醫(yī)學(xué)教材 2020年泌尿系統(tǒng)腫瘤進(jìn)展

泌尿系統(tǒng)腫瘤治療的進(jìn)展（泌尿上皮癌+前列腺癌）尿路上皮癌：LAB1、5000前列腺癌：5503、5505、5500、5504腎癌：5001、5002、5003、5004、5005、5006、5007、5008主要內(nèi)容尿路上皮癌：5000、LAB1前列腺癌：5503、5505、5500、5504腎癌：5001、5002、5003、5004、5005、5006、5007、5008主要內(nèi)容Atezolizumabas1LTherapyin

Cisplatin-IneligibleLocallyAdvanced/MetastaticUrothelialCarcinoma:IMvigor210Cohort1ArjunVasantBalar,MattD.Galsky,YohannLoriot,NancyAnnDawson,AndreaNecchi,SandySrinivas,RichardWayneJoseph,UlkaN.Vaishampayan,SrikalaS.Sridhar,DavidI.Quinn,AlexandraDrakaki,IgnacioDuran,JonathanE.Rosenberg,ThomasPowles,JeanH.Hoffman-Censits,NaCui,SanjeevMariathasan,AnnChristineThastrom,OyewaleO.Abidoye,DeanF.Bajorin;PerlmutterCancerCenter,NYULangoneMedicalCenter,NewYork,NY;IcahnSchoolofMedicineatMountSinai,NewYork,NY;DepartmentofCancerMedicine,InstitutGustaveRoussy,Paris-SudUniversity,Villejuif,France;LombardiComprehensiveCancerCenter,Washington,DC;FondazioneIRCCSIstitutoNazionaledeiTumori,Milan,Italy;StanfordUniversityMedicalCenter,Stanford,CA;MayoClinic,Jacksonville,FL;KarmanosCancerInstitute,Detroit,MI;PrincessMargaretCancerCentre,Toronto,ON,Canada;UniversityofSouthernCaliforniaNorrisComprehensiveCancerCenter,LosAngeles,CA;WestwoodRheumatology,LosAngeles,CA;HospitalUniversitarioVirgendelRocoí,Seville,Spain;MemorialSloanKetteringCancerCenter,NewYork,NY;BartsCancerInstitute,BartsHealth,andTheRoyalFreeLondonNHSFoundationTrust,London,UnitedKingdom;TheSidneyKimmelCancerCenteratThomasJeffersonUniversity,Philadelphia,PA;Genentech,Inc.,SouthSanFrancisco,CA;Genentech,Inc.,SanMateo,CA;Genentech,Inc.,SanFrancisco,

CAPresentation

#4500IMvigor210Study:Cohort

1Efficacy<br/>OverallSurvival(MedianandLandmark12-Month

OS)Summaryand

Conclusions不能耐受順鉑治療的轉(zhuǎn)移性泌尿上皮癌Atezolizumab一線治療有持久的反應(yīng)率ORR：24%，無論P(yáng)D-L1表達(dá)高低都可觀察到療效中位隨訪時間14.4m，

21/28（75%）持續(xù)有效CR：

7%所有病人中位生存14.8mAtezolizumab可耐受，治療相關(guān)3/4級毒性和因為AE終止均比較低Atezolizumab有望成為順鉑不能耐受轉(zhuǎn)移性泌尿上皮癌標(biāo)準(zhǔn)治療，有待更大樣本的研究局晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌組織學(xué)主要為TCC腫瘤組織接受PD-L1檢測隊列1（N=119）一線順鉑排除隊列2（N=310）經(jīng)鉑治療的mUC隊列1:ASCO

2015

已報告Atezolizumab1200mg

IV

q3w直到不能獲益隊列2入排標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)鉑化療方案治療直至進(jìn)展（對一線治療無限制）ECOGPS

0-1CrCI≥30mL/min中位隨訪時間：17.5個月（范圍：0.2-21.1+個月）主要終點：ORR（由中心評估，根據(jù)RECTST

v1.1）ORR（由觀察組評估，根據(jù)免疫相關(guān)的RECIST）關(guān)鍵次要終點:DOR、PFS、OS、安全性主要探索性終點：標(biāo)記物IMvigor210隊列2研究-

OS基于IC分層SummaryandConclusions<br/>IMvigor210Study:Cohort

2Atezolizumab第一個被FDA批準(zhǔn)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性泌尿上皮癌的PD-L1抑制劑，無論

