醫(yī)學(xué)教程 垂體泌乳素腺瘤的診治

垂體泌乳素腺瘤的診治泌乳素腺瘤的發(fā)生率以微腺瘤為主,人群中發(fā)生率在10%~20%;占所有分泌性垂體瘤中的近60%;占所有垂體瘤中的28%、泌乳素的介紹:LOGO?1928年在牛垂體前葉中發(fā)現(xiàn)泌乳素,1970年從人垂體腺中分離出人泌乳素,1971年Friesen采納放射免疫法檢測(cè)出人血中的泌乳素;?人泌乳素(PRL)基因位于第6號(hào)染色體,PRL、GH與絨毛膜HCG的氨基酸序列及其基因的堿基序列高度同源;?人類PRL蛋白由199個(gè)氨基酸,相對(duì)分子量23-24KD。?PRL正常值為6-24ug/L。2024/12/6PRL的分子結(jié)構(gòu)四種不同形態(tài):種類分子量親與性生物活性體內(nèi)分布小PRL22000-23000高/非糖基化高60-90%大PRL50000低低15-30%大大PRL100000低低10%異型PRL25000糖基化中2024/12/6PRL的生理功能1、對(duì)乳腺與泌乳的作用促進(jìn)青春期女性的乳腺發(fā)育與生長(zhǎng);啟動(dòng)、促進(jìn)與維持泌乳,增加乳蛋白的合成;在腎上腺皮質(zhì)激素的共同作用下,促進(jìn)妊娠末期乳腺腺泡的發(fā)育;促進(jìn)淋巴細(xì)胞進(jìn)入乳腺,向乳汁中釋放免疫球蛋白。2024/12/62、對(duì)卵巢的作用:維持黃體的LH受體數(shù)目,與LH共同促進(jìn)黃體細(xì)胞生長(zhǎng),分泌孕激素;高PRL→DA↑→GnRH↓→LH↓→抑制卵巢功能;高PRL→卵巢合成孕激素及雌激素↓→卵巢發(fā)育及排卵障礙→月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)。2024/12/63、與滲透壓調(diào)節(jié)有關(guān):PRL與羊水量與滲透壓維持有關(guān);腎衰竭病人常有高泌乳素血癥;4、免疫調(diào)節(jié):PRL及GH能夠調(diào)控胸腺的免疫細(xì)胞功能,人的B與T細(xì)胞上有PRL受體;妊娠期與哺乳期的高PRL血癥有免疫抑制作用。PRL的分泌特點(diǎn)1、節(jié)律性變化晝夜規(guī)律:夜間睡眠最高,9:00-10:00點(diǎn)最低2、應(yīng)激性變化-PRL升高飲食:高蛋白、高脂肪飲食運(yùn)動(dòng):性交、刺激乳頭、吸吮乳頭創(chuàng)傷:胸部手術(shù)、麻醉PRL不同時(shí)期生理性變化妊娠期:雌激素水平↑→垂體PRL細(xì)胞增殖→垂體增大、PRL分泌增多;妊娠末期可上升10倍。產(chǎn)后:不哺乳:產(chǎn)后4周血清PRL水平降至正常;哺乳:乳頭吸吮可觸發(fā)垂體PRL快速釋放,產(chǎn)后4～6周內(nèi)授乳婦女基礎(chǔ)血清PRL水平持續(xù)升高。應(yīng)激:應(yīng)激能夠使PRL水平升高數(shù)倍,通常持續(xù)時(shí)間不到1小時(shí)。PRL分泌激素調(diào)節(jié)PRL:負(fù)反饋調(diào)節(jié)(下丘腦PRL受體→促進(jìn)DA釋放)GnRH:促進(jìn)PRL分泌(通過(guò)LH)雌激素:促進(jìn)垂體PRL合成與釋放(抑制PIF)孕激素:促進(jìn)PRL分泌(通過(guò)GnRH)甲狀腺激素:抑制PRL分泌(垂體)糖皮質(zhì)激素:抑制PRL合成(干擾蛋白合成)PRL增高的緣故-生理性?日常活動(dòng):體力運(yùn)動(dòng)、精神創(chuàng)傷、低血糖、夜間、睡眠、進(jìn)食、應(yīng)激、性交;?