第九章 皮質激素類藥物課件

10-皮質激素第九章皮質激素類藥物10-皮質激素

糖皮質激素:束狀帶細胞皮質激素鹽皮質激素:球狀帶細胞

氮皮質激素:網(wǎng)狀帶細胞促腎上腺皮質激素（ACTH)10-皮質激素一、皮質激素的來源與分類（一）腎上腺皮質激素的來源：腎上腺位于腎臟的上端，右側呈三角形，左側呈半月形。腎上腺分內外兩層，外層為皮質，主要分泌腎上腺皮質激素；內層為髓質，主要分泌腎上腺素和少量去甲腎上腺素。腎上腺皮質組織結構分三層：從外向內分別為球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶。腎上腺皮質組織剖面圖10-皮質激素①鹽皮質激素（mineralcorticoids，MCS），球狀帶分泌，有醛固酮（aldosterone）和去氧皮質(desoxycortone,desoxycorticosterone）等。主要影響水鹽代謝。②糖皮質激素（glucocorticoids，GCS），由束狀帶合成和分泌，有氫化可的松（hydrocortisone）和可的松（cortisone）等，其分泌和生成受促皮質素（ACTH）調節(jié)。主要影響物質代謝。具有重要的藥理學意義。有抗炎、抗過敏、抗毒素等強大的藥理作用。③氮皮質激素（性激素、SH），由網(wǎng)狀帶所分泌，通常所指腎上腺皮質激素，不包括本類激素。無藥理學意義。10-皮質激素分類生成部位作用生理劑量治療劑量糖皮質激素（可的松、氫化可的松）束狀帶細胞合成、分泌對糖代謝作用強，對鉀、鈉代謝作用弱抗炎、抗過敏、抗毒素、抗休克鹽皮質激素（醛固酮、脫氧皮質酮）球狀帶細胞分泌鈉潴留、鉀排泄；獸醫(yī)臨床意義不大氮皮質激素（脫氫異雄酮、雌二醇）網(wǎng)狀帶雄激素、雌激素弱二、皮質激素的基本作用10-皮質激素三、皮質激素類藥物的構效關系①C3的酮基、C20的羰基及C4-5的雙鍵是保持生理功能所必需；②糖皮質激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；③鹽皮質激素的C17上無-OH；C11上無=O或有O與C18相聯(lián)；④C1～2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱；⑤C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱。10-皮質激素結構中碳17α-羥基是必需的，碳11β-醇比碳11—酮抗炎作用強，如氫化可的松比可的松強；碳1，2位導入雙鍵抗炎作用加強，水、鈉潴留減弱，穩(wěn)定性增加，如強的松，強的松龍；碳9α-位導入氟，碳16α位或β位導入甲基，抗炎作用大大加強，水、鈉潴留大為減弱，如氟米松、倍他米松；若碳9、碳6同時引入氟，即抗炎作用和水、鈉潴留明顯增強，不適于內服，僅供外用，如膚輕松。10-皮質激素四、藥動學吸收：口服、注射均可吸收?？诜傻乃苫驓浠傻乃珊?～2小時血藥濃度達高峰。一次給藥作用持續(xù)8～12小時。分布：血漿中（濃度小于25μg%時）約有90%左右與血漿蛋白結合，其中75%與皮質激素轉運蛋白（CBG）結合，CBG在血漿中含量少，雖親和力大（3×10-7mol/L），但結合容量仍??；15%與白蛋白結合，其血漿含量高，結合量大。CBG在肝中合成，雌激素可促進其合成，妊娠期間或雌激素治療時，血中CBG濃度增高而游離的減少，但通過反饋調節(jié)，可使游離型者恢復正常水平。肝、腎病時CBG合成減少，可使游離型增多。10-皮質激素代謝：主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結合，與未結合部分一起由尿和膽汁排泄。消除：氫化可的松的血漿t1/2為80～144分鐘，但在2～8小時后仍具有生物活性，劑量大或肝、腎功能不全者可使t1/2延長；甲狀腺功能亢進時，肝滅活皮質激素加速，使t1/2縮短。潑尼松龍因不易被滅活，t1/2可達200分鐘。藥物水鹽代謝作用糖代謝作用抗炎作用可的松0.80.8氫化可的松1.01.01.0潑尼松0.63.54.0氫化潑尼松0.64.04.0氟美松接近0302510-皮質激素類別藥