PD-L1表達(dá)狀態(tài)，有望成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療FDA批準(zhǔn)基于對曾經(jīng)治療過、預(yù)后差的轉(zhuǎn)移性泌尿上皮癌有較好的臨床反應(yīng)率PD-L1狀態(tài)所有亞組均有療效，但高表達(dá)者更佳長期隨訪中可發(fā)現(xiàn)新的客觀反應(yīng)及額外CRMaintenanceavelumab+bestsupportivecare(BSC)<br/>versusBSCaloneafterplatinum-basedfirst-line<br/>chemotherapyinadvancedurothelialcarcinoma:<br/>JAVELINBladder100phaseIII

resultsⅢ在進(jìn)展期泌尿上皮癌鉑類為基礎(chǔ)一線化療后，阿維魯單抗維持治療+最佳支持治療對比單獨(dú)最佳支持治療：JAVELIN

Bladder

100Ⅲ期研究結(jié)果Background2018年泌尿上皮癌在美國是第六位常見惡性腫瘤，全球每年有20萬人死于該病盡管大部分進(jìn)展期泌尿上皮癌經(jīng)過鉑類為基礎(chǔ)的一線化療可以控制（DCR:65%-75%)，但由于化療耐藥，PFS、OS都較短一線化療后，僅有25%-55%的病人接受二線治療由于疾病快速進(jìn)展，二線治療需要進(jìn)一步優(yōu)化Background對于鉑類為基礎(chǔ)的化療后進(jìn)展的病人，PD-L1/PD-1抑制劑是標(biāo)準(zhǔn)的二線治療，這也包括PD-L1抑制劑阿維魯單抗盡管PD-L1/PD-1抑制劑在泌尿上皮癌治療中顯示了抗腫瘤活性，但是作為二線治療只有一小部分病人取得治愈性獲益對于那些經(jīng)過鉑類為基礎(chǔ)的一線誘導(dǎo)化療未進(jìn)展的，阿維魯單抗維持治療是一個很有吸引力的治療策略化療導(dǎo)致的疾病控制給免疫治療提供抗腫瘤活性的時間在疾病進(jìn)展前給予早期免疫治療可以使更多的病人接受治療JAVELIN

Bladder100studydesign

(NCT02603432)Statistical

designSelectbaseline

characteristicsPatientdispositionatthetimeofanalysisOSintheoverall

populationHR0.7P＜0.015OSinthePD-L1+

populationHR0.56P＜0.01SubgroupanalysisofOS

intheoverall

populationPFSbyindependentradiologyreviewintheoverall

populationPFSbyindependentradiologyreviewinthePD-L1+

populationConfirmedobjective

responseSubsequentanticancer

therapyTreatment-emergentAEs

(anycausality)膿血癥，缺血性中風(fēng)Immune-related

AEsConclusions本研究達(dá)到了主要終點目標(biāo)：與對照組相比，阿維魯單抗明顯延長總?cè)巳夯騊D-L1陽性人群的OS阿維魯單抗組OS的延長見于各個亞組包括順鉑為基礎(chǔ)化療、或卡鉑為基礎(chǔ)化療、或一線誘導(dǎo)化療有反應(yīng)或SD亞組的病人阿維魯單抗作為一線維持治療的安全性與之前的單藥治療研究類似鉑類誘導(dǎo)化療未進(jìn)展的病人，阿維魯單抗一線維持治療為進(jìn)展期泌尿上皮癌提供一個新的標(biāo)準(zhǔn)治療IMvigor010:PrimaryAnalysisFromaPhaseIIIRandomizedStudyofAdjuvantAtezolizumab<br/>vsObservationinHigh-RiskMuscle-Invasive<br/>Urothelial

Carcinoma5000IMvigor010：一項輔助阿特麗珠單抗對比觀察在高危肌層侵犯泌尿上皮癌Ⅲ期隨機(jī)對照研究初步分析MIUCandAtezolizumab

Background肌層侵犯泌尿上皮癌和阿特麗珠單抗背景盡管有些治愈性方法，肌層侵犯泌尿上皮癌仍然是一個致死性疾病根治性手術(shù)±順鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療是標(biāo)準(zhǔn)治療，但是仍沒有1類證件的輔助治療推薦近50%的病人是不能耐受順鉑為基礎(chǔ)的化療的阿特麗珠單抗（抗PD-L1）是一個單藥可用于治療局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性泌尿上皮癌的免疫檢查點抑制劑我們假設(shè)：根治術(shù)后，阿特麗珠單抗單藥輔助治療可以減低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險這里，我們呈現(xiàn)的是IMvigor010的初步結(jié)果，該研究是評估輔助阿特麗珠單抗對觀察在高危肌層侵犯泌尿上皮癌的獲益情況IMvigor010Study

