鈣通道阻滯藥與作用于的藥物演示文檔

鈣通道阻滯藥與作用于的藥物（優(yōu)選）鈣通道阻滯藥與作用于的藥物目的和要求Tobemaster：鈣拮抗藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。Tobefamiliarwith：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米、氟桂嗪和ARB的特點(diǎn)。Tobeknown：其他鈣拮抗藥的特點(diǎn)。Professional

terms：calciumchannelblockers，CCB；nifedipine；diltiazem；verapamil;Angiotensionconvertingenzymeinhibitors，ACEI；captopril；AT1-Rblockers，ARB第17、19、21章鈣拮抗藥

Calciumantagonist【概念與分類】概念：鈣通道阻滯藥（calciumchannelblocker）：是一類能選擇性阻滯細(xì)胞膜鈣通道，阻滯鈣內(nèi)流的藥物。也稱鈣拮抗藥（Calciumantagonist）。分類：1987年WHO的分類Tab.鈣拮抗藥

2【作用機(jī)理】

阻斷胞膜電壓依賴性鈣通道→抑制鈣內(nèi)流→降低胞內(nèi)游離鈣離子濃度。1、鈣通道類型（1）電壓依賴性鈣通道（DOC）：主要位于細(xì)胞膜，是鈣通道阻滯藥主要作用的鈣通道。（2）受體調(diào)控性鈣通道（ROC）：主要位于細(xì)胞器（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、肌漿網(wǎng)）膜，可被內(nèi)流鈣觸發(fā)而釋放貯存鈣。Fig.Tab.鈣拮抗藥

32、L型鈣通道的分子結(jié)構(gòu)與藥物結(jié)合點(diǎn)3、鈣通道阻滯藥的作用特點(diǎn)：（1）使用（頻率）依賴性：維拉帕米>地爾硫卓>硝苯地平（幾無(wú)）（2）不同藥物對(duì)不同功能態(tài)的通道影響不同4、[Ca2+]i的生理作用（1）參與細(xì)胞的出胞活動(dòng)：神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子、過(guò)敏介質(zhì)的釋放及腺體的分泌。Fig.Fig.鈣拮抗藥

4（2）參與各種肌肉的興奮-收縮偶聯(lián)：骨骼肌、心肌、平滑肌。（3）參與心肌電生理的調(diào)節(jié)：主要影響心肌慢反應(yīng)細(xì)胞鈣拮抗藥

5【藥理作用】1、對(duì)心臟的作用（3個(gè)方面）（1）抑制心肌作用：硝苯地平等例外。1）負(fù)性肌力作用：同時(shí)降低其耗氧量。2）負(fù)性頻率作用：可降低竇性頻率(與降低慢反應(yīng)細(xì)胞4相自動(dòng)除極速度有關(guān))。3）負(fù)性傳導(dǎo)作用：可減慢竇房結(jié)、房室結(jié)的傳導(dǎo)（與抑制慢反應(yīng)細(xì)胞0相除極速度有關(guān)）。（2）保護(hù)缺血心肌作用：擴(kuò)張血管→減輕心臟負(fù)荷→降低心肌耗氧量→防止心肌因缺血致鈣超負(fù)荷而發(fā)生壞死。（3）逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)：抑制鈣內(nèi)流→減少胞內(nèi)鈣濃度→抑制胞內(nèi)高鈣誘發(fā)的AngⅡ等生長(zhǎng)因子的促生長(zhǎng)作用→阻止和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。2、松馳平滑肌作用：血管（小動(dòng)脈和冠脈>小靜脈；可逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)）>支氣管>胃腸、輸尿管、子宮鈣拮抗藥

63、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：鈣與動(dòng)脈粥樣硬化病理過(guò)程中的平滑肌增生、脂質(zhì)沉積和纖維化有關(guān)。機(jī)制：（1）抑制鈣內(nèi)流→減輕鈣超載引起的動(dòng)脈壁損害。（2）抑制平滑肌增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白合成→增加血管順應(yīng)性。（3）抑制脂質(zhì)過(guò)氧化→保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。鈣拮抗藥

