF-alpha,IL-1beta和NSE水平改變和減少大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元NSE免疫反應(yīng)性，從而對(duì)膿毒癥及膿毒癥所致急性認(rèn)知功能障礙發(fā)揮治療效應(yīng)。邵敏等[15]的研究發(fā)現(xiàn)：臨床上對(duì)膿毒癥患者檢測CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞/Thl7平衡狀態(tài)有助于了解患者的細(xì)胞免疫狀態(tài)，預(yù)測患者的預(yù)后。綜上所述，目前該病的主要治療措施是控制膿毒癥,以控制和恢復(fù)腦功能,抗感染為目標(biāo)。一般情況下,當(dāng)膿毒癥通過有效的治療得到控制時(shí),患者的意識(shí)水平將很快恢復(fù)?，F(xiàn)在的治療一般結(jié)合應(yīng)用胰島素增強(qiáng)治療,活化蛋白Ｃ、糖皮質(zhì)激素、支鏈氨基酸、保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等來治療手段,將來可能有選擇性炎癥因子受體拮抗劑或其它針對(duì)膿毒癥相關(guān)性腦病發(fā)病機(jī)制治療措施的研究和出現(xiàn)將應(yīng)用于膿毒癥相關(guān)性腦病患者[7]。3中醫(yī)學(xué)對(duì)膿毒癥相關(guān)性腦病的研究

膿毒癥相關(guān)性腦病歸屬于中醫(yī)“神昏”范疇。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為“神”包括兩方面含義：廣義的神，指人體的整個(gè)生命活動(dòng)的外在反映；狹義的神，指人的精神活動(dòng)，包括意識(shí)、思維和情志活動(dòng)。李淑珍[16]就認(rèn)為：神昏是以神志不清，昏不知人，不省人事為特征的內(nèi)科常見急癥。劉清泉教授[17]指出，膿毒癥的發(fā)生有三個(gè)關(guān)鍵：一是正氣不足；二是毒邪內(nèi)侵，“毒”為廣義之毒，包括熱毒、痰濕、水飲、瘀血等；三是脈絡(luò)阻滯，氣血不暢，五臟六腑、四肢百骸失于濡養(yǎng)。中醫(yī)學(xué)對(duì)膿毒癥相關(guān)性腦病的研究神昏的病因病機(jī)臨床表現(xiàn)辨證要點(diǎn)辯證治療神昏的病因病機(jī)李紅梅[1]在總結(jié)各家學(xué)說的基礎(chǔ)上，提出本病病位在心腦清竅,由熱毒、痰濁、瘀血而致氣機(jī)逆亂，蒙蔽清竅，或氣血虛耗，陰陽衰竭，清竅失榮，與肝、脾、腎關(guān)系密切，病性以實(shí)邪致病居多。臨床表現(xiàn)神昏的臨床表現(xiàn)分為以下幾型：昏迷而躁擾譫語者，多為痰熱內(nèi)阻或陽明腑實(shí)；昏迷而發(fā)狂，多屬瘀熱、實(shí)火；昏迷時(shí)清時(shí)昧，為濕熱、痰濁蒙蔽心包?；杳圆皇∪耸?病情復(fù)雜。一般而言，躁擾譫語較輕，昏迷不省最重。結(jié)合昏迷的其他不同兼癥,可以明確其分型。辨證要點(diǎn)神昏首要辨閉證與脫證。閉證多為邪實(shí)，或因熱閉心包，熱結(jié)胃腸；或因濕痰蒙蔽，痰火擾心；或瘀熱交阻，腦絡(luò)瘀阻；或濁陰上逆，卒胃穢濁；脫證分為亡陰與亡陽之不同，多為膿毒癥發(fā)展到晚期的臨床表現(xiàn)。溫病熱陷心營，表現(xiàn)為神昏譫語，或昏睡不語，呼之不應(yīng)，多高熱灼手，舌質(zhì)紅絳，苔黃燥；濕熱痰蒙，表現(xiàn)為神志呆滯，時(shí)昏時(shí)醒，或半明半昧狀態(tài)，多為身熱不揚(yáng)，舌苔白膩或黃膩垢濁；陽明腑實(shí)，神昏譫語，煩躁不已，舌苔黃厚干燥，或焦黑起芒刺；瘀熱交阻，則表現(xiàn)為神昏狂躁，壯熱夜甚，舌質(zhì)深絳帶紫暗。