Design入組標(biāo)準(zhǔn)高危肌層侵犯泌尿上皮癌（膀胱、腎盂、輸尿管）14周內(nèi)行膀胱/腎臟根治術(shù)+淋巴結(jié)清掃ypT2-T4a或ypN+的病人給予新輔助化療pT3-T4a或pN+的病人沒有給予新輔助化療術(shù)后未做過放療或輔助化療如果之前未給予新輔助化療、需要順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療但病人拒絕的PS

0-2有組織標(biāo)本供PD-L1檢測IMvigor010Statistical

DesignPatient

DispositionBaseline

CharacteristicsSafety

SummaryMostCommon

AESIsDFSinITT

PopulationDFSbyPD-L1

StatusDFSbyClinical

SubgroupInterimOSAnalysisinITT

PopulationIMvigor010:

ConclusionsIMvigor010是第一項評估免疫檢查點抑制劑輔助治療肌層侵犯泌尿上皮癌獲益情況的三期臨床研究阿特麗珠單抗單藥的安全性與之前的研究類似，無新的需要關(guān)注的安全性問題多發(fā)的AE主要是1-2級，由于AE中斷治療也有（主要是皮膚和胃腸道相關(guān)的），本研究中，激素的使用率是非常低的該研究未達(dá)到主要終點目標(biāo)（DFS）沒有預(yù)設(shè)亞組（包括PD-L1高表達(dá)組）顯示阿特麗珠單抗帶來的獲益OS

仍在隨訪中；另外的探索性生物標(biāo)記和亞組分析可望指導(dǎo)設(shè)計新的臨床研究其他阿特麗珠單抗單藥或聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性、非肌層侵犯的和保留膀胱的泌尿上皮癌的臨床研究正在進(jìn)行中尿路上皮癌：LAB1維持（+）、5000輔助（-）前列腺癌：5503、5505、5500、5504、3500腎癌：5001、5002、5003、5004、5005、5006、5007、5008主要內(nèi)容尿路上皮癌：5000、LAB1前列腺癌：5503、5505、5500、5504、3500腎癌：5001、5002、5003、5004、5005、5006、5007、5008主要內(nèi)容Abstract5503:ResultsofaphaseIItrialofintenseandrogendeprivationtherapypriortoradicalprostatectomyinmenwithhigh-risklocalizedprostate

cancer5503：

高危局限期前列腺癌根治術(shù)前強(qiáng)力激素剝奪治療的Ⅱ期臨床研究結(jié)果LocalizedHigh-RiskProstate

CancerTreatmentParadigmsforHigh-RiskProstate

Cancer新輔助治療因為可以延長生存，在乳腺癌、直腸癌、膀胱癌和其他腫瘤中新輔助治療成為標(biāo)準(zhǔn)治療可以降期，更有利于手術(shù)可以減少或推遲手術(shù)可以體內(nèi)評估治療的反應(yīng)Hypothesis假設(shè)應(yīng)用更強(qiáng)的新輔助治療：阿帕魯胺+阿比特龍+亮丙瑞林能夠改善局限期高危前列腺癌的病理反應(yīng)率和生化復(fù)發(fā)率Trial

SchemaConsort

DiagramBaseline

CharacteristicsPSA

OutcomesPathologic

OutcomesTreatment-RelatedAdverseEvents(≥10%

patients)Summary強(qiáng)力的新輔助內(nèi)分泌治療對高危前列腺癌亞組有一定效果與阿比特龍+亮丙瑞林相比，阿比特龍+阿帕魯胺+亮丙瑞林聯(lián)合并無優(yōu)勢PhaseIIrandomizedstudyofAbirateroneacetateplusprednisone(AAP)addedtoADTversusApalutamidealone(APA)versusAPAplusAAPinpatientswithadvancedprostatecancerwith

non-castratetestosteronelevels<br/>(LACOG

0415)5505阿比特龍+強(qiáng)的松+ADT、單藥阿帕魯胺、阿帕魯胺+阿比特龍+強(qiáng)的松治療非去勢水平進(jìn)展期前列腺癌隨機(jī)Ⅱ期研究Slide

2ADT是去勢敏感前列腺癌的基礎(chǔ)治療治療相關(guān)的副作用較少，性欲丟失、性功能障礙、超熱、骨質(zhì)疏松癥、肌肉衰弱、體重增加ADT聯(lián)合阿比特龍、恩雜魯胺或阿帕魯胺可以改善進(jìn)展期去勢敏感前列腺癌的生存第一代抗雄激素單藥治療比去勢效果差恩雜魯胺單藥在Ⅱ期單臂試驗包括進(jìn)展期去勢敏感前列腺癌病人，在25周時92.5%PSA減低80%或最大程度降低。Slide

