醫(yī)學教材 2020版兒童流感專家共識

兒童流感診斷與治療專家共識（2020年版）國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組目錄CONTENTS病原學及發(fā)病機制01流行病學02臨床表現(xiàn)及診斷03治療及預防04定義RT流感是人類面臨的主要公共健康問題之一，兒童是流感的高發(fā)人群及重癥病例的高危人群。自2017年以來乙型流感出現(xiàn)了新的流行趨勢，重癥流感的表現(xiàn)形式也有所變化。在此處添加標題文字PART流感病毒屬正黏病毒科（orthomyxoviridae），為有包膜病毒。根據(jù)病毒內(nèi)部的核蛋白（nucleocapsideprotein，NP）和基質(zhì)蛋白（matrixprotein，MP）抗原性的不同分為A（甲）、B（乙）、C（丙）、D（?。?型。A型流感病毒宿主范圍廣，能感染包括人、豬、馬、狗、禽類和海豹等多種動物，并多次引起世界性的人流感大流行；病原學A型流感病毒宿主范圍廣，能感染包括人、豬、馬、狗、禽類和海豹等多種動物，并多次引起世界性的人流感大流行B型流感病毒分為Victoria系和Yamagata系，在人和海豹中發(fā)現(xiàn)，可引起季節(jié)性流行和暴發(fā)，但不會引起世界性的大流行C型流感病毒能在人和豬中分離到，但多以散發(fā)病例形式出現(xiàn)，一般不引起流行，且感染后癥狀較輕D型流感病毒主要感染豬、牛等，尚未發(fā)現(xiàn)感染人。A型流感病毒表面的血凝素蛋白（hemagglutinin，HA）有18種亞型（H1~H18），神經(jīng)氨酸酶蛋白（neuraminidase，NA）有11種亞型(N1~N11)，除H17N10和H18N11兩種亞型僅在蝙蝠中發(fā)現(xiàn)，其余所有亞型均能在鳥類中檢測到。目前，引起流感季節(jié)性流行的病毒是A型中的H1N1、H3N2亞型及B型病毒的Victoria和Yamagata系。

HA是流感病毒的主要抗原之一，能與宿主細胞表面的唾液酸受體結(jié)合，介導病毒顆粒進入細胞，能誘導宿主產(chǎn)生保護性中和抗體；NA參與子代病毒從細胞表面的釋放，也是主要的抗流感藥物——神經(jīng)氨酸酶抑制劑的靶蛋白?；|(zhì)蛋白2(M2蛋白)為離子通道蛋白，參與病毒進入細胞后的脫殼，是烷胺類藥物的靶蛋白。流感病毒RNA的合成依賴于RNA聚合酶（RdRp），RdRP由異三聚的PA、PB1、PB2三個亞基構(gòu)成，其中Cap-依賴型核酸內(nèi)切酶（CEN），屬于流感病毒聚合酶PA亞基；PB1作為RNA依賴型RNA聚合酶發(fā)揮作用。美國、日本等批準上市的巴洛沙韋是一種Cap-依賴型核酸內(nèi)切酶抑制劑。滅活

流感病毒對熱、酸堿和紫外線均敏感，通常56℃下30min即可被滅活。病毒在pH值3.0以下或10.0以上環(huán)境時感染力很快被破壞。此外，流感病毒外層有包膜，對消毒劑和乙醚、氯仿、丙酮等有機溶劑均敏感，75%乙醇或1%碘伏作用30min，均可滅活流感病毒發(fā)病機制感染人類的流感病毒的靶細胞主要是呼吸道黏膜上皮細胞。流感病毒首先通過病毒表面的HA蛋白與宿主上、下呼吸道或肺泡上皮細胞的唾液酸（SAs)結(jié)合，然后病毒體進入宿主細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)解離后釋放病毒核糖核蛋白復合體（vRNP)，通過細胞質(zhì)運輸?shù)剿拗骷毎?。病毒RNA通過宿主細胞翻譯系統(tǒng)合成流感病毒的蛋白和RNA，在宿主細胞膜組裝成新的病毒體，通過出芽、剪切、釋放等過程，形成新的病毒體。在流感病毒感染過程中的不同環(huán)節(jié)，均有藥物的作用靶點，見圖1。流感病毒感染呼吸道上皮細胞后，最初的致病機制包括病毒感染直接引起肺組織的炎癥和免疫系統(tǒng)處理流感病毒感染時繼發(fā)的炎癥反應。這種炎癥反應如果進一步加重，可導致肺組織的嚴重損傷，甚至引起急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)

