冠心病合并糖尿病的治療

冠心病合并糖尿病的治療缺血性心臟病嚴(yán)重威脅人類健康2004年全球死亡原因排序2030年氣管、支氣管、肺癌交通意外慢性阻塞性肺疾病缺血性心臟病腦血管病下呼吸道感染慢性阻塞性肺疾病腹瀉病艾滋病肺結(jié)核氣管、支氣管、肺癌交通意外早產(chǎn)、低出生體重12345678910缺血性心臟病腦血管病下呼吸道感染胃癌高血壓性心臟病糖尿病艾滋病12345678910WorldHealthStatistics2021研究方法：測定患者在基線及入組3個(gè)月時(shí)左室射血分?jǐn)?shù)灌注和左室收縮功能的短期療效1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷類物質(zhì)在心臟和血管中的潛在應(yīng)用灌注和左室收縮功能的短期療效萬爽力?：

抑制脂肪酸代謝提高氧利用率缺血性心臟病是一種代謝病研究表明，糖尿病時(shí)葡萄糖的利用度下降48%，糖氧化下降16%，脂肪酸的氧化升高2倍，由此引發(fā)了一系列病理生理改變。治療擴(kuò)張型心肌病的研究改善全身糖代謝平衡及胰島4MolitchME,etal.7King’sFund.糖尿病患者死于CV事件的風(fēng)險(xiǎn)為8/106Lancet,1999,353:768-769心肌代謝治療——人類的探索歷程8±12vs31.心絞痛發(fā)生率居高不下65–74歲

女性歐洲：心絞痛發(fā)病率20~40/1000男性美國：每年新發(fā)400000例65–74歲

男性女性女性男性65–74歲

75-84歲

EuropeanHeartJournal200627(11):1341-1381Heartandstrokestatisticalupdates.AHA202110–15%10–20%28.3%14.1%36.3%20.0%20%10%020%發(fā)病率%發(fā)病率%30%糖尿病視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致成人失明的首要原因1,2糖尿病腎病導(dǎo)致終末期腎病的首要原因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中風(fēng)險(xiǎn)增加2-4倍5糖尿病神經(jīng)病變導(dǎo)致非創(chuàng)傷性下肢截肢的首要原因7,8糖尿病患者死于CV事件的風(fēng)險(xiǎn)為8/106糖尿病導(dǎo)致大血管和微血管病變1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.增加心腦血管死亡，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)缺血性心臟病是一種代謝病灌注不足代謝障礙ATP減少氧供氧耗失衡心肌缺血從缺血到代謝異?！毖孕呐K病的全面認(rèn)識(shí)Opie.L,etal.Lancet,1999,353:768-769心臟是一個(gè)高耗能器官：心臟耗能位居所有器官之首成人心臟收縮大約每日平均10萬次，泵出血液約10噸心臟通過能量代謝將儲(chǔ)存在脂肪酸或葡萄糖中的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能，心臟每天需要通過代謝獲得

ATP心臟能量的儲(chǔ)備極少：不足1分鐘，人體預(yù)存的ATP能量只能維持15秒，跑完一百公尺后就全部用完心臟是一個(gè)需要通過代謝獲得能量的器官6公斤冠心病合并糖尿病心衰患者RevClinEsp2005;205:57-62.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.8±12vs31.萬爽力直接抑制脂肪酸β-氧化并且增加葡萄糖氧化萬爽力?：

抑制脂肪酸代謝提高氧利用率Heartandstrokestatisticalupdates.糖尿病患者死于CV事件的風(fēng)險(xiǎn)為8/106BelardinelliRetal.萬爽力/雷諾嗪是目前獲得歐美等多國指南推薦的代謝類藥物研究方法：測定患者在基線及入組3個(gè)月時(shí)左室射血分?jǐn)?shù)研究結(jié)果-降低無癥狀性心肌缺血發(fā)生率1):S78–S79.70年代,磷酸肌酸\哌克昔林可能具有心肌保護(hù)作用EurHeartJSupplements,1999,(1):29葡萄糖脂肪酸能量(ATP)丙酮酸正常情況下心肌能量的生成-氧化

