冠心病高?；颊叩膹?qiáng)化降脂治療

冠心病高?；颊叩膹?qiáng)化降脂治療血脂學(xué)回顧：對他汀類藥物的認(rèn)識一系列經(jīng)典他汀研究證明，他汀類藥物比其他降脂藥物更顯著地降低心血管事件危險性他汀帶來如此顯著的臨床獲益，很大程度上歸功于對LDL-C的降低TopolEJ.NEnglJMed.2004;350:1562-1564.NCEPATPIII中LDL-C目標(biāo)值危險性分層LDL-C目標(biāo)值開始改變生活方式治療LDL-C水平開始藥物治療LDL-C水平冠心病或冠心病等危癥（10年冠心病危險性>20％）<100mg/dL(2.6mmol/L)≥100mg/dL(2.6mmol/L)≥130mg/dL(100-129：藥物可考慮)2種以上危險因素（10年冠心病危險性≤20％）<130mg/dL(3.4mmol/L)≥130mg/dL(3.4mmol/L)≥130mg/dL10年危險性10-20％≥160mg/dL10年危險性<10％0-1種危險因素<160mg/dL(4.1mmol/L)≥160mg/dL(4.1mmol/L)≥190mg/dL(160-189：藥物可考慮)NCEPATP-III.JAMA2001;285:2486-2497.LDL-C目標(biāo)值還可以更低嗎？2520151050冠心病事件百分比（％）LDL-Cmmol/L(mg/dL)(90)(110)(130)(150)(170)(190)(210)4S-PCARE-PLIPID-P4S-SWOSCOPS-SWOSCOPS-PAFCAPS-PAFCAPS-SLIPID-SCARE-S二級預(yù)防一級預(yù)防辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀S=他汀治療組P=安慰劑治療組KasteleinJJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.觀點(diǎn)一：

基線LDL-C<125mg/dL降脂治療不再有效安慰劑普伐他汀CARE研究：基線值LDL-C<125mg/dL的患者主要冠脈事件發(fā)生率（％）302520151050012345隨訪年數(shù)3％FrankM.Sacks,etal.NEnglJMed1996;335:1001-1009.觀點(diǎn)二：膽固醇水平無明顯升高的患者降脂治療依然獲益2520151050(90)(110)(130)(150)(170)(190)(210)4S-PCARE-PLIPID-P4S-SWOSCOPS-SWOSCOPS-PAFCAPS-PAFCAPS-SLIPID-SCARE-S二級預(yù)防一級預(yù)防辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀立普妥?(70)(50)ASCOT-PASCOT-SHPS-P冠心病事件百分比（％）LDL-Cmmol/L(mg/dL)S=他汀治療組P=安慰劑治療組修改自KasteleinJJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.HPS-S冠心病風(fēng)險與LDL-C關(guān)系曲線延伸的三種可能510152030255070901101301501701904S-SHPS-SCARE-SLIPID-SHPS-PCARE-PLIPID-P4S-P?S=他汀治療組P=安慰劑治療組辛伐他汀普伐他汀冠脈事件發(fā)生率（％）LDL-C(mg/dl）冠心病高?；颊叩娘L(fēng)險顯著升高死亡/非致死MI(%)隨訪月份不穩(wěn)定心絞痛/非Q波MI(FRISCII)1612840024681012穩(wěn)定心絞痛(SAPAT)WallentinLetal.Lancet2000;356:9–16.Juul-MollerSetal.Lancet1992;340:1421–1425.ShepherdJetal.NEnglJMed1995;333:1301–1307.一級預(yù)防(WOSCOPS)冠心病高?；颊呓档蚅DL-C至更低水平能有更多獲益嗎？最新的證據(jù)REVERSALPROVEITREVERSAL試驗設(shè)計立普妥?80mg入選患者：冠心病患者655患者普伐他汀40mg18個月分支反應(yīng)IVUS主要終點(diǎn):通過IVUS測定的斑塊體積變化的百分?jǐn)?shù)IVUSStevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.為什么用IVUS來評價？外膜中層外彈力膜邊界內(nèi)膜導(dǎo)管腔導(dǎo)絲導(dǎo)絲影IVUS:正常與病變血管的解剖偏心病變正常血管同心病變IVUS與QCA的比較QCAIVUS測量管腔壁，管腔，粥樣斑塊技術(shù)差異測量管腔管腔及管壁的重構(gòu)可分別測量評價局部狹窄程度低估斑塊總負(fù)荷不敏感總斑塊體積斑塊結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性更敏感REVERSAL結(jié)果：血脂水平變化*P<0.001vs普伐他汀立普妥?80mg使LDL-C平均降低至79mg/dL-40-30-20-10010立普妥?