兒童重癥流感出現(xiàn)比例較高，可能與以下機制有關(guān)：嬰幼兒天然免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟,嬰兒和兒童鼻部的炎性細胞因子水平顯著高于成人,機體免疫功能異常，如過度活化的Toll樣受體3（TLR3）或肺巨噬細胞功能異常等，可導致過度的炎性反應、合并細菌感染和宿主細胞能量代謝衰竭兒童流感相關(guān)腦病，特別是急性壞死性腦?。╝cutenecrotizingencephalopathy，ANE）的發(fā)病機制目前尚不清楚。2流行病學02PART2.1傳染源、傳播途徑及潛伏期

傳染源、傳播途徑及潛伏期流感患者和隱性感染者是流感的主要傳染源，主要通過其呼吸道分泌物的飛沫傳播，也可以通過口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或間接接觸傳播。潛伏期常為1～4d（平均2d），從潛伏期末到發(fā)病的急性期均有傳染性。一般感染者在臨床癥狀出現(xiàn)前24～48h即可排出病毒，在發(fā)病后24h內(nèi)達到高峰。成人和較大年齡兒童一般持續(xù)排毒3～8d（平均5d），低齡兒童發(fā)病時的排毒量與成人無顯著差異，但排毒時間更長。與成人相比，嬰幼兒病例長期排毒很常見（1～3周）。兒童在流感的流行和傳播中具有重要作用，流感流行季節(jié)兒童的感染率和發(fā)病率通常最高，經(jīng)常將流感病毒傳給家庭成員，或作為傳染源帶入學校和社區(qū)。2.2流感的歷史及流行特點在過去100年，全球共暴發(fā)5次全球性的流感大流行，分別為1918年至1919年“西班牙流感”［A(H1N1)］，1957年至1958年“亞洲流感”［A(H2N2)］，1968年至1969年“香港流感”［A(H3N2)］，1977年“俄羅斯流感”［A(H1N1)］和2009年甲型H1N1流感［A(H1N1)pdm09］；其中“西班牙流感”導致4000萬～5000萬人死亡。季節(jié)性流感在溫帶地區(qū)表現(xiàn)為每年冬春季流行和高發(fā)，熱帶地區(qū)流感的季節(jié)性呈高度多樣化，既有半年或全年周期性流行，也有全年循環(huán)。我國A型流感在北緯33度以北的北方省份呈冬季流行模式，北緯27度以南的最南方省份呈春季單一年度高峰，中緯度地區(qū)呈每年冬季和夏季的雙周期高峰；而B型流感在我國大部分地區(qū)呈單一冬季高發(fā)。B型流感在我國的流行強度整體低于A型，B/Yamagata系和B/Victoria系交替占優(yōu)勢，流行強度在各年間存在差異2.3重點人群嬰幼兒、老年人和慢性病患者是流感高危人群，患流感后出現(xiàn)嚴重疾病和死亡的風險較高。流感所致兒童死亡多見于存在基礎(chǔ)疾病兒童，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缟窠?jīng)發(fā)育異常、神經(jīng)肌肉疾病）、呼吸系統(tǒng)疾?。ㄈ缦?、心血管疾?。ㄈ缦忍煨孕呐K病）、染色體病或基因缺陷病、腫瘤、糖尿病等，部分死亡病例無基礎(chǔ)疾病，這部分兒童多＜5歲，尤其是＜2歲兒童2.4兒童的流感疾病負擔