物水鹽代謝

（比值）糖代謝（比值）抗炎作用

（比值）等效劑量（mg）半衰期

（分）半效期

（小時）一次口服

常用量（mg）短效氫化可的松1.01.01.020908～1210～20可的松0.80.80.825908～1212.5～25中效潑尼松0.63.53.55＞20012～362.5～10潑尼松龍0.64.04.05＞20012～362.5～10甲潑尼龍0.55.05.04＞20012～362.0～8曲安西龍05.05.04＞20012～362.0～8長地塞米松030300.75＞30036～540.75～1.5效倍他米松030～3525～350.60＞30036～540.6～1.2外用氟氫可的松125

-12----氟輕松--40----常用糖皮質激素類藥物的比較10-皮質激素藥理劑量下，該藥具有很強的抗炎、抗過敏、抗毒素、抗休克（常稱“四抗”）作用。

1.抗炎作用：有強大的抗炎作用，能對抗各種原因如物理、化學、生理、免疫等所引起的炎癥。

在炎癥早期可減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀；在后期可抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。五、糖皮質激素的作用（glucocorticoid,GCS）10-皮質激素抑制粒細胞進入炎癥區(qū)域：穩(wěn)定溶霉體膜收縮血管增加細胞基質對黏多糖酸霉的抵抗力抑制炎性細胞的吞噬功能抑制結締組織增生糖皮質激素通過抑制白細胞分泌炎性介質而發(fā)揮抗炎作用10-皮質激素1）抑制了一些與慢性炎癥有關的細胞因子的轉錄：/白介素1、3、4、5、6、8/腫瘤壞死因子/巨噬細胞集落刺激因子等。2）抑制了某些炎癥介質的產生，并促進緩激肽的降解：/白三烯（LT）/前列腺素（PG）等。3）抑制巨噬細胞中一氧化氮合成酶（NOS）?？寡讬C制10-皮質激素2.免疫抑制作用對免疫過程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用。①抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理；②抑制淋巴細胞的生成或使之解體；③使致敏小淋巴細胞解體；④阻礙漿細胞蛋白質的合成，抑制抗體生成；⑤妨礙致炎物質5-羥色胺、緩激肽、組織胺等的產生；⑥干擾補體參與免疫應答反應。糖皮質激素的免疫抑制作用，使其能解除許多過敏性疾病的癥狀，抑制由于過敏反應的病理過程，如抑制充血、水腫、滲出、皮疹等炎性反應和平滑肌痙攣、組織細胞的損害等；能抑制組織器官的移植反應；對自身免疫性疾病也有一定療效。但其療效不持久，停藥后易復發(fā)。10-皮質激素3．抗內毒素作用1）能提高機體對細菌內毒素的耐受力，減少細菌內毒素對機體的損害。2）能保護動物耐受腦膜炎雙球菌、大腸桿菌等內毒素致死量的數(shù)倍至數(shù)十倍；它能保護機體耐受500倍細菌內毒素的致死量，但不能中和細菌內毒素，也不能保護機體免受細菌外毒素的作用。3）作于丘腦體溫調節(jié)中樞，可降低其對致熱原的敏感性，對于感染性毒血癥的高熱有良好的退熱作用。糖皮質激素能減輕細菌內毒素對機體的損害，緩解毒血癥癥狀。對嚴重中毒性感染如敗血癥等，能減少內熱原的釋放，抑制體溫中樞對內熱原的反應，降低或防止體溫升高，具有迅速而良好的退熱效果。10-皮質激素4．抗休克作用這是抑制炎癥反應、抑制免疫過程和抗內毒素作用的綜合結果。由于它能提高血管平滑肌對兒苯酚胺的敏感性，保持血管緊張性，增強心肌收縮力，改善微循環(huán)，以及穩(wěn)定溶酶體膜等，是搶救嚴重休克不可缺少的藥物。其作用與下列因素有關：①擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮；②降低血管對某些縮血管活性物質的敏感性，使微循環(huán)血流動力學恢復正常，改善休克狀態(tài)；③穩(wěn)定溶酶體膜，減少血管活性物質的釋放、抑制組織溶酶（Cathepsin)，減少心肌抑制因子（MDF）的形成,防止心肌收縮力的減弱。④提高機體對細菌內毒素的耐受力。糖皮質激素可用治各種休克，如中毒性休克、心源性休克、過敏性休克、低血容量性休克等。10-皮質激素5.影響代謝糖代謝；能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其機制為：促進糖原異生；減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程；減少機體組織對葡萄糖的利用。