血液內(nèi)科Shwachman-Diamond綜合征合并急性雙系列白血病1例分析

血液內(nèi)科Shwachman-Diamond綜合征合并急性雙系列白血病1例患者男性，16歲2個(gè)月，體型矮小。2020年11月因乏力、發(fā)熱伴鼻出血7個(gè)月就診北京大學(xué)第三醫(yī)院血液科。2020年4月患者無明顯誘因出現(xiàn)乏力伴發(fā)熱，無明顯感染癥狀，合并鼻腔出血。2020年10月就診外院考慮為急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL），予VDCLP方案（長春地辛+去甲氧柔紅霉素+環(huán)磷酰胺+門冬酰胺酶+潑尼松）1次。入院后血常規(guī)示白細(xì)胞3.52×109/L，中性粒細(xì)胞1.74×109/L，血紅蛋白136g/L，血小板62×109/L，進(jìn)行外院骨髓病理、流式細(xì)胞術(shù)、形態(tài)會(huì)診均為兩類幼稚細(xì)胞，最終診斷為急性雙系列白血病［B-ALL/急性髓系白血?。ˋML）］?；颊呋熀蠊撬枰种破陂L而多次延長化療間期，化療期間反復(fù)發(fā)熱伴粒細(xì)胞缺乏（感染累及肝臟、肺、肛周），血培養(yǎng)及二代基因測序結(jié)果為白念珠菌感染。患者是無血緣關(guān)系父母的第2個(gè)孩子，足月出生，出生體重大致正常，入院時(shí)身高156cm（同年齡組<3%），體重39kg，生長激素1.24μg/L（正常值<3μg/L）；其哥哥身材矮小，血常規(guī)提示全血細(xì)胞減少（因拒絕行骨髓穿刺檢查，血細(xì)胞減少原因不明）。骨髓穿刺及活檢：外院行第1次骨髓穿刺，形態(tài)為原始細(xì)胞62.5%，骨髓發(fā)育不良；流式細(xì)胞術(shù)報(bào)告該群細(xì)胞表達(dá)CD34、CD13、CD33、CD38、人類白細(xì)胞相關(guān)抗原（HLA）-DR，部分表達(dá)CD10、CD19、CD117、cCD22，不表達(dá)CD2、CD3、CD5、CD7、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD20、CD56、CD64、髓過氧化物酶（MPO），考慮急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）/淋巴母細(xì)胞淋巴瘤；細(xì)胞遺傳學(xué)為復(fù)雜核型：44，XY，der（5，5）（q10；q10），add（14）（p11），-15，der（17）t（1；17）（q32；q24），-20，-21，add（21）（q22），-22，+3mar［3］/46，XY［17］；分子生物學(xué)發(fā)現(xiàn)TP53基因p.R248Q熱點(diǎn)突變69.6%；骨髓病理提示B-ALL。后經(jīng)本院形態(tài)會(huì)診見幼稚淋巴細(xì)胞20%，幼稚單核細(xì)胞20%，原始細(xì)胞10%（圖1），病理會(huì)診發(fā)現(xiàn)MPO陽性。行VDCLP方案誘導(dǎo)化療1周期復(fù)查骨髓穿刺，形態(tài)提示骨髓增生活躍，未見原始淋巴細(xì)胞；流式細(xì)胞術(shù)未見幼稚細(xì)胞；細(xì)胞遺傳學(xué)恢復(fù)為正常核型；TP53突變頻率下降至54.2%。影像學(xué)檢查：骨密度提示骨質(zhì)疏松癥，X線片提示干骺端發(fā)育不良。腹部CT及MR提示肝臟多發(fā)結(jié)節(jié)，不除外肝臟膿腫，胰腺重度脂肪化，無肝脾腫大。胸CT提示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，磨玻璃影改變。

圖1

急性雙系列白血病患者骨髓涂片可見原始細(xì)胞、幼稚淋巴細(xì)胞、幼稚單核細(xì)胞瑞氏染色×1000基因檢測：患者外周血進(jìn)行全外顯子測序，結(jié)果為Shwachman-Bodian-Diamond綜合征（SBDS）基因存在2個(gè)雜合突變。第一，c.258+2T>C突變是有明確致病意義，主要起到氨基酸剪切突變，也對(duì)氨基酸錯(cuò)義突變起一定作用，在千人基因組數(shù)據(jù)中頻率為0.001597。經(jīng)過家庭分析及驗(yàn)證，患者父親和哥哥為雜合突變，母親無該位點(diǎn)突變（圖2）。第二，c.115T>C突變是與臨床表型相關(guān)但臨床意義未明變異，導(dǎo)致氨基酸錯(cuò)義突變，經(jīng)過家庭分析及驗(yàn)證，患者母親和哥哥為雜合突變，父親無該位點(diǎn)突變（圖3）。此外，患者存在TP53基因c.743G>A位點(diǎn)突變，疑似致病且與不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，而其親屬無突變。診斷為Shwachman-Diamond綜合征（SDS）。

圖2

急性雙系列白血病患者及家屬外周血全外顯子測序Shwachman-Bodian-Diamond綜合征（SBDS）基因突變位點(diǎn)c.258+2T>C（箭頭示位置）2A示患者為突變雜合子；2B示患者父親為突變雜合子；2C示患者母親無突變；2D示患者哥哥為突變雜合子

圖3

急性雙系列白血病患者及家屬外周血全外顯子測序Shwachman-Bodian-Diam