比葡萄糖途徑消耗更多的O2.ATP/02=5.6葡萄糖氧化O2利用效率更高.ATP/02=6.4乳酸糖酵解產(chǎn)能途徑無氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化產(chǎn)能比例1-3%30-40%60-70%1992年，發(fā)現(xiàn)核糖可能與CAD患者的缺血耐受性有關(guān)萬爽力?：

抑制脂肪酸代謝提高氧利用率基線治療3個(gè)月抗指數(shù)、血糖、血脂等CurrentPharmaceuticalDesign,2021,15,841-849灌注和左室收縮功能的短期療效IntJCardiol,2007;120:79-84.1):S78–S79.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.改善全身糖代謝平衡及胰島BlackwellSciences.Lancet,1999,353:768-769灌注和左室收縮功能的短期療效3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.EurHeartJ,1999,1(suppl0):1

Opie.L,etal.Lancet,1999,353:768-769最早期的缺血改變是代謝變化

心臟能量的儲(chǔ)備不足1分鐘，缺血數(shù)秒鐘內(nèi)細(xì)胞功能即受到抑制

發(fā)作的心絞痛只是浮出水平面的冰山頂端心肌缺血時(shí)主要代謝改變脂肪酸氧化心肌細(xì)胞受損收縮功能受損丙酮酸能量(ATP)

無氧糖酵解乳酸葡萄糖脂肪酸產(chǎn)能途徑無氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化產(chǎn)能比例5-10%2-5%80-90%糖尿病患者心肌能量代謝的變化糖尿病時(shí)心肌能量代謝異常的始動(dòng)因素是高血糖，其在糖酵解和糖氧化2個(gè)環(huán)節(jié)存在明顯缺陷，導(dǎo)致了能量代謝底物發(fā)生變化。

研究表明，糖尿病時(shí)葡萄糖的利用度下降48%，糖氧化下降16%，脂肪酸的氧化升高2倍，由此引發(fā)了一系列病理生理改變。

其最重要的機(jī)制是心肌細(xì)胞膜葡萄糖受體明顯減少，另外，心肌代謝底物變化導(dǎo)致的游離脂肪酸增加，從而抑制了丙酮酸脫氫酶復(fù)合物，導(dǎo)致糖氧化減少，進(jìn)入惡性循環(huán)糖尿病人發(fā)生缺血性心臟病較非糖尿病人常見且嚴(yán)重、治療效果欠佳，其原因在于FFA的β-氧化非常耗能，而葡萄糖的有氧氧化這一最佳產(chǎn)能途徑又受到抑制。萬爽力直接抑制脂肪酸β-氧化并且增加葡萄糖氧化心肌代謝治療——人類的探索歷程1920s~1950s~1960s~1970s~1980s~1990s~2000s~1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷類物質(zhì)在心臟和血管中的潛在應(yīng)用1962年，極化液首次被用于治療AMI70年代初，發(fā)現(xiàn)輔酶Q10可能具有一定的心臟保護(hù)作用1978年，曲美他嗪上市，用于心絞痛發(fā)作的預(yù)防性治療70年代,磷酸肌酸\哌克昔林可能具有心肌保護(hù)作用2006年，雷諾嗪上市，用于治療慢性穩(wěn)定性心絞痛2000年，乙莫克舍被證實(shí)可能具有改善人類心臟功能的潛在作用1985年，左卡尼汀被證實(shí)可能改善心絞痛發(fā)作頻率1988年，Dichloroacetate被證實(shí)可能改善CAD患者的心臟功能1992年，發(fā)現(xiàn)核糖可能與CAD患者的缺血耐受性有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，谷氨酸和天冬氨酸可影響梗死后心臟功能EurHeartJSupplements,1999,(1):29HeartJ,1999,(suppl1):22EurHeartJ,1999,1(suppl0):1CurrentPharmaceuticalDesign,2021,15,841-849萬爽力/雷諾嗪是目前獲得歐美等多國指南推薦的代謝類藥物抑制率20-40%萬爽力?：