發(fā)病過程中,各種病因病機(jī)可以互相影響,互相轉(zhuǎn)化,形成虛實(shí)夾雜的癥候群[1]。脫證分為亡陰與亡陽之不同，多為膿毒癥發(fā)展到晚期的臨床表現(xiàn)。各組患者治療前后的APACHEII評(píng)分值；同樣，微循環(huán)缺血缺氧及大量炎性介質(zhì)的產(chǎn)生也是內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙的重要原因之一，對(duì)于BBB開放起促進(jìn)作用，如此反復(fù)，形成惡性循環(huán)。治宜清熱化痰，開竅醒神。四末血瘀，循環(huán)障礙，則唇甲青紫。雖然SAE的發(fā)病率高，危害性大，但目前仍然沒有針對(duì)SAE的特別有效的治療方法，早期積極控制SAE發(fā)生的危險(xiǎn)因素是預(yù)防SAE的有效手段，SAE的預(yù)后取決于對(duì)膿毒癥的治療情況。各組患者治療前后的D-Dimer；隨機(jī)對(duì)照的臨床信息的觀察及資料提取輕度：體溫≥℃，＜℃2分；各組患者治療前后的GCS評(píng)分；脈舌征也是血熱血瘀之象。膿毒癥相關(guān)性腦病的病理生理機(jī)制較復(fù)雜，有多種病理生理機(jī)制參與，具體尚不明確，目前研究表明可能包括腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，血腦屏障(bloodbrainbarrier，BBB)的破壞，腦局部炎癥細(xì)胞的浸潤，炎癥介質(zhì)的參與，腦灌注的下降，腦微血管調(diào)節(jié)障礙，星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元功能障礙，神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，線粒體功能障礙，細(xì)胞凋亡，氧化應(yīng)激和鈣失調(diào)等[2]。陽明腑實(shí)，神昏譫語，煩躁不已，舌苔黃厚干燥，或焦黑起芒刺；晚期患者處于MODS階段，重點(diǎn)需要加強(qiáng)對(duì)患者重要器官功能的維護(hù)，防止器官功能衰竭。辯證治療熱陷心營高熱，神昏，譫語，煩躁，面赤唇紅，或昏憒不語,或斑疹吐衄，或四肢抽搐，或舌強(qiáng)不語，大便秘結(jié)，小便短赤。舌質(zhì)紅絳，苔少或苔黃干，脈數(shù)。溫?zé)嵋叨局盎蚰鎮(zhèn)餍陌蝽槀鳡I血，擾及心神，神識(shí)昏亂。治宜清心營，開竅閉。方劑以清宮湯合紫雪丹加減。藥物：水牛角，玄參，連翹心，竹葉卷心，連心麥冬，蓮子心，銀花，紫雪丹沖服。適于熱病昏迷之開竅。在治療膿毒癥腦病過程中有人發(fā)現(xiàn)[18]大承氣湯不僅可以改善胃腸道缺血、抑制菌群易位、減少內(nèi)毒素的吸收，而且能夠促進(jìn)降低SIRS患者的內(nèi)毒素水平，下調(diào)促炎介質(zhì)TNF—α、IL一1β、IL一6及抗炎介質(zhì)IL一4、IL一10產(chǎn)生，上調(diào)HLA—DR抗原表達(dá)，從而穩(wěn)定患者體內(nèi)的免疫平衡，具有良好的免疫調(diào)理功能。有研究證實(shí)，大承氣湯可抑制血清內(nèi)毒素、降低炎性細(xì)胞因子、雙向調(diào)節(jié)免疫、抗菌、改善肺水腫、促進(jìn)肺泡上皮增生、保護(hù)多臟器功能、促進(jìn)損傷修復(fù)、治療機(jī)械通氣所致胃腸脹氣、促進(jìn)抗炎、促炎因子的平衡等作用[19]。余丹鳳[20]等的研究結(jié)果表明大承氣湯用于膿毒癥的治療可減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能。痰蒙清竅神識(shí)昏迷，面浮虛白，惡心嘔吐，痰聲漉漉，時(shí)發(fā)熱重，或身熱不揚(yáng)。脈數(shù)，舌質(zhì)淡，苔黃膩，或厚，或燥。此為熱病痰蒙清竅所引起。