每年流感流行季節(jié)，兒童流感罹患率為20%～30%，某些高流行季節(jié)年感染率可高達50%左右。北京市2017年至2018流感季節(jié)，0～4歲和5～14歲2個年齡組流感發(fā)病率最高，分別為33.0%和21.7%。5歲以下兒童感染流感病毒后出現(xiàn)重癥和住院的風險較高，估計全球每年約有數(shù)萬名5歲以下兒童死于流感相關(guān)呼吸道疾病。流感流行還可引起大量學齡兒童缺課和父母缺勤，導致較高的超額死亡率，并可能造成沉重的社會和經(jīng)濟負擔03PART臨床表現(xiàn)及診斷3.1臨床表現(xiàn)兒童流感多突然起病，主要癥狀為發(fā)熱，體溫可達39～40℃，可有畏寒、寒戰(zhàn)，多伴頭痛、全身肌肉酸痛、乏力、食欲減退等全身癥狀，常有咳嗽、咽痛、流涕或鼻塞、惡心、嘔吐、腹瀉等，兒童消化道癥狀多于成人，常見于乙型流感。嬰幼兒流感的臨床癥狀往往不典型。新生兒流感少見，但易合并肺炎，常有膿毒癥表現(xiàn)，如嗜睡、拒奶、呼吸暫停等。大多數(shù)無并發(fā)癥的流感患兒癥狀在3～7d緩解，但咳嗽和體力恢復常需1～2周。重癥患兒病情發(fā)展迅速，體溫常持續(xù)在39℃以上，可快速進展為ARDS、膿毒癥、膿毒性休克、心力衰竭、腎衰竭，甚至多器官功能障礙。主要死亡原因是呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和流感相關(guān)性腦病或腦炎。合并細菌感染增加流感病死率，常見細菌為金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌及其他鏈球菌屬細菌。3.2并發(fā)癥

3.2.1肺炎及其他呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥

肺炎是流感患兒最常見的并發(fā)癥，多見于2歲以下嬰幼兒，多于48h內(nèi)持續(xù)高熱或起病2～3d后體溫逐漸升高，常有氣促、喘息、發(fā)紺、呼吸困難，可伴有嘔吐、腹瀉等癥狀。胸片檢查早期雙肺呈點狀或絮狀不規(guī)則影，后期融合為小片或大片狀陰影，可見氣漏綜合征,可以有塑型性支氣管炎表現(xiàn)。流感肺炎可同時合并其他病毒、支原體等不同病原感染，合并細菌感染是病情嚴重和死亡的主要原因之一。還可出現(xiàn)其他呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，如喉炎、氣管炎、支氣管炎等，也可使哮喘等呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病加重。3.2.2神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

包括腦病、腦炎、腦膜炎、脊髓炎、吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barresyndrome）等。ANE是一種相對少見、危及生命、快速進展的感染后急性腦病，多在流感病毒感染后12～72h出現(xiàn)不同程度的意識障礙、驚厥，可在24h內(nèi)進展至昏迷、腦疝，甚至死亡。血清轉(zhuǎn)氨酶水平不同程度升高，無高氨血癥，腦脊液細胞數(shù)基本正常，蛋白增高。影像學顯示多灶性腦損傷，包括雙側(cè)丘腦、腦室周圍白質(zhì)、內(nèi)囊、殼核、腦干被蓋上部和小腦髓質(zhì)等。死亡率和致殘率較高。3.2.3心臟損傷

部分患兒出現(xiàn)心肌酶升高，心電圖改變，少數(shù)可能發(fā)生心肌炎甚至暴發(fā)性心肌炎。3.2.4肌炎和橫紋肌溶解急性肌炎是流感的一種相對少見的并發(fā)癥，受累肌肉極度壓痛，最常見于小腿肌肉，嚴重病例可出現(xiàn)肌肉腫脹和海綿樣變性。血清磷酸肌酸酶顯著增高，肌紅蛋白升高，可引起腎衰竭。輕微的暫時性肌炎伴肌酸激酶輕度升高較典型急性肌炎更常見。3.2.5其他并發(fā)癥

