高尿酸血癥與腎臟病

紅、腫、熱、痛當前1頁，共38頁，星期一。第一頁，共三十八頁。高尿酸血癥的定義血尿酸1mg/dl=59.45μmol/L不分性別、年齡，血清中MSU的最大飽和量約為6.8mg/dl，超過此值即為高尿酸血癥2012年ACR痛風指南當前2頁，共38頁，星期一。第二頁，共三十八頁。中華內科雜志.1999,22434中華風濕病學雜志.1998;（2）我國高尿酸血癥（HUA）患病率呈上升趨勢當前3頁，共38頁，星期一。第三頁，共三十八頁。1.國際檢驗醫(yī)學雜志.2011;32(12):1322-13252.實用老年醫(yī)學.2006;20(1):6-8頁3.實用臨床醫(yī)學.2007;8(10):28-31代謝綜合征患者合并HUA患病率較高代謝綜合征患病率（%）100%80%60%40%20%0%HUA患病率39.7%82%25%35%當前4頁，共38頁，星期一。第四頁，共三十八頁。高尿酸與多個重要靶器官損害密切相關當前5頁，共38頁，星期一。第五頁，共三十八頁。高尿酸血癥和痛風的發(fā)病機制當前6頁，共38頁，星期一。第六頁，共三十八頁。高尿酸成因當前7頁，共38頁，星期一。第七頁，共三十八頁。高尿酸血癥的發(fā)病機制和痛風的疾病性質當前8頁，共38頁，星期一。第八頁，共三十八頁。腎臟損害痛風性腎?。郝蚤g質性腎炎，結晶在髓質沉積是皮質的8倍以上（乳頭部Na+高，易形成尿酸鈉），尿酸鹽腎病是嚴重痛風的后期表現(xiàn)。急性尿酸性腎?。杭毙怨Ｗ栊阅I病，尿酸與尿酸鹽相比更不溶于水，pH改變可引起飽和度改變，急性高尿酸血癥時尿酸結晶可在腎集合系統(tǒng)及輸尿管沉積。尿酸性腎結石：發(fā)生率是正常人的200倍，84%為單純性尿酸結石，持續(xù)酸性尿使尿酸結石易于形成。當前9頁，共38頁，星期一。第九頁，共三十八頁。HUA增加糖尿病腎病的風險入選2108例2型糖尿病患者研究證明：高尿酸可導致GFR降低以及蛋白尿的產生，糖尿病腎病增加HUA是腎衰竭的顯著預測因素如圖，ACR和SUA濃度對腎病飲食改良(MDRD)產生了影響。即便SUA在正常范圍，隨著其濃度增加，MDRD依然下降，表示其腎小球濾過率(GFR)也降低（MDRD為GFR評估公式）ChinMedJ2011;124(22):3629-3634ACR：尿蛋白肌酐比MDRD：腎病飲食調整P＜0.05當前10頁，共38頁，星期一。第十頁，共三十八頁。高尿酸血癥增加腎衰風險當前11頁，共38頁，星期一。第十一頁，共三十八頁。小劑量阿司匹林允許使用，其他藥物權衡利弊。若肌酐清除小于50ml/min，則不作為首選。所以，腎功能不全的患者需要調整劑量。當前1頁，共38頁，星期一。與聯(lián)合降尿酸組相比，常規(guī)治療組一年后明顯有更多的患者腎功能惡化（p=0.→對輕中度腎功能不全者安全有效，無需調整劑量，且耐受性良好尿酸測定是調整藥物劑量的依據(jù)，也有利于判斷患者對治療藥物的依從性→對于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好第十二頁，共三十八頁。英國風濕協(xié)會痛風指南建議痛風控制目標為：第十四頁，共三十八頁。促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑代謝：藥物主要經肝臟代謝4,August15,2002,pp356–360DOI10.