痰郁化熱，上蒙清竅，則癥見神識(shí)昏迷；痰濕阻滯，胃氣上逆，則癥見惡心嘔吐。痰濕郁久化熱，濕重于熱，則發(fā)熱身熱不揚(yáng)。脈舌征也是痰蒙清竅之象。治宜清熱化痰，開竅醒神。方藥以黃連溫膽湯合安官牛黃丸或至寶丹。血熱血瘀神識(shí)昏迷，壯熱晡熱，面色暗滯，唇焦口燥，衄血發(fā)斑，唇甲青紫，少腹脹痛，或齒衄便血。脈弦數(shù)，或細(xì)數(shù)，舌紫，苔少而干。此為血脈熱郁瘀滯所引起。血脈瘀阻，腦脈失養(yǎng)，神明損傷，則癥見神識(shí)昏迷。血瘀郁熱，則壯熱晡熱。郁熱傷津，則唇焦口燥，衄血發(fā)斑。四末血瘀，循環(huán)障礙，則唇甲青紫。脈舌征也是血熱血瘀之象。治宜活血祛瘀，通竅。與血府逐瘀湯合而用之，使瘀去血行，則諸癥可愈。

熱毒薰蒸高熱，昏迷，譫語，煩躁，全身黃疸，吐衄便血，兩手震顫，或腹脹如鼓。舌質(zhì)絳，舌苔黃，脈弦數(shù)而細(xì)。濕熱邪毒燔灼，逼亂心神則昏迷譫語，擾及肝膽則黃疸、震顫，傷及營血?jiǎng)t吐衄便血。是為急黃之證[24]。治宜涼血解毒，開竅醒腦。方劑以犀角地黃湯合安宮牛黃丸加減。藥物：水牛角先煎，鮮生地，赤白芍，丹皮，連翹，生蒲黃研末分沖，荷葉，安宮牛黃丸2粒（分2次化服）[25]。4研究內(nèi)容及擬解決的關(guān)鍵問題

研究內(nèi)容（1）通過文獻(xiàn)調(diào)研中醫(yī)藥對(duì)危重癥患者膿毒癥相關(guān)性腦病的病因病機(jī)和辯證論治等研究現(xiàn)狀，設(shè)計(jì)前瞻性的臨床研究方案。（2）通過隨機(jī)對(duì)照的臨床觀察研究，收集其年齡、性別、入院時(shí)APACHEII評(píng)分，有無吸煙史、糖尿病、高脂血癥、冠心病、感染部位、致病菌、低蛋白血癥、腎功能不全、凝血功能障礙、高乳酸血癥、電解質(zhì)紊亂等臨床指標(biāo)分析膿毒癥發(fā)生膿毒癥相關(guān)性腦病的預(yù)測價(jià)值。同時(shí)分析GCS評(píng)分、6小時(shí)乳酸清除率、體溫、WBC、NEUT、Alb、SCr、D-Dimer、PCT、CRP、白介素1(IL-1)等臨床指標(biāo)對(duì)膿毒性腦病的預(yù)后價(jià)值。（3）對(duì)所收集的臨床資料進(jìn)行分析、歸納和總結(jié)，進(jìn)一步觀察對(duì)危重病患者中醫(yī)藥早期干預(yù)膿毒癥相關(guān)性腦病的治療效應(yīng)，并初步探討其作用機(jī)制。4.2擬解決的關(guān)鍵問題

本病病位在心腦清竅,由熱毒、痰濁、瘀血而致氣機(jī)逆亂,蒙蔽清竅，或氣血虛耗，陰陽衰竭，清竅失榮，與肝、脾、腎關(guān)系密切，病性以實(shí)邪致病居多。觀察基于此病因病機(jī)而設(shè)的中藥復(fù)方對(duì)危重病患者膿毒癥相關(guān)性腦病的干預(yù)效應(yīng)。（1）建立危重病患者因熱毒、痰濁、瘀血而致氣機(jī)逆亂，或至疾病終末期出現(xiàn)氣血陰陽俱虛所致神志改變的假說，為進(jìn)一步豐富中醫(yī)對(duì)危重病患者膿毒癥相關(guān)性腦病的臨床研究提供新思路。（2）清熱、解毒、益氣佐以活血化瘀法將為中醫(yī)藥治療危重病患者膿毒癥相關(guān)性腦病治療提供新的方法。5研究方法與技術(shù)路線

危重病早期中醫(yī)藥干預(yù)治療膿毒癥相關(guān)性腦病實(shí)施方案：遵循隨機(jī)對(duì)照的原則，設(shè)計(jì)前瞻性的臨床研究方案。5.1診斷及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的確立5.