7鈣拮抗藥

8（4）硝苯地平尚可增加細(xì)胞內(nèi)cAMP→提高溶酶體酶和膽固醇酯的水解活性→促進(jìn)動(dòng)脈壁脂蛋白代謝→降低胞內(nèi)膽固醇水平。4、對(duì)血細(xì)胞的作用（1）紅細(xì)胞：抑制鈣內(nèi)流→抑制磷脂酶→減少膜磷脂水解→穩(wěn)定紅細(xì)胞膜，降低其脆性。（2）血小板：地爾硫卓可抑制TXA2產(chǎn)生和ADP、Adr、5-HT等對(duì)血小板的激活→抑制血小板聚集（3）抑制肥大細(xì)胞脫顆粒和中性白細(xì)胞的激活5、改善腎功能作用（1）擴(kuò)張腎血管→增加腎血流量，而不降低腎小球的濾過(guò)率（2）抑制腎小管對(duì)電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)→排鈉利尿6、其他作用（1）抑制腺體分泌：胰島素、促皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素、催產(chǎn)素、加壓素、腎上腺素、醛固酮、胃液、唾液、淚液。鈣拮抗藥

9鈣拮抗藥

10（2）抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放：NA、Ach等（3）抑制細(xì)胞因子及過(guò)敏介質(zhì)釋放鈣拮抗藥

11【臨床應(yīng)用】1、心臟疾?。?）心絞痛：為常用藥，不同藥物對(duì)不同類型的心絞痛療效可不一樣。（2）心律失常：對(duì)房室結(jié)折返及后除極觸發(fā)活動(dòng)所致的室上性心動(dòng)過(guò)速效果良好。常用維拉帕米。（3）肥厚型心肌?。和ㄟ^(guò)改善左室順應(yīng)性，緩解其舒張期充盈障礙而發(fā)揮作用。維拉帕米較常用。Tab.（4）心功不全：通過(guò)擴(kuò)張血管，減輕心臟負(fù)荷而改善心功?？捎孟醣降仄?。但其臨床價(jià)值尚有待考查。2、血管疾病（1）高血壓：為一線藥。療效：二氫吡啶類(適用于較重者)>維拉帕米和地爾硫卓(適用于輕中度者)。伴冠心病者宜選硝苯地平；伴腦血管病者宜選尼莫地平；伴過(guò)速型心律失常者宜選維拉帕米。（2）肺動(dòng)脈高壓：常用硝苯地平。鈣拮抗藥

12鈣拮抗藥

13（3）外周血管痙攣性疾?。撼Ｓ孟醣降仄健＃?）腦血管疾?。嚎捎糜诜乐我蛑刖W(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣、腦梗塞及因腦缺血而引起的突發(fā)性耳聾、偏頭痛等。常用尼莫地平、氟桂利嗪等。3、其它疾病（1）預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化（2）輔助治療支氣管哮喘（3）治療食管賁門失馳緩癥（4）輔助治療胃腸絞痛鈣拮抗藥

14（5）治療早產(chǎn)、痛經(jīng)（6）減緩腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性：多用維拉帕米?！倔w內(nèi)過(guò)程】吸收：口服快而完全，但因首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度多較低（<60％）。分布：血漿蛋白結(jié)合率較高（≥80％），體內(nèi)分布較廣。消除：主經(jīng)肝代謝，尿中原形藥物<10％，故肝功不全者應(yīng)減少用量。本類藥物半衰期差異較大。AT1-Rblockers，ARB3、最重要的不良反應(yīng)：低血壓、心臟抑制。苯烷胺類、二氫吡啶類、苯丙噻氮卓類、鎘離子（1）高血壓：為一線藥。Professionalterms：calciumchannelblockers，CCB；一般短效制劑安全性較差，心血管不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于長(zhǎng)效制劑。伴冠心病者宜選硝苯地平；（1）高血壓：為一線藥。（2）參與各種肌肉的興奮-收縮偶聯(lián)：骨骼肌、心肌、平滑肌。ACEIandARBAnti-arrythmicdrugs1、首劑低血壓：多見于口服生物利用度高，吸收快的藥物。伴腦血管病者宜選尼莫地平；2、重要代表藥：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米AT1-Rblockers，ARB鈣拮抗藥