抑制脂肪酸代謝提高氧利用率CircRes.(2000)86:580-588CoronArteryDis(2001)12(suppl1)s8-s11萬爽力的臨床應(yīng)用

缺血性心臟病合并糖尿病慢性穩(wěn)定性心絞痛心肌病介入治療相關(guān)的心肌損傷心律失常周圍血管病變PadialLRetal.RevClinEsp2005;205:57-62.萬爽力對(duì)580例合并糖尿病的冠心病患者抗心絞痛和抗缺血療效n

=580P<0.001運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)時(shí)間(s)360370380390400410420430440450MoM6

平均每周心絞痛發(fā)作次數(shù)平均每周硝酸甘油用量

心絞痛發(fā)作

運(yùn)動(dòng)能力評(píng)價(jià)萬爽力對(duì)有癥狀或無癥狀心肌缺血的糖尿病冠心病患者的作用MarazziG,WajngartenM,VitaleC,etal.IntJCardiol,2007;120:79-84.

研究目的：評(píng)價(jià)萬爽力能否通過影響代謝來改善糖尿病性冠心病患者的心肌缺血

研究方法：隨機(jī)、平行安慰劑對(duì)照試驗(yàn),30名合并缺血性心肌病的2型糖尿病患者進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)護(hù)以評(píng)價(jià)萬爽力的療效隨機(jī)給予患者萬爽力或安慰劑，評(píng)價(jià)基線時(shí)及治療6個(gè)月后的情況。MarazziG,WajngartenM,VitaleC,etal.IntJCardiol,2007;120:79-84.研究結(jié)果-降低無癥狀性心肌缺血發(fā)生率冠心病合并糖尿病心衰患者提高冠心病合并糖尿病心衰患者LVEF6%DengfengGao,etal.Heart.2021研究目的：評(píng)價(jià)萬爽力能否通過影響代謝來改善糖尿Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.降低血脂、血糖和炎癥指標(biāo)JCardiovascPharmacol.Lancet,1999,353:768-769Lancet,1999,353:768-769RevClinEsp2005;205:57-62.JCardiovascPharmacol.缺血性心臟病合并糖尿病ATPJHypertens1993;11:309–317.對(duì)伴缺血性心肌病2型糖尿病的作用冠心病合并糖尿病心衰患者Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.8±12vs31.BelardinelliRetal.JCardiovascPharmacol.2021;51:611–615

研究目的：明確萬爽力對(duì)伴缺血性心肌病的2型糖尿病患者心肌灌注和左室收縮功能的短期療效

研究設(shè)計(jì)：3個(gè)月的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，共34名伴缺血性心肌病的2型糖尿病患者（射血分?jǐn)?shù)38±6%）。在研究開始和給予萬爽力或安慰劑3個(gè)月后，所有的患者均接受2天的運(yùn)動(dòng)-靜息門控SPECT心肌顯像

研究方法：測定患者在基線及入組3個(gè)月時(shí)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF)，運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間，血漿生化指標(biāo)(LDL膽固醇，HDL膽固醇，甘油三酯，C反應(yīng)蛋白，HbA1c，空腹血糖)對(duì)伴缺血性心肌病2型糖尿病的作用治療3個(gè)月后，與對(duì)照組相比，萬爽力顯著改善收縮期室壁增厚(SWTI)和左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，顯著延長持續(xù)運(yùn)動(dòng)時(shí)間顯著改善左室收縮功能

萬爽力組對(duì)照組P值基線治療3個(gè)月基線治療3個(gè)月BelardinelliRetal.JCardiovascPharmacol.2021;51:611–615治療3個(gè)月后的，與對(duì)照組相比，萬爽力顯著降低LDL-膽固醇、甘油三酯、高敏C反應(yīng)蛋白、糖化血紅蛋白和空腹血糖水平萬爽力組對(duì)照組P值基線治療3個(gè)月基線治療3個(gè)月BelardinelliRetal.JCardiovascPharmacol.2021;51:611