蛋白質代謝：促進淋巴和皮膚等的蛋白質分解，抑制蛋白質的合成，久用可致生長減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。脂肪代謝：促進脂肪分解，抑制其合成。久用能增高血膽固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪減少，還使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成滿月臉和向心性肥胖。水和電解質代謝：也有較弱的鹽皮質激素的作用，能潴鈉排鉀。增加腎小球濾過率和拮抗抗利尿素，故可利尿。過多時還可引起低血鈣，長期應用可致骨質脫鈣。10-皮質激素6、糖皮質激素的其他藥理作用1）、血液與造血系統(tǒng)：（1）刺激骨髓造血機能，紅細胞、血紅蛋白、血小板增加（2）中性粒細胞數(shù)增加，但功能降低（3）淋巴細胞減少、淋巴組織萎縮2）、CNS：興奮3）、消化系統(tǒng)：促進胃酸、胃蛋白酶分泌增多。4）、減輕結締組織的病理增生。10-皮質激素調節(jié)：丘腦-垂體-腎上腺軸研究認為：中醫(yī)腎與下丘腦—垂體—腎上腺皮質系統(tǒng)及神經(jīng)內分泌系統(tǒng)功能有關：腎陽虛者下丘腦—垂體—腎上腺皮質系統(tǒng)功能下降，補腎陽藥(如淫羊藿、巴戟天、仙茅等)可改善癥狀。六、糖皮質激素的作用機理與調節(jié)10-皮質激素七、糖皮質激素臨床應用母畜的代謝性疾?。号Ｍ?、羊妊娠毒血癥。嚴重感染性疾?。簢乐丶毙愿腥荆缰卸拘跃?、暴發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎、重癥傷寒、產后急性子宮炎、腹膜炎及敗血癥等?？捎闷べ|激素作輔助治療。但須有有效的抗菌藥物對因治療感染的同時方可；病毒性感染一般不用激素，因用后可減低機體的防御能力反使感染擴散而加劇。10-皮質激素關節(jié)炎疾患：小劑量，注意“激素性關節(jié)?。⊿teroidArthropathy)”的發(fā)生。皮膚疾?。悍翘禺愋约膊『妥儜B(tài)反應性疾病眼、耳科疾?。阂a：同步分娩：牛286天。缺點是胎衣滯留率高(40—100%)。妊娠母畜！抗休克：可用于中毒性休克、心源性休克、敗血性、過敏性休克、低血容量性休克等?？剐菘耸且痪C合性治療過程，皮質激素只能起一定輔助作用，以早期大劑量短時間應用為宜。預防手術后遺癥：小心！10-皮質激素⑨．自體免疫性疾病與過敏反應：1)自體免疫性疾病對肌肉、關節(jié)風濕病，特別是風濕病的急性期效果較好。2)過敏性疾病對血清病、支氣管哮喘、蕁麻疹、過敏性皮炎、蹄葉炎、藥物過敏和過敏性休克等癥?？赏ㄟ^其抗炎、抗過敏的作用緩解癥狀而達到治療效果。10-皮質激素八、不良反應因物質代謝和水鹽代謝紊亂所致，如滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、痤瘡、多毛、浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿等。停藥后可自行消退，必要時采取對癥治療，如應用降壓藥、降糖藥、氯化鉀、低鹽、低糖、高蛋白飲食等。還有負氮平衡、骨質疏松、食欲增加、低血鉀、高血糖傾向、消化性潰瘍誘發(fā)或加重感染因皮質激素抑制機體防御功能所致。長期應用?？烧T發(fā)感染或使體內潛在病灶擴散，特別是在原有疾病已使抵抗力降低如腎病綜合征者更易產生。還可使原來靜止的結核病灶擴散、惡化。故結核病患者必要時應并用抗結核藥。10-皮質激素10-皮質激素消化系統(tǒng)并發(fā)癥使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃腸粘膜的抵抗力，故可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔。對少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：人長期應用可引起高血壓和動脈粥樣硬化。

骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等與激素促進蛋白質分解、抑制其合成及增加鈣、磷排泄有關。因抑制生長素分泌和造成負氮平衡，還可影響生長發(fā)育。對孕婦偶可引起畸胎。其他精神失常。10-皮質激素水鈉潴留排鉀排鈣蛋白質合成減少分解增加糖類糖原異生利用減少脂肪分布異常雄激素樣作用水腫高血壓肌無力腹脹骨質疏松肌肉萎縮糖尿心性肥胖雄性化糖皮質激素鹽皮質激素腎上腺皮質激素的生理作用與不良反應