15【不良反應(yīng)】

一般短效制劑安全性較差，心血管不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于長(zhǎng)效制劑。1、一般反應(yīng)：顏面潮紅、頭痛、眩暈、惡心、便秘、踝部水腫等。與其擴(kuò)張血管，降低血壓、抑制胃腸平滑肌等有關(guān)。2、嚴(yán)重反應(yīng)（心血管反應(yīng)）（1）加重心肌缺血：與過(guò)度降壓反射性興奮交感神經(jīng)有關(guān)，硝苯地平多見。福新普利（fosinopril）卡托普利（captopril）;依那普利（enalapril）；多見于雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或硬化者。賴諾普利（lisinopril）;貝那普利（benazepril）；1、鈣拮抗藥有哪些藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)?第2節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑3、鈣通道阻滯藥的作用特點(diǎn)：3、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：鈣與動(dòng)脈粥樣硬化病理過(guò)程中的平滑肌增生、脂質(zhì)沉積和纖維化有關(guān)。AT1-Rblockers，ARBTobefamiliarwith：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米、氟桂嗪和ARB的特點(diǎn)。2、L型鈣通道的分子結(jié)構(gòu)與藥物結(jié)合點(diǎn)（4）硝苯地平尚可增加細(xì)胞內(nèi)cAMP→提高溶酶體酶和膽固醇酯的水解活性→促進(jìn)動(dòng)脈壁脂蛋白代謝→降低胞內(nèi)膽固醇水平。吸入色甘酸二鈉可緩解?！锬I素水平?jīng)Q定該系統(tǒng)功能3、最重要的不良反應(yīng)：低血壓、心臟抑制。鈣拮抗藥

16（2）誘發(fā)或加重心衰：與負(fù)性肌力作用有關(guān)，多見于地爾硫卓、維拉帕米。（3）誘發(fā)心律失常：硝苯地平可反射性興奮交感神經(jīng)，引起心動(dòng)過(guò)速；維拉帕米、地爾硫卓可引起心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯。（4）誘發(fā)低血壓：與擴(kuò)張周圍血管有關(guān)，硝苯地平多見?！境Ｓ盟幬铩?、基本情況2、重要代表藥：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米Tab.Tab.第18、21章腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理

DrugsactingonRAS第1節(jié)RAS簡(jiǎn)介Renin-angiotensionsystem，RAS一、組成：

腎素、血管緊張素（Ⅰ～Ⅲ）、血管緊張素受體（AT1

和AT2）★腎素水平?jīng)Q定該系統(tǒng)功能★促腎素分泌的因素二、RAS的功能：Tab.Fig.DrugsactingonRAS5第2節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

Angiotensionconvertingenzymeinhibitors，ACEI

【結(jié)構(gòu)與分類】1、構(gòu)效關(guān)系

★ACE活性中心是含鋅結(jié)合點(diǎn)?！飳?duì)含鋅結(jié)合點(diǎn)的親和力：-COOH>-SH或-POOH，故含羧基的藥物作用較強(qiáng)而持久。2、分類DrugsactingonRAS6（1）按藥物所含必需基團(tuán)分1）含-SH類：卡托普利等2）含-COOH類：依那普利、雷米普利、培朵普利、貝那普利等3）含-POOH類：福辛普利等（2）按體外活性分1）活性藥：卡托普利、賴諾普利等2）前藥（prodrug）：依那普利、福辛普利等多數(shù)藥物DrugsactingonRAS7【藥理作用】基本作用：抑制ACE→抑制AngⅡ形成及緩激肽降解1、降低血壓2、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞3、抗心肌缺血與保護(hù)缺血心肌4、增敏胰島素受體【臨床應(yīng)用】1、高血壓：為一線藥，宜與利尿藥合用，對(duì)伴心衰或糖尿病或慢性腎病者為首選藥。DrugsactingonRAS82、慢性心衰及心肌梗死：對(duì)CHF為一線藥，可降低死亡率，改善生活質(zhì)量，改善預(yù)后，延長(zhǎng)壽命；對(duì)MI可改善血流動(dòng)力學(xué)和器官灌流，防止并發(fā)心衰，降低死亡率。3、糖尿病腎病和其他腎?。嚎稍雒魴C(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，阻止腎功惡化，改善腎功，減少尿蛋白?！静涣挤磻?yīng)】1、首劑低血壓：多見于口服生物利用度高，吸收快的藥物。DrugsactingonRAS92、刺激性干咳：可能與肺中緩激肽、PGs、P物質(zhì)蓄積有關(guān)。常見，為被迫停藥的主要原因。吸入色甘酸二鈉可緩解。3、高血鉀：與抑制醛固酮分泌有關(guān)，嚴(yán)重腎功不良者禁，禁與留鉀利尿藥合用。4、低血糖：與增敏胰島素有關(guān)。5、腎功能損害：與舒張腎小球出球小動(dòng)脈，降低腎灌注壓，減少腎小球?yàn)V過(guò)率有關(guān)。多見于雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或硬化者。6、致畸作用：孕婦禁用；脂溶性高者可經(jīng)乳汁DrugsactingonRAS10