各種生理現(xiàn)象:卵泡晚期與黃體期、妊娠、哺乳、產(chǎn)褥期、乳頭受到刺激、新生兒期;?特點(diǎn):升高幅度可不能太大,持續(xù)時(shí)間可不能太長(zhǎng),也可不能引起有關(guān)病理癥狀。高PRL血癥緣故-病理性1、垂體疾病:PRL腺瘤,其她腫瘤,空泡蝶鞍綜合征,手術(shù)或外傷,侵潤(rùn)性疾病。2、下丘腦疾病:顱底腫瘤,侵潤(rùn)性疾病,顱腦損傷,放射性損傷。3、原發(fā)性甲狀腺功能減退。高PRL血癥緣故-藥物性作用機(jī)制:拮抗下丘腦PIF(DA)、增強(qiáng)PRF、直截了當(dāng)影響PRL細(xì)胞,PRL水平多<100μg/L藥物種類:雌激素或口服避孕藥物多巴胺受體拮抗劑:氯丙嗪、奮乃靜、滅吐靈、氟哌啶醇等抗高血壓藥物:利血平、維拉帕米、ACEI等H2受體拮抗劑:西咪替丁、雷尼替丁等中草藥:六味位地黃丸等其她:異煙肼,達(dá)那唑等高PRL血癥緣故-病理性慢性系統(tǒng)疾病慢性腎功能衰竭肝硬化、肝性腦病風(fēng)濕病神經(jīng)源性疾病乳腺、胸壁損傷,帶狀皰疹軀體精神應(yīng)激特發(fā)性高PRL血癥垂體泌乳素瘤的臨床表現(xiàn):1、高泌乳素血癥的臨床表現(xiàn):1)性腺功能減退:可因發(fā)病年齡、性不、持續(xù)時(shí)間及催乳素增高程度的不同而有所差異;80%以上月經(jīng)紊亂及不育;低雌激素狀態(tài):生殖器萎縮、性欲低下、皮膚干澀、毛發(fā)晦暗、骨質(zhì)疏松等;多毛:超過(guò)40%。2)泌乳:女性發(fā)生率在30-80%;3)體重增加:

臨床表現(xiàn):2、腫瘤局部壓迫癥狀:1)主見于大腺瘤2)頭痛、視野缺失(雙顳側(cè)偏盲)3)影響IIIIVVI腦神經(jīng)時(shí),會(huì)引起眼瞼下垂、瞳孔對(duì)光反射消失、復(fù)視、眼球運(yùn)動(dòng)障礙等4)腦脊液漏5)其她垂體前葉功能減退臨床表現(xiàn)3、多激素混合腺瘤或多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病癥狀肢端肥大癥甲狀腺功能亢進(jìn)癥庫(kù)欣綜合征等還然而多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病(MEN-1)的表現(xiàn)之一,注意有無(wú)其她內(nèi)分泌腺體功能異常的表現(xiàn),如甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。

臨床表現(xiàn)4、垂體卒中:一般多見于大腺瘤。急性者可有劇烈頭痛,伴有惡心、嘔吐,嚴(yán)重者出現(xiàn)視神經(jīng)障礙、眼瞼下垂等,甚至昏迷。診斷及鑒不診斷典型臨床表現(xiàn)結(jié)合高催乳素血癥的實(shí)驗(yàn)室檢查與鞍區(qū)影像學(xué)檢查,可作出催乳素腺瘤診斷。１、高催乳素血癥:測(cè)催乳素的要求是:正常進(jìn)食早餐(種類為碳水化合物,幸免攝入蛋白質(zhì)與脂肪類食物),于上午１０:３０～１１:００休息０、５ｈ后靜脈穿刺取血。假如血清催乳素＞１００～２００μｇ／Ｌ,并排除其她特別緣故引起的高催乳素血癥,則支持催乳素腺瘤的診斷,如血清催乳素＜１００μｇ／Ｌ,須結(jié)合具體情況謹(jǐn)慎診。診斷及鑒不診斷２、鞍區(qū)影像學(xué)檢查:鞍區(qū)ＭＲＩ增強(qiáng)影像有助于垂體腺瘤的發(fā)現(xiàn),動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像有助于垂體微腺瘤的發(fā)現(xiàn)。