10-皮質激素九、停藥反應長期應用，減量過快或突然停藥時，由于皮質激素的反饋性抑制腦垂體前葉對ACTH的分泌，可引起腎上腺皮質萎縮和機能不全。腎上腺皮質功能恢復的時間與劑量、用藥期限和個體差異有關。停用激素后垂體分泌ACTH的功能需經(jīng)3～5個月才恢復；腎上腺皮質對ACTH起反應機能的恢復約需6～9個月或更久。因此不可驟然停藥。反跳現(xiàn)象：病人對激素產生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致原病復發(fā)或惡化。突然停藥：急性腎上腺皮質功能不全。過量：多尿和飲欲亢進。留鈉排鉀：水腫和低血鉀。10-皮質激素十、應用注意事項抗炎=10倍生理濃度，免疫抑制=2抗炎，抗休克=5-10倍免疫抑制。感染性疾?。罕仨毻瑫r使用足量有效的抗菌藥物。禁用于病毒性感染和缺乏有效抗菌藥物治療的細菌性感染。重癥宜高劑量靜注或肌注，逐漸減量、停藥。禁用于骨折，創(chuàng)傷修復期，角膜潰瘍，腎上腺皮質功能亢進癥，嚴重高血壓，糖尿病、孕畜，抗菌藥不能控制的感染如水痘、霉菌感染等都是皮質激素的禁忌證。當適應證與禁忌證同時并存時，應全面分析，權衡利弊，慎重決定。一般說，病情危重的適應證，雖有禁忌癥存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量。10-皮質激素6．動物的妊娠期、疫苗接種期以及病毒性疾病一般應慎用或禁用。7．該類藥物與噻嗪類利尿藥、兩性霉素B合用時，應注意補鉀。與水楊酸鹽類藥物合用易致消化道潰瘍?？墒菇笛撬幓蛞葝u素的作用降低。8．因糖皮質激素能抑制變態(tài)反應，對代謝和血細胞有較大影響，因而在用藥期間可影響鼻疽菌素點眼和其它實驗室診斷，應予注意。10-皮質激素糖皮質激素按t1/2長短而分的常見藥物功效比較類

別藥

物對受體的親和力水鹽代謝（比值）糖代謝/比值抗炎作用（比值）等效劑量（mg）半衰期（分）半效期/小時一次口服常用量（mg）短效氫化可的松11.01.01.020908～1210～20可的松0.010.80.80.825908～1212.5～25中效潑尼松0.050.63.53.55＞20012～362.5～10潑尼松龍2.20.64.04.05＞20012～362.5～10甲潑尼龍11.90.55.05.04＞20012～362.0～8曲安西龍1.905.05.04＞20012～362.0～8長效地塞米松7.1030300.75＞30036～540.75～1.5倍他米松5.4030～3525～350.60＞30036～540.6～1.2外用氟氫可的松3.5125

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....氟輕松14010-皮質激素常用藥物的比較十一、主要藥物10-皮質激素醋酸可的松(皮質素)CortisoneAcetate〔作用特點〕糖皮質激素中作用較弱的一種，唯水鈉潴留作用較強。其混懸液肌注吸收緩慢，作用可維持24小時。其片劑可供口服，小動物口服易吸收，呈效迅速，但大動物口服吸收不規(guī)則。本品除供全身治療使用外，可供眼科等局部應用。10-皮質激素氫化可的松(氫可的松，可的索，皮質醇)Hydrocortisone(Cortisol)〔作用與應用〕本品水鈉潴留作用與可的松的相似，而抗炎作用、糖代謝作用是其1.25倍。其靜注制劑顯效迅速，可用于危急病例如中毒性感染、休克等；醋酸氫可的松混懸液極難溶于水與體液，肌注時吸收不良，作用較弱，僅供關節(jié)腔、腱鞘內及乳房局部注射治療關節(jié)炎、腱鞘炎和奶牛乳房炎。局部外用療效較好，用于皮膚炎癥和各種眼炎；琥珀酸酯性鈉鹽可以生理鹽水配成5%的溶液靜滴或肌注，用于全身治療。10-皮質激素醋酸潑尼松(強的松，去氫可的松)PrednisoneAcetate〔作用與應用〕進入體內經(jīng)轉化為氫化潑尼松而起作用，其抗炎作用較天然皮質激素氫可的松、可的松強4--5倍。由于用量較小，其水鈉潴留的副作用顯著減輕。主