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)膿毒癥的診斷可參照2001年由胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）、歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(huì)（ESICM）、危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（SCCM）、胸科學(xué)會(huì)（ATS）、和外科感染協(xié)會(huì)（SIRS）于華盛頓召開的聯(lián)席會(huì)議確定了將膿毒癥定義為由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）。1膿毒癥相關(guān)性腦病的機(jī)制目前中醫(yī)對(duì)危重病患者膿毒癥相關(guān)性腦病缺乏統(tǒng)一的規(guī)范的證候分型，本研究擬采用年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)提出膿毒癥的中醫(yī)辨證分型：陽明腑實(shí)，神昏譫語，煩躁不已，舌苔黃厚干燥，或焦黑起芒刺；是為急黃之證[24]。脈舌征也是血熱血瘀之象。血熱血瘀神識(shí)昏迷，壯熱晡熱，面色暗滯，唇焦口燥，衄血發(fā)斑，唇甲青紫，少腹脹痛，或齒衄便血。第二階段:對(duì)相關(guān)臨床資料方案分析、歸納、總結(jié)和數(shù)據(jù)處理，進(jìn)行臨床效應(yīng)評(píng)價(jià)。針對(duì)SAE發(fā)展的不同階段，應(yīng)采取有區(qū)別的治療措施。各組患者治療前后的降鈣素原（PCT）；膿毒癥相關(guān)性腦病的治療（1）將本研究臨床療效分為臨床控制、顯效、有效、無效4個(gè)等級(jí)。②通過沒有血腦屏障結(jié)構(gòu)的室周器或由腦血管或膠質(zhì)合成后直接作用于CNS。各組患者治療前后的D-Dimer；各組患者治療前后的D-Dimer；用支鏈氨基酸治療SAE可以降低大腦中的芳香族氨基酸，使患者血漿中氨基酸比例失衡糾正，使腦病臨床表現(xiàn)消退，并且能促進(jìn)正常神經(jīng)遞質(zhì)合成的恢復(fù)；結(jié)合孫羽飛[8]及曾紅科等[30]的研究，可以將膿毒癥相關(guān)性腦病的診斷要點(diǎn)概括為：①膿毒癥的常見并發(fā)癥，特別是嚴(yán)重膿毒癥患者要高度警惕并發(fā)SAE；②出現(xiàn)在其他器官衰竭之前的彌散性大腦功能障礙；③腦電圖檢查發(fā)現(xiàn)有θ波、δ波或三相波等異常表現(xiàn)，體感誘發(fā)電位出現(xiàn)不對(duì)稱的峰潛伏期或皮層及皮層下途徑波幅衰減，峰潛伏期延長；④意識(shí)障礙為主要臨床表現(xiàn)，腦組織彌散性損傷致非局灶性軟癱；⑤

腦脊液檢查出現(xiàn)蛋白升高，腦脊液和血液檢查芳香族氨基酸濃度升高，支鏈氨基酸濃度下降，抗壞血酸濃度顯著下降。在膿毒癥基礎(chǔ)上產(chǎn)生膿毒癥相關(guān)性腦病的患者可以入選。從而引起微血管血栓形成、毛細(xì)血管通透性增加、血管擴(kuò)張及低血壓等，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織缺氧和器官損害。熱毒薰蒸高熱，昏迷，譫語，煩躁，全身黃疸，吐衄便血，兩手震顫，或腹脹如鼓。針對(duì)SAE發(fā)展的不同階段，應(yīng)采取有區(qū)別的治療措施。熱毒薰蒸高熱，昏迷，譫語，煩躁，全身黃疸，吐衄便血，兩手震顫，或腹脹如鼓?；杳远l(fā)狂，多屬瘀熱、實(shí)火；熱陷心營高熱，神昏，譫語，煩躁，面赤唇紅，或昏憒不語,或斑疹吐衄，或四肢抽搐，或舌強(qiáng)不語，大便秘結(jié)，小便短赤。（1）建立危重病患者因熱毒、痰濁、瘀血而致氣機(jī)逆亂，或至疾病終末期出現(xiàn)氣血陰陽俱虛所致神志改變的假說，為進(jìn)一步豐富中醫(yī)對(duì)危重病患者膿毒癥相關(guān)性腦病的臨床研究提供新思路。