80mg-50距基線值的改變(%)TCLDL-C-25.2-18.45.6-6.8-46.3*-34.1*

2.9-20.0*TGHDL-C普伐他汀40mgStevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.REVERSAL結(jié)果：CRP水平改變-36.4*立普妥?普伐他汀自基線值改變*P<0.001vs普伐他汀-40-30-20-100CRP水平自基線的改變StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.立普妥?阻斷動脈粥樣硬化進(jìn)展進(jìn)展逆轉(zhuǎn)2.7%*-0.4%#普伐他汀40mg立普妥?80mg與基線相比有顯著進(jìn)展#與基線相比無顯著差異StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.P=0.024LDL-C降低與斑塊體積改變的關(guān)系20斑塊體積改變,mm3LDL-C改變百分比151050-5-15-20普伐他汀組(n=249)立普妥?組(n=253)-80-70-60-50-40-30-20-1001020-80-70-60-50-40-30-20-1001020服用普伐他汀的病人，即使LDL-C降低>50%，仍然顯示疾病進(jìn)展任意LDL-C降低水平，使用立普妥?者的疾病進(jìn)展都比使用普伐他汀者緩慢虛線顯示均值的95%置信區(qū)間的上下限StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.LDL-C改變百分比REVERSAL結(jié)論從影像學(xué)角度證實大劑量立普妥?強(qiáng)化降脂可停止或阻止動脈粥樣硬化進(jìn)展，而既往一般性降脂僅減慢病變進(jìn)展速度，證明冠心病是可防(Preventable)可逆轉(zhuǎn)（Reversible)的疾病最新的證據(jù)REVERSALPROVEITPROVEIT研究背景使用他汀類藥物降脂治療可以降低心血管事件的危險性，但LDL-C降低的最佳水平仍未有定論第一項在臨床終點(diǎn)上兩個他汀直接對比（head-to-head）的研究

由施貴寶和三共公司贊助按照原設(shè)計，是非劣勢試驗，目的在于證明普伐他汀40mg不比立普妥?80mg差，而按照既往他汀類研究推斷，PROVEIT研究4000例的病人數(shù)，2年的觀察時間，很可能得出非劣勢成立的結(jié)論P(yáng)ROVEIT研究目的急性冠脈綜合征后早期即進(jìn)行他汀治療，是否降低心臟事件危險性？強(qiáng)化降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比標(biāo)準(zhǔn)治療（LDL-C降至95mg/dL）帶來更顯著臨床獲益？PROVEIT試驗設(shè)計ACS穩(wěn)定后10天內(nèi)患者（N=4162），TC≤240mg/dl2×2因子隨機(jī)化

N=4000普伐他汀每日40mg立普妥每日80mg15±5天后隨訪調(diào)查加替沙星400mg/天×10天/月

加替沙星400mg/天×10天/月安慰劑

安慰劑ASA+標(biāo)準(zhǔn)治療第30天隨訪調(diào)查，其后每四個月隨訪調(diào)查，平均隨訪兩年，最少18個月主要終點(diǎn)：全因死亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、血管重建術(shù)和腦卒中的聯(lián)合終點(diǎn)ChristopherP.Cannon,etal.AmJCardiol2002;89:860-861.PROVEIT：LDL-C自基線值的變化LDL-C（mg/dl）隨訪時間120100806040200基線30天4個月8個月16個月研究結(jié)束立普妥?80mg普伐他汀40mg

ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-1021％49％PROVEIT：主要終點(diǎn)事件的降低0死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730隨訪月數(shù)16％立普妥?80mg普伐他汀40mgChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.Cannon,etal.CRP水平自基線的改變IVUS:正常與病變血管的解剖LDL-C降低比例（％）死亡/非致死MI(%)80mg立普妥?治療將LDL-C降至明顯低于AVERT、MIRACL和REVERSAL試驗的水平，效果快而明顯，且未見安全性問題斑塊體積改變,mm3他汀類藥物（mg）脂質(zhì)和脂蛋白的改變水平-37%-48%4-8%-20-30%PROVEIT研究背景觀點(diǎn)二：膽固醇水平無明顯升高的患者降脂治療依然獲益LDL-C目標(biāo)值還可以更低嗎？2004;291:1071-1080.ALT/AST升高的發(fā)生率極低NENGLJMED350;15.PROVEIT：各終點(diǎn)事件的降低全因死亡冠心病死亡心梗死亡或心梗血管重建>30天需入院治療的不穩(wěn)定性心絞痛腦卒中風(fēng)險降低（RR）28％30％13％18％14％29％-9％ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.立普妥?80mg更好普伐他汀40mg更好（10年冠心病危險性≤20％）PROVEIT：各終點(diǎn)事件的降低不同他汀直接對比（Headtohead）研究顯示，相對于標(biāo)準(zhǔn)降脂治療（以往RCT證實對冠心病一級/二級預(yù)防有效的劑量），強(qiáng)化降脂治療為冠心病患者，特別是高危（比如ACS）患者帶來更多益處表中未顯示降脂作用不同對臨床結(jié)果的影響-42%-55%4-8%-25-35%主要終點(diǎn)：全因死亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、血管重建術(shù)和腦卒中的聯(lián)合終點(diǎn)ChristopherP.ALT≥3倍正常上限*PROVEIT研究背景ACS穩(wěn)定后10天內(nèi)患者（N=4162），TC≤240mg/dl開始改變生活方式治療LDL-C水平ALT/AST升高的發(fā)生率極低2004;291:1071-1080.PROVEIT試驗設(shè)計主要終點(diǎn):通過IVUS測定的斑塊體積變化的百分?jǐn)?shù)立普妥?強(qiáng)化降脂30天時主要終點(diǎn)即出現(xiàn)臨床獲益30天90天180天隨訪結(jié)束風(fēng)險降低（RR）17％18％14％16％立普妥?80mg更好普伐他汀40mg更好ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.PROVEIT結(jié)論與標(biāo)準(zhǔn)降脂治療（普伐他汀40mg/日）相比，對近期有急性冠脈綜合征的患者進(jìn)行他汀強(qiáng)化降脂治療（立普妥?80mg/日），能更好地預(yù)防死亡和主要心血管事件的發(fā)生。早期、持續(xù)地降低LDL-C至顯著低于目前治療目標(biāo)值的水平（立普妥?組：LDL-C中位數(shù)水平降至62mg/dl）能使這些患者獲益。立普妥?強(qiáng)化降脂在治療早期（30天）即顯示獲益