中耳炎較常見，有10%～50%的患兒會并發(fā)中耳炎，中耳炎的典型發(fā)病時間為流感癥狀出現(xiàn)后3～4d。肝臟損害多表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶異常、繼發(fā)性硬化性膽管炎等。流感病毒感染后可引起免疫功能紊亂，尤以CD4比例降低明顯。還可出現(xiàn)低鉀血癥等電解質(zhì)紊亂等。重癥病例可出現(xiàn)肌酐水平增高，甚至溶血尿毒綜合征、急性腎小球腎炎、急性腎損傷等。危重癥病例可出現(xiàn)膿毒性休克、噬血細胞綜合征，危及生命。3.3實驗室檢查3.3.1血常規(guī)檢查

白細胞總數(shù)正常或減少，C反應蛋白（CRP）可正常或輕度增高。合并細菌感染時，白細胞和中性粒細胞總數(shù)增高。重癥病例淋巴細胞計數(shù)明顯降低。3.3.2血生化肝酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶可升高。3.3.3腦脊液

中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時腦脊液細胞數(shù)和蛋白可正?；蛏?。ANE典型表現(xiàn)為細胞數(shù)大致正常，蛋白升高。3.3.4影像學

合并肺炎時可表現(xiàn)為肺內(nèi)斑片影、磨玻璃影、雙側(cè)或多葉段滲出性病灶或?qū)嵶?，少?shù)病例可見胸腔積液。3.3.5病原學檢測

流感的病原學檢測方法主要包括抗原檢測、核酸檢測和病毒分離與鑒定，標本類型包括鼻（咽）拭子、鼻咽吸取物及肺泡灌洗液等呼吸道標本。高質(zhì)量的合格呼吸道標本是病原學診斷的基礎(chǔ)。3.3.5.1流感病毒抗原和核酸檢測

抗原和核酸檢測是臨床上主要的流感實驗室診斷方法。由于抗原檢測的敏感性較低，其陰性不能除外流感病毒感染。在流感流行季節(jié)，所有流感病毒抗原檢測陰性的呼吸道感染住院患兒，有條件的情況下均建議進行核酸檢測。病毒分離雖是流感病例確診的金標準，但其費時費力，不適合臨床中流感病毒感染的實驗室診斷。呼吸道標本流感病毒檢測方法比較見表13.3.5.2血清免疫學檢測血清免疫學方法用于檢測血清中的抗流感病毒抗體，包括紅細胞凝集抑制實驗(hemagglutinationinhibition，HI)、微量中和法（microneutralization，MN）和酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA）等，血清抗體檢測主要用于流感的回顧性診斷和流行病學調(diào)查。單份血清流感病毒特異性IgM抗體陽性不能作為流感的實驗室診斷標準，當病人恢復期血清較急性期血清特異性抗體滴度有4倍或4倍以上升高時具有診斷價值。3.3.5.3流感病原學診斷的建議流感的實驗室診斷有助于患兒的管理、感染控制及避免抗菌藥物的濫用。下列情況建議進行流感病原學檢測，最好進行流感的核酸檢測。（1）流感流行季節(jié)①門診患兒：出現(xiàn)呼吸道癥狀的流感危重癥高危患兒及免疫功能不全患兒；慢性病惡化的患兒（如哮喘、心力衰竭等）。②住院患兒：所有因急性呼吸道疾病住院的患兒；所有住院期間出現(xiàn)呼吸道癥狀的患兒（伴或不伴發(fā)熱），或沒有明確診斷的呼吸窘迫患兒；所有慢性心肺疾病急性惡化的患兒。（2）非流感流行季節(jié)①門診患兒：出現(xiàn)急性發(fā)熱伴呼吸道癥狀的免疫功能不全患兒和流感危重癥高?；純?；②住院患兒：因急性呼吸道疾病（伴或不伴發(fā)熱）住院的患兒，同時與流感患者、來自流感暴發(fā)地區(qū)發(fā)熱伴有急性呼吸道癥狀者、有流感活動區(qū)域近期旅行史者有流行病學上的聯(lián)系；免疫功能低下或有出現(xiàn)并發(fā)癥高風險的急性發(fā)熱性呼吸道疾病患兒。3.4診斷標準診斷主要結(jié)合流行病學史、臨床表現(xiàn)和病原學檢查。3.4.1流感樣病例