排泄，哺乳婦忌用。7、血管神經(jīng)性水腫：與緩激肽及其代謝物有關(guān)。多見于唇、舌、口腔、鼻部；偶見于喉部，但可致命，一旦出現(xiàn)應(yīng)停藥。8、-SH引起的不良反應(yīng)：味覺(jué)障礙、皮疹、白細(xì)胞減少等。不含-SH者一般不產(chǎn)生?！境Ｓ盟幬铩靠ㄍ衅绽╟aptopril）;依那普利（enalapril）；賴諾普利（lisinopril）;貝那普利（benazepril）；福新普利（fosinopril）Tab.DrugsactingonRAS11第3節(jié)血管緊張素受體拮抗藥AT1-Rblockers，ARB【藥理作用】選擇性阻斷AT1-R【臨床應(yīng)用】不能耐受ACEI的高血壓、充血性心衰（目前己成為了一線藥）【不良反應(yīng)】因不影響緩激肽代謝，故除不引起刺激性干咳、血管神經(jīng)性水腫外，與ACEI相似?！境Ｓ盟幬铩縁ig.Tab.

SummaryCCB1、基本作用：阻斷胞膜電壓依賴鈣通道2、用途：心血管疾?。荒X血管疾?。黄渌?、最重要的不良反應(yīng)：低血壓、心臟抑制。ACEIandARBACEI與ARB的比較Tab.Questions1、鈣拮抗藥有哪些藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)?2、硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓、氟桂嗪和有何主要特點(diǎn)?3、ACEI和ARB各自有哪些藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)?

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forNextClassChapter17Anti-arrythmicdrugs(抗心律失常藥)WHO對(duì)鈣拮抗藥的分類(1987年)BackThemechanismofCCBVOC：電壓依賴性鈣通道ROC：受體調(diào)控性鈣通道RyRs：ryanodine受體鈣釋放通道IP3Rs：IP3受體鈣釋放通道Ca2+[Ca2+]iCa2+ROC:RyRsIP3Rs內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌漿網(wǎng)CCB生理效應(yīng)VOCBack電壓依賴性鈣通道的亞型亞型存在部位鈣電流特性阻斷劑持續(xù)時(shí)間激活電壓電導(dǎo)L各種可興奮細(xì)胞長(zhǎng)高較大苯烷胺類、二氫吡啶類、苯丙噻氮卓類、鎘離子T心臟、神經(jīng)短低小氟桂嗪、sFTX、鎳離子N神經(jīng)短高-CTX-GNIA、鎘離子P小腦蒲氏細(xì)胞長(zhǎng)高-CTX-MVIIC,-Aga-IVAQ小腦顆粒細(xì)胞R神經(jīng)Back目前使用的鈣通道阻滯藥主要阻斷L型鈣通道。L型鈣通道的分子結(jié)構(gòu)

(示意)二氫吡啶類結(jié)合位點(diǎn)

1

2

細(xì)胞膜細(xì)胞膜Ca2+苯烷胺類結(jié)合位點(diǎn)苯硫卓類結(jié)合位點(diǎn)BackOutsideInside鈣通道的功能態(tài)與藥物作用維拉帕米地爾硫卓硝苯地平BackAT1-Rblockers，ARB（1）心絞痛：為常用藥，不同藥物對(duì)不同類型的心絞痛療效可不一樣。療效：二氫吡啶類(適用于較重者)>維拉帕米和地爾硫卓(適用于輕中度者)。（1）抑制鈣內(nèi)流→減輕鈣超載引起的動(dòng)脈壁損害。（4）輔助治療胃腸絞痛（優(yōu)選）鈣通道阻滯藥與作用于的藥物L(fēng)型鈣通道的分子結(jié)構(gòu)(示意)1、高血壓：為一線藥，宜與利尿藥合用，對(duì)伴心衰或糖尿病或慢性腎病者為首選藥。AT1-Rblockers，ARB★ACE活性中心是含鋅結(jié)合點(diǎn)。伴冠