血尿酸越低，痛風石溶解越快肥胖者減肥，盡量回復正常的體重指數(shù)（BMI）提倡健康的飲食戒煙適當運動保證充足的水分攝入非藥物治療2012ACR當前12頁，共38頁，星期一。第十二頁，共三十八頁。飲食控制禁食少食多食高嘌呤內臟：胰腺、肝臟、腎臟（B級）牛、羊、豬肉高嘌呤海鮮：沙丁魚、貝類（B級）低脂或者脫脂奶制品（B級）高果糖、玉米糖漿調味的蘇打水、其他飲料或食物（C級）天然甜味的果汁糖、甜飲料、甜點（C級）蔬菜（C級）過度飲酒（男性每天2份，女性每天1份）（B級）任意量的酒（病情進展，控制不佳，反復發(fā)作者）（C級）飲酒（主要是啤酒，但也包括葡萄酒和烈酒）（B級）當前13頁，共38頁，星期一。第十三頁，共三十八頁。評析對患者進行積極有效的宣教是慢性疾病治療的重要環(huán)節(jié)。痛風患者在疾病認識上廣泛存在誤區(qū)，缺乏規(guī)范降尿酸治療的知識，而且患者用藥依從性較差。家庭醫(yī)生及非專科醫(yī)生亦缺乏規(guī)范治療的概念ACR“指南”特別強調“宣教”的重要性，同時提出積極控制可以導致高尿酸血癥的合并疾病是預防、治療痛風的重要環(huán)節(jié)，值得引起重視非藥物治療當前14頁，共38頁，星期一。第十四頁，共三十八頁。HUA是痛風發(fā)生的根本原因血尿酸≥0.6mmol/L（10mg/dL）時痛風的發(fā)生率為30.5%血尿酸<0.42mmol/L（7mg/dL）時痛風的發(fā)生率僅為0.6%RoddyandDohertyArthritisResearch&Therapy2010,12:223發(fā)生痛風的相對危險痛風累計發(fā)病率（%）當前15頁，共38頁，星期一。第十五頁，共三十八頁。無論尿酸高低，痛風均應降尿酸治療由于應激反應，文獻報道有11%-49%的痛風患者急性期血尿酸水平正常1，急性期之后血尿酸水平明顯升高1.JournalofFamilyPractice.2011;60(10):618-620.2.Ann.rheum.Dis.(1974),33,304研究者患者數(shù)血尿酸正常率MalikA,etal.8211%LoganJA,etal.3843%ParkYB,etal.22612%SchlesingerN,etal.33932%UranoW,etal.4149%當前16頁，共38頁，星期一。第十六頁，共三十八頁。血尿酸越低，痛風復發(fā)率越低267例有過＞1次發(fā)作史的痛風患者，血尿酸＜300μmol/L，痛風復發(fā)率不到10%，而血尿酸＞540μmol/L復發(fā)率將近80%，是＜300μmol/L患者的8倍之多1.ArthritisRheum2004;51:321–5.2.2012AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinesforManagementofGout..ArthritisCare&Research.2012;64(10):1431-1446英國風濕協(xié)會痛風指南建議痛風控制目標為：血尿酸＜300μmol/L，以利于痛風石的溶解當前17頁，共38頁，星期一。第十七頁，共三十八頁。血尿酸越低，痛風石溶解越快研究表明，SUA水平與尿酸結石溶解速率呈線性負相關，將SUA保持在240μmol/L以下痛風石溶解速率最快。Arthritis&RheumatismVol.47,No.4,August15,2002,pp356–360DOI10.1002/art.10511當前18頁，共38頁，星期一。第十八頁，共三十八頁。