在流感流行季節(jié)，出現(xiàn)以下表現(xiàn)：（1）發(fā)熱，體溫≥38℃；（2）伴有咳嗽和/或咽痛。3.4.2臨床診斷病例

出現(xiàn)上述流感臨床表現(xiàn)，有流行病學史（發(fā)病前7d內(nèi)在無有效個人防護的情況下與疑似或確診流感患者有密切接觸，或?qū)儆诹鞲袠硬±奂l(fā)病者之一，或有明確傳染他人的證據(jù)）且排除其他引起流感樣癥狀的疾病。3.4.3確診病例流感臨床診斷病例，具有以下1種或以上病原學檢測結(jié)果陽性：（1）流感病毒核酸檢測陽性；（2）流感抗原檢測陽性；（3）流感病毒分離培養(yǎng)陽性；（4）急性期和恢復期雙份血清流感病毒特異性IgG抗體水平呈4倍或4倍以上升高。3.4.4重癥病例

流感病例出現(xiàn)下列1項或1項以上情況者為重癥流感病例：（1）呼吸困難和/或呼吸頻率增快：5歲以上兒童＞30次/min；1～5歲＞40次/min；2～12月齡＞50次/min；新生兒～2月齡＞60次/min；（2）神志改變：反應遲鈍、嗜睡、躁動、驚厥等；（3）嚴重嘔吐、腹瀉，出現(xiàn)脫水表現(xiàn)；（4）少尿：兒童尿量＜0.8mL/（kg·h），或每日尿量嬰幼兒＜200mL/m2，學齡前兒童＜300mL/m2，學齡兒童＜400mL/m2，14歲以上兒童＜17mL/h，或出現(xiàn)急性腎衰竭；（5）合并肺炎；（6）原有基礎(chǔ)疾病明顯加重；（7）需住院治療的其他臨床情況。3.4.5危重病例出現(xiàn)以下情況之一者：（1）呼吸衰竭；（2）ANE；（3）膿毒性休克；（4）多臟器功能不全；（5）出現(xiàn)其他需進行監(jiān)護治療的嚴重臨床情況。3.5鑒別診斷3.5.1普通感冒

通常流感的全身癥狀比普通感冒重；追蹤流行病學史有助于鑒別；普通感冒的流感病原學檢測陰性，或可找到相應的感染病原證據(jù)。流感和普通感冒的區(qū)別見表2。3.5.2其他病原引起的呼吸道感染

包括急性咽炎、扁桃體炎、鼻炎和鼻竇炎、氣管、支氣管炎。合并肺炎時需與其他肺炎，包括細菌性肺炎、支原體肺炎、衣原體肺炎、其他病毒性肺炎、真菌性肺炎、肺結(jié)核等相鑒別。根據(jù)臨床特征可作出初步判斷，病原學檢查可確診。3.5.3新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染

感染早期一般表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、干咳，多數(shù)患兒癥狀在1周內(nèi)消失。少數(shù)患兒發(fā)病后1周病情加重，出現(xiàn)呼吸困難、呼吸窘迫、休克等，伴/不伴發(fā)熱。部分兒童、小嬰兒及新生兒感染后癥狀可不典型，表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉等消化道癥狀或僅表現(xiàn)為反應差、呼吸急促。其臨床表現(xiàn)與流感相似，2019-nCoV感染流行病學史是早期識別和鑒別診斷的重要依據(jù)，2019-nCoV核酸和抗體檢測可幫助明確診斷。3.5.4其他病毒感染相關(guān)性腦病和腦炎

出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥時需與其他病毒感染引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷相鑒別，如單純皰疹病毒腦炎、流行性乙型腦炎等。腦脊液檢查、病原學檢查、頭顱CT或磁共振成像（MRI）和腦電圖，可助鑒別04PART治療0102030405治療；神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋(Oseltamivir)、帕拉米韋(Peramivir)和扎那米韋(Zanamivir)；細胞血凝素抑制劑阿比多爾(Arbidol)；M2離子通道抑制劑金剛烷胺(Amantadine)和金剛乙胺(Rimantadine)對癥治療預防并發(fā)癥重癥支持治療治療原則：積極治療原發(fā)病，防治并發(fā)