輕度：惡心、欲嘔2分；（4）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判定療效，或資料不全影響安全性判定。3中醫(yī)學(xué)對(duì)膿毒癥相關(guān)性腦病的研究臨床控制：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；觀察中藥復(fù)方干預(yù)危重癥膿毒癥相關(guān)性腦病的臨床療效。方藥如下：丹皮30g、水蛭10g、生大黃后下10g、太子參30g、麥冬10g、生地黃10g、五味子10g、生甘草10g；是為急黃之證[24]。神昏首要辨閉證與脫證。中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)目前中醫(yī)對(duì)危重病患者膿毒癥相關(guān)性腦病缺乏統(tǒng)一的規(guī)范的證候分型，本研究擬采用年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)提出膿毒癥的中醫(yī)辨證分型：毒熱內(nèi)盛證：高熱持續(xù)不退，煩躁，神昏．惡心嘔吐，或黃疸，腹脹，便秘或泄瀉，舌質(zhì)紅降。舌苔黃膩或燥．脈數(shù)；瘀毒內(nèi)阻證：高熱，或神昏，或疼痛狀如針刺刀割，痛處固定不移，常在夜間加重，腫塊，皮下瘀斑或出血，或少尿、無尿，水腫，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，舌底瘀絡(luò)瘀斑明顯．脈沉遲或沉弦澀。氣陰耗竭證：身熱驟降，煩躁不安，顴紅，神疲氣短，汗出，口干不欲飲，舌質(zhì)紅少苔，脈細(xì)數(shù)無力或結(jié)代。陽氣暴脫證：喘急，神昏，大汗淋漓，四肢厥冷．脈微欲絕，舌淡苔白。病例納入標(biāo)準(zhǔn)

病例排除標(biāo)準(zhǔn)（1）符合嚴(yán)重休克、感染、心肺腦復(fù)蘇后、創(chuàng)傷術(shù)后等所致膿毒癥或伴有MODS等標(biāo)準(zhǔn)，且符合中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)。（2）體重在40～90kg之間；（3）年齡45～80歲，男女均可；（4）自愿者或無主觀表達(dá)患者其家屬自愿，并簽訂知情同意書；（5）對(duì)藥物研究意義有正確認(rèn)識(shí)，對(duì)研究人員的觀察和評(píng)價(jià)有良好的依從性。（1）對(duì)本研究藥物過敏者。（2）嚴(yán)重肝、腎、肺功能不全，血糖、電解質(zhì)異常導(dǎo)致的腦病。（3）顱內(nèi)病變，如卒中、腦膿腫、腫瘤所致的腦功能障礙。（4）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判定療效，或資料不全影響安全性判定?；颊叻纸M，用藥方法，療程

（1）患者分組滿足條件的60例膿毒性腦病患者分別進(jìn)行臨床隨機(jī)對(duì)照研究，隨機(jī)分為：治療組30例，對(duì)照組30例。采用CASIOfx180P隨機(jī)數(shù)法隨機(jī)分組。濕熱邪毒燔灼，逼亂心神則昏迷譫語，擾及肝膽則黃疸、震顫，傷及營血?jiǎng)t吐衄便血。各組患者治療前后的HBAlb；1診斷標(biāo)準(zhǔn)膿毒癥的診斷可參照2001年由胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）、歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(huì)（ESICM）、危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（SCCM）、胸科學(xué)會(huì)（ATS）、和外科感染協(xié)會(huì)（SIRS）于華盛頓召開的聯(lián)席會(huì)議確定了將膿毒癥定義為由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）。