二、診斷及鑒不診斷1、生理性高催乳素血癥:主要見于妊娠、哺乳及應(yīng)激狀態(tài)下。生理性因素刺激的PRL升高一般不超過(guò)100ug/L。二、診斷及鑒不診斷2、藥物性高催乳素血癥:如多巴胺受體拮抗劑、含雌激素的口服避孕藥、某些降壓藥、阿片制劑及H2受體阻滯劑。其中氯丙嗪、胃復(fù)安作用最強(qiáng)。二、診斷及鑒不診斷3、病理性高泌乳素血癥影響多巴胺生成或阻斷垂體門脈系統(tǒng)致多巴胺不能到達(dá)垂體:其下她丘腦-垂體腫瘤、浸潤(rùn)性或炎癥性疾病、結(jié)節(jié)病、肉芽腫及外傷、放射性損傷等;PRL釋放因子增多:原發(fā)性甲減、慢性腎功能衰竭、肝硬化垂體瘤的Hardy分級(jí)0級(jí):垂體內(nèi),<1cm,蝶鞍正常I級(jí):垂體內(nèi),<1cm,蝶鞍有微小改變或局灶突起II級(jí):蝶鞍內(nèi),>1cm,蝶鞍擴(kuò)大III級(jí):彌漫性腺瘤,>3cm,蝶鞍擴(kuò)大,局灶侵蝕/破壞IV級(jí):侵襲性腺瘤,>4cm,廣泛骨及周圍組織侵蝕/破壞垂體泌乳素瘤的治療

藥物高泌乳素血癥手術(shù)(泌乳素腺瘤)放療治療原則治療目標(biāo):控制高PRL血癥、恢復(fù)女性正常月經(jīng)與排卵功能、減少乳汁分泌及改善其她癥狀。是否需要治療:垂體PRL大腺瘤及伴有閉經(jīng)、泌乳、不孕不育、頭痛、骨質(zhì)疏松等表現(xiàn)的微腺瘤都需要治療;僅有血PRL水平增高、而無(wú)以上表現(xiàn),可隨診觀察。治療方案選擇:垂體腺瘤不論是微腺瘤依然大腺瘤,可首選多巴胺興奮劑治療;關(guān)于藥物療效欠佳,不能耐受藥物不良反應(yīng)及拒絕接受藥物治療的患者能夠選擇手術(shù)治療。治療–藥物治療目的:微腺瘤控制PRL水平,保留性腺功能與生育功能;大腺瘤控制PRL水平,保留垂體功能,控制與縮小腫瘤體積、改善臨床癥狀、防止復(fù)發(fā)治療–藥物習(xí)慣癥:不孕不育,腫瘤引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(尤其視力缺失)、泌乳、性腺功能低下、青春期發(fā)育改變、預(yù)防女性由于性腺功能低下引起的骨質(zhì)疏松。治療–藥物藥物選擇:多巴胺受體興奮劑:主要為溴隱亭及卡麥角林。高泌乳素血癥卵巢功能抑制所致不孕泌乳影響社交活動(dòng)Ⅱ度閉經(jīng)、骨質(zhì)疏松泌乳素腫瘤微腺瘤→↓PRL85-90%,使排卵恢復(fù)(不孕癥)大腺瘤→抑制腫瘤生長(zhǎng)49%為多巴胺受體興奮劑:對(duì)功能性或腫瘤所引起的PRL水平升高均可抑制使正常排卵、月經(jīng)恢復(fù)副作用甚少(如惡心、眩暈與便秘)缺點(diǎn)為停藥后或妊娠結(jié)束后又出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象,再用藥仍然有效溴隱亭從1、25mg/日開始,4天后增至2、5mg/日,7-14日后遞增到需要的治療劑量(大多數(shù)7、5mg/日已顯效)常用劑量為每天2、5mg~15mg,分2~3次服用達(dá)到療效后可分次減量到維持量(通常每天1、25mg~2、5mg)在初始治療血PRL水平正常、月經(jīng)恢復(fù)后,原劑量可維持3~6個(gè)月不變微腺瘤患者即可開始減量大腺瘤患者此時(shí)復(fù)查MRI,確認(rèn)PRL腫瘤已明顯縮小(通常腫瘤越大,縮小越明顯),PRL正常后也可開始減量減量應(yīng)緩慢分次(2個(gè)月左右一次)進(jìn)行,通常每次1、25mg用保持血PRL水平正常的最小劑量為維持量每年隨診至少2次血PRL以確認(rèn)血PRL正常溴隱亭的用法大量的文獻(xiàn)報(bào)道都認(rèn)為難以幸免終生用藥,是否能夠停藥的問(wèn)題文獻(xiàn)不多溴隱亭治療PRL腺瘤是使腫瘤可逆性地萎縮,并不能消除腫瘤細(xì)胞,需長(zhǎng)期維持小劑量溴隱亭維持治療PRL水平保持正常、腫瘤基本消失者5年后可試行停藥若停藥后血PRL水平又升高,仍需長(zhǎng)期用藥微腺瘤有效率:60-80%;大腺瘤有效率:50-70%。溴隱亭用法常見有惡心、嘔吐、頭暈直立性低血壓通常只發(fā)生于治療初期當(dāng)劑量大于每日7、5mg時(shí),偶有手指血管痙攣、鼻充血與抑郁溴隱亭副作用治療–藥物卡麥角林:多巴胺D2受體興奮劑,更有效,有效率75—95%,逐漸取代溴隱亭,首選用藥。成人:0、25mg-0、5mg/w,每周2次,每月增加0、25mg-0、5mg直至PRL正常,總量0、5-3mg/w。特別少需要每周3mg的劑量。喹高利特(多巴胺D2受體興奮劑)更有效,副作用更少,在歐洲及加拿大使用。新藥——克瑞帕克羅米酚(clomiphene)用于經(jīng)溴隱停治療后,雖PRL差不多下降,雌激素正常,但仍無(wú)排卵希望的生育患者促性腺激素用于手術(shù)或放療所致垂體功能低減。其她藥物治療–藥物關(guān)于停藥:微腺瘤者,假如PRL正常,瘤體消失、月經(jīng)恢復(fù),在維持1年或數(shù)年后可謹(jǐn)慎停藥;大腺瘤者,主張終身服藥。當(dāng)PRL水平保持正常至少2年,腫瘤體積縮小超過(guò)50%,才考慮DA逐漸減量。關(guān)于耐藥:溴隱亭:≥15mg/天,卡麥角林≥3、5mg/周,≥3個(gè)月,視為耐藥,予以其她藥物。治療–外科外科治療目的:1)迅速緩解內(nèi)分泌異常,血催乳素降至正常范圍;2)保留正常垂體功能;3)盡估計(jì)減少腫瘤復(fù)發(fā);4)腦脊液漏修補(bǔ)術(shù)。

治療–外科手術(shù)習(xí)慣癥:1)垂體微腺瘤經(jīng)藥物治療3-6個(gè)月無(wú)效或效果欠佳者;2)藥物治療反應(yīng)較大不能耐受者;3)巨大垂體腺瘤伴有明顯視路壓迫、藥物治療無(wú)法控制血催乳素及縮小腫瘤體積;或經(jīng)藥物治療3-12月后,血催乳素水平降至正常,但腫瘤體積仍沒有變化,需考慮垂體無(wú)功能腺瘤的估計(jì);治療–外科4)侵襲性垂體腺瘤伴腦脊液鼻漏,或藥物治療后出現(xiàn)腦脊液鼻漏者;5)帶瘤生存的心理承受能力不足或拒絕長(zhǎng)期服用藥物治療者;6)藥物治療或其她緣故引致垂體瘤卒中,表現(xiàn)為劇烈頭痛與急劇視力減退者;7)垂體大腺瘤伴囊變,藥物治療通常無(wú)法縮小腫瘤體積;8)經(jīng)驗(yàn)豐富的數(shù)著認(rèn)為有較高手術(shù)全切除預(yù)期,且充分考慮到患者手術(shù)的意愿。治療–外科方法:經(jīng)額手術(shù)及經(jīng)蝶手術(shù)療效:與術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、腫瘤大小、侵襲程度及病程有關(guān)。微腺瘤60-90%PRL可達(dá)到正常;大腺瘤50%PRL可達(dá)到正常;巨大侵襲性垂體瘤幾乎為零術(shù)后PRL水平降至10ug/L之下,術(shù)后5年未見復(fù)發(fā)。治療–放療習(xí)慣癥:臨床一般不推薦僅作為藥物無(wú)效、不耐受,手術(shù)后殘留、復(fù)發(fā),或一些侵襲性、惡性催乳素腺瘤患者的選擇。治療–放療包括外照射放療(EBRTexternalbeamradioth