HUA的篩查和預防關注和篩查高危人群高齡、男性、肥胖、一級親屬中有痛風史定期檢測SUA，及早發(fā)現(xiàn)HUA避免各種危險因素:飲食因素藥物因素小劑量阿司匹林（每天服用<325mg），袢利尿劑和噻嗪類利尿劑、環(huán)孢素-A、麥考酚酯、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等,均可抑制尿酸在腎小管的排泄從而升高SUA疾病因素HUA多與腎臟病、心血管和代謝性疾病伴發(fā)，相互作用，相互影響。因此注意對這些患者進行SUA檢測，及早發(fā)現(xiàn)HUA2013高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識當前19頁，共38頁，星期一。第十九頁，共三十八頁。HUA患者SUA的控制目標及治療起點對急性痛風關節(jié)炎頻繁發(fā)作(>2次/年)，有慢性痛風關節(jié)炎或痛風石的患者，推薦進行降尿酸治療(1B)將患者血尿酸水平穩(wěn)定控制在360μmol/L(6mg/dl)以下，有助于緩解癥狀，控制病情。（不分男女）2016中國痛風診療指南當前20頁，共38頁，星期一。第二十頁，共三十八頁。降尿酸治療黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇和非布司他是首選的降尿酸藥物對所有痛風患者降尿酸目標是血尿酸<6mg/dl癥狀、體征得到有效的、持續(xù)的改善，或者對于有痛風石的患者，應該降至5mg/dl以下2012ACR當前21頁，共38頁，星期一。第二十一頁，共三十八頁。別嘌醇的起始劑量不應超過100mg/d，中、重度慢性腎功能不全的患者應該從50mg/d開始每2-5周逐漸增加劑量至達標維持劑量可以超過300mg/d，甚至在CKD患者中也可以超過此劑量。注意搔癢、皮疹和肝酶增高降尿酸治療對于特定的人群，如：韓國裔，同時有3級以上CKD；所有中國漢人、泰國裔，發(fā)生別嘌醇相關的嚴重過敏性藥疹危險性增高，在使用別嘌醇前，應該進行HLA-B*5801快速PCR檢測2012ACR當前22頁，共38頁，星期一。第二十二頁，共三十八頁。丙磺舒促進尿酸排泄藥物單藥治療的首選。若肌酐清除小于50ml/min，則不作為首選。非諾貝特、氯沙坦兼有降尿酸作用，可做補充治療。有尿路結石的是禁忌。使用前查尿尿酸，已升高者不適用。在降尿酸過程中檢測尿尿酸。堿化、水化防結石。排尿酸治療2012ACR當前23頁，共38頁，星期一。第二十三頁，共三十八頁。Kydd等的研究顯示，相對于丙磺舒，使用苯溴馬隆的痛風患者在2個月后更易達到血尿酸目標值(82%比57%，RR＝1.43,95%CI1.02～2.00)。苯溴馬隆在總不良事件發(fā)生(2%比17%，RR＝0.15,95%CI0.03～0.79)、因不良事件停藥(21%比47%，RR＝0.43,95%CI0.25～0.74)方面優(yōu)于丙磺舒。排尿酸治療2016中國痛風診療指南當前24頁，共38頁，星期一。第二十四頁，共三十八頁。非布司他可作為首選，最大劑量120mg/d對于嚴重痛風患者，如果對傳統(tǒng)降尿酸治療耐藥或者不能耐受，可以使用尿酸酶（普瑞凱希，Pegloticase）治療用藥周期多長，目前缺乏共識當前25頁，共38頁，星期一。第二十五頁，共三十八頁。非布司他作用機制同時抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有強力降低尿酸的作用；