80mg立普妥?治療將LDL-C降至明顯低于AVERT、MIRACL和REVERSAL試驗的水平，效果快而明顯，且未見安全性問題強(qiáng)化降脂安全性同樣出色普伐他汀40mg(n=327)立普妥?80mg(n=327)2/316(0.6%)2/311(0.6%)AST>3倍正常上限5/316(1.6%)7/311(2.3%)ALT>3倍正常上限0/316(0%)0/311(0%)CK>10倍正常上限*肝酶和肌酶升高發(fā)生率兩組均低，且兩組無顯著差異StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.REVERSAL研究安全性強(qiáng)化降脂安全性同樣出色ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10.PROVEIT研究安全性立普妥?80mg普伐他汀40mgP值A(chǔ)LT≥3倍正常上限*3.3%1.1%<0.001因肝酶升高和其他不良反應(yīng)藥物減量1.9%1.4%0.20CK≥3倍正常上限1.5%1.1%0.24因肌痛/CK升高停止治療3.3%2.7%0.23*他汀類藥物肝酶增高為劑量依賴性，劑量增加，肝酶增高的比例增加PasternakRC,etal.JACC2002;40:567-72.立普妥?－強(qiáng)化降脂的理想選擇療效安全性ALT≥3倍正常上限*CRP水平自基線的改變CRP水平自基線的改變（10年冠心病危險性≤20％）1998;81:582-587.立普妥?阻斷動脈粥樣硬化進(jìn)展?顯著低于立普妥?20mg(P<0.Cannon,etal.2003;92:670-6.修改自KasteleinJJP.立普妥?強(qiáng)化降脂30天時主要終點(diǎn)即出現(xiàn)臨床獲益冠心病高?；颊叩膹?qiáng)化降脂治療血脂學(xué)回顧：對他汀類藥物的認(rèn)識ChristopherP.NEnglJMed1996;335:1001-1009.CURVES:立普妥?降LDL-C療效最強(qiáng)

顯著低于立普妥?10mg(P<0.02)?顯著低于立普妥?20mg(P<0.01)?顯著優(yōu)于相當(dāng)劑量的其它他汀(P

0.01)

表中未顯示降脂作用不同對臨床結(jié)果的影響JonesP,etal.AmJCardiol.1998;81:582-587.-50-40-30-20-10劑量(mg)-6020408010

洛伐他?。?0mgbid)

立普妥?

**???****???辛伐他汀普伐他汀*氟伐他汀LDL-C平均變化％立普妥?80mg——其他他汀無法達(dá)到的強(qiáng)化降脂作用他汀類藥物（mg）脂質(zhì)和脂蛋白的改變水平立普妥辛伐洛伐普伐氟伐TC

LDL-CHDL-CTG…10

40801020

80…2040

……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%

-34%4-8%-10-20%

-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%Circulation,2000;101:207.204080-32%-41%4-8%-15-25%001vs普伐他汀ChristopherP.修改自KasteleinJJP.Cannon,etal.PasternakRC,etal.立普妥?80mg使LDL-C平均降低至79mg/dLTCLDL-CHDL-CTGNEnglJMed1996;335:1001-1009.Juul-MollerSetal.400mg/天×10天/月血脂學(xué)回顧：對他汀類藥物的認(rèn)識JonesP,etal.他汀類藥物（mg）