（2）治療方法及療程熱陷心營高熱，神昏，譫語，煩躁，面赤唇紅，或昏憒不語,或斑疹吐衄，或四肢抽搐，或舌強(qiáng)不語，大便秘結(jié)，小便短赤。（1）將本研究臨床療效分為臨床控制、顯效、有效、無效4個(gè)等級(jí)。（3）年齡45～80歲，男女均可；王露[7]通過回顧性研究，將109例膿毒癥患者分為有、無腦功能障礙兩組，通過研究證實(shí)：膿毒癥發(fā)生腦病患者的病死率明顯高于無腦病患者。同樣，微循環(huán)缺血缺氧及大量炎性介質(zhì)的產(chǎn)生也是內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙的重要原因之一，對(duì)于BBB開放起促進(jìn)作用，如此反復(fù)，形成惡性循環(huán)。3膿毒癥相關(guān)性腦病的治療3中醫(yī)學(xué)對(duì)膿毒癥相關(guān)性腦病的研究在膿毒癥階段應(yīng)加強(qiáng)抗感染治療，進(jìn)行免疫調(diào)理，進(jìn)行血液凈化治療清除毒素、炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子，重視對(duì)SAE的預(yù)測，及時(shí)阻斷其進(jìn)程；膿毒癥相關(guān)性腦病歸屬于中醫(yī)“神昏”范疇。第一階段：遵循隨機(jī)對(duì)照的原則，設(shè)計(jì)執(zhí)行前瞻性的研究方案，分兩組，即中藥治療組，西藥對(duì)照組。血熱血瘀神識(shí)昏迷，壯熱晡熱，面色暗滯，唇焦口燥，衄血發(fā)斑，唇甲青紫，少腹脹痛，或齒衄便血。（2）治療方法及療程①基礎(chǔ)治療：積極治療原發(fā)病、抗感染、抗休克、血液凈化治療，必要時(shí)的手術(shù)、臟器支持、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境等。②治療組：基礎(chǔ)治療加復(fù)方中藥制劑血毒清煎劑。方藥如下：丹皮30g、水蛭10g、生大黃后下10g、太子參30g、麥冬10g、生地黃10g、五味子10g、生甘草10g；上藥由本院煎藥室水煎，由胃管注入，每日2次，5天為一療程。5.1.6中醫(yī)療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）將本研究臨床療效分為臨床控制、顯效、有效、無效4個(gè)等級(jí)。治療后證候積分減少值(%)采用尼莫地平法：證候積分減少值=治療前癥候積分—治療后癥候積分

治療前癥候積分

臨床控制：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜29%。（2）知情同意：入選病人必須簽訂知情同意書。6觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)不良反應(yīng)觀察主要觀察指標(biāo)中醫(yī)證候?qū)W計(jì)分：各證侯學(xué)積分權(quán)重及方法如下：熱毒內(nèi)蘊(yùn)證：①發(fā)熱。無：0分；輕度：體溫≥℃，＜℃2分；中度：體溫≥℃，＜℃4分；重度：體溫≥℃6分；②神昏。無：0分；輕度：煩躁2分；中度：躁動(dòng)不安4分；重度：神昏譫語6分；③惡心嘔吐。無：0分；輕度：惡心、欲嘔2分；中度：惡心、頻頻嘔吐4分；重度：劇烈嘔吐6分；④舌紅降。無：0分；有：2分；⑤脈數(shù)。無：0分；有：2分。瘀血內(nèi)阻證：①發(fā)熱。無：0分；輕度：體溫≥℃，＜℃2分；中度：體溫≥℃，＜℃4分；重度：體溫≥℃6分；②神昏。無：0分；輕度：煩躁2分；中度：躁動(dòng)不安4分；重度：神昏譫語6分；③疼痛。無：0分；輕度：痛