小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對安全?！鷮p中度腎功能不全者安全有效，無需調整劑量，且耐受性良好→對于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑還原型XO氧化型XO黃嘌呤氧化酶XO非布司他(-)(-)別嘌醇(-)鉬蝶呤中心自氧化當前26頁，共38頁，星期一。第二十六頁，共三十八頁。藥代動力學

吸收：生物利用度47%。食物不影響其降尿血酸效果

分布：血漿蛋白結合率99.2％

半衰期：5～8h

代謝：藥物主要經肝臟代謝

排泄：非布司他通過肝臟和腎臟途徑進行消除。代謝后的非活性物質49%通過腎臟排泄、45%經過糞便排泄，屬于多途徑排泄當前27頁，共38頁，星期一。第二十七頁，共三十八頁。別嘌呤醇肝臟代謝肝臟代謝非布司他腎臟尿中排泄糞中排泄尿中排泄腎臟排泄路徑：別嘌呤醇是在肝臟代謝后成為活性產物-羥基嘌呤，只通過腎臟排泄，是單途徑排泄。所以，腎功能不全的患者需要調整劑量。排泄路徑：非布司他是在肝臟代謝后成為非活性產物，通過膽汁和腎臟排泄，是多途徑排泄。包括糞便和尿，所以輕、中度肝、腎功能不全患者，無需調整劑量。非布司他——輕、中度腎功能不全患者無需調整劑量當前28頁，共38頁，星期一。第二十八頁，共三十八頁。有關節(jié)痛或痛風石均需長期抗炎預防治療。持續(xù)監(jiān)測血尿酸水平和降尿酸藥物的副作用。?？漆t(yī)生規(guī)范化治療。小劑量阿司匹林允許使用，其他藥物權衡利弊。2012ACR當前29頁，共38頁，星期一。第二十九頁，共三十八頁。血尿酸監(jiān)測對于痛風治療是必需的在調整降尿酸藥物過程中，每2－5周測定一次在達標后（血尿酸<6mg/dl），也要每6個月測定一次尿酸測定是調整藥物劑量的依據(jù)，也有利于判斷患者對治療藥物的依從性血尿酸監(jiān)測2012ACR當前30頁，共38頁，星期一。第三十頁，共三十八頁。對于2－5級CKD或者終末期腎病患者，如果有過痛風發(fā)作，目前有高尿酸血癥，就應該進行降尿酸治療對于腎功能不全的評估，Ccr比血肌酐更為重要由于沒有非布司他對4級或4級以上CKD患者用藥安全性的資料，可以用丙磺舒作為一線藥物（別嘌醇不能用的情況下）對于Ccr<50ml/min者，不推薦單獨采用丙磺舒作為一線藥物腎功能不全者降尿酸治療2012ACR當前31頁，共38頁，星期一。第三十一頁，共三十八頁。降尿酸藥物種類降尿酸藥物促進尿酸

排泄類藥物抑制尿酸生成類藥物-黃嘌呤氧化酶抑制劑促進尿酸分解類藥物-尿酸氧化酶促尿酸腎臟排泄藥：苯溴馬隆、丙磺舒、苯磺唑酮促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑嘌呤類：別嘌醇、奧昔嘌醇非嘌呤類：非布索坦當前32頁，共38頁，星期一。第三十二頁，共三十八頁。30ml/分＜Ccr≤50ml/分促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑嘌呤類：別嘌醇、奧昔嘌醇研究表明，SUA水平與尿酸結石溶解速率呈線性負相關，將SUA保持在240μmol/L以下痛風石溶解速率最快。2013高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識當前37頁，共38頁，星期一。抑制尿酸生成藥（非布司他）定期檢測SUA，及早發(fā)現(xiàn)HUA定期檢測SUA，及早發(fā)現(xiàn)HUA8mg/dl，超過此值即為高尿酸血癥當前24頁，共38頁，星期一。因此注意對這些患者進行SUA檢測，及早發(fā)現(xiàn)HUA當前22頁，共38頁，星期一。當前19頁，共38頁，星期一。血尿酸監(jiān)測對于痛風治療是必需的合并有腎功能不全患者治療思考抑制尿酸生成藥（非布司他）抑制尿酸生成藥別嘌醇促進尿酸排泄藥別嘌醇和苯溴馬隆合用輕中度腎功能不全患者通常無需減少劑量，重度腎功能不全患者慎重給藥使用劑量減量避免重度不良反應事件*效果減弱因為腎功能低下輕中度腎功能不全患者通常無需減少劑量，重度腎功能不全患者慎重給藥*骨髓抑制（粒細泡減少癥、再生不良性貧血、皮膚過敏反應，肝功能損害？根據(jù)腎功能，別嘌醇的使用劑量參考Ccr＞50ml/分100-300/日30ml/分＜Ccr≤50ml/分100mg/日Ccr≤30ml/分50mg/日血液透析患者透析結束時100mg腹膜透析患者50mg/日血液中羥基嘌呤安全濃度范圍≤20ug/ml日本高尿酸血癥.痛風治療指南（第2版）當前33頁，共38頁，星期一。第三十三頁，共三十八頁。促排藥是降尿酸首選90%以上的HUA是尿酸排泄不良型HUA，與抑制尿酸生成藥別嘌醇相比，促尿酸排泄藥苯溴馬隆適用于更廣泛的HUA患者ClevelandClinicJournalofMedicine.2002;69(8):594-608尿酸清除率=尿