3阿帕魯胺是一個二代雄激素信號抑制劑（ASI），能與雄激素結(jié)合域結(jié)合到目前為止，還沒有ASI單藥或和阿比特龍聯(lián)合與去勢對進(jìn)展期前列腺癌治療評估的臨床研究Slide

4我們假設(shè)不進(jìn)行ADT，而以雄激素信號抑制劑替代，能夠為進(jìn)展期去勢敏感前列腺癌病人提供高效、低毒治療方法Slide

5N=128前列腺腺癌有ADT適應(yīng)癥N+不適合局部治療生化復(fù)發(fā)PSA≥4ng/mL和PSA倍增時間＜10月或PSA≥20ng/mL睪酮≥230ng/dL無癥狀或輕微癥狀PS

0-212個月內(nèi)未行ADT分層PS評分

0-1

對

2；是否有轉(zhuǎn)移主要研究終點25周時PSA≤2ng/mLSlide

6主要研究終點25周時PSA

≤

0.2

ng/mL的比例次要研究終點25周時PSA下降≥50%和下降≥80%從基線到25周，PSA最大下降25周時，PSA進(jìn)展率25周時影像學(xué)進(jìn)展睪酮動力學(xué)由FACT-P評估生活質(zhì)量研究人群改良ITT（初始和第二終點）：在25周PSA評估的病人敏感性分析（初始終點）：25周時丟失PSA資料視為失敗Slide

7Slide

8Slide

9Slide

10Slide

11睪酮Slide

12Slide

13Slide

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15這是第一個對于沒有去勢的進(jìn)展期去勢敏感前列腺癌雄激素信號抑制劑的療效和安全性評估的隨機(jī)研究研究證實：

ADT+阿比特龍和阿帕魯胺+阿比特龍對25周時PSA下降到≤0.2ng/mL均有較好的效果；而單藥阿帕魯胺卻沒有達(dá)到預(yù)設(shè)的終點。從影像學(xué)看，PSA下降≥80%和≥50%在各組間無差別三組的毒性譜不同，生活質(zhì)量相似阿帕魯胺單藥組睪酮水平明顯升高，而阿帕魯胺+阿比特龍組睪酮則明顯下降雄激素信號抑制劑替代去勢還是一個被探索的領(lǐng)域，進(jìn)一步研究不僅需要回答這些問題，而且還要確定哪些病人可以從這種新的策略中獲益ArandomisedphaseIItrialof177Lu-PSMA-617(Lu-PSMA)theranosticversuscabazitaxelinmetastaticcastrationresistantprostatecancer(mCRPC)progressingafterdocetaxel:Initial

results5500镥177-前列腺特異性膜抗原617對比卡巴他賽治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗、多西他賽失敗轉(zhuǎn)移性前列腺癌的一項隨機(jī)Ⅱ期臨床研究初步結(jié)果（澳大利亞和新西蘭泌尿生殖系統(tǒng)和前列腺癌實驗組與澳大利亞前列腺癌基金會）MetastaticCastrationResistantProstateCancer(mCRPC):<br/>HistoryandCurrentStateofthe

Art轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌：一個致死性疾病，需要新的治療方法來改善其預(yù)后延長生存的治療措施包括多西他賽、阿比特龍、恩雜魯胺、sipuleucel-T和223鐳多西他賽耐藥的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌：與米托蒽醌和新的二線抗雄激素治療相比，卡巴他賽能夠延長OS177LU-PSMA(LU-PSMA):可與PSMA結(jié)合的標(biāo)記放射源的小分子可與釋放對mCRPC有治療作用的β射線在mCRPC的非隨機(jī)試驗中證實了有一定的療效和安全性Ⅱ期研究中，64%的病人PSA下降大于等50%，且毒性較低Aim:todeterminetheactivityandsafety<br

/> ofLu-PSMAvs

cabazitaxelCONSORTDiagramforKeyDetails<br/>in

TheraPSlide

5TheraP

Endpoints主要終點：PSA反應(yīng)率，從基線水平下降至大于等于50%次要終點：PSA

PFS不良事件Results:patient

characteristicsPrimaryendpoint:PSA

≥50%response

(PSA50-RR)Secondaryendpoint:PSA

PFS

(preliminary)Safety:SelectedAdverseEventsbyWorst

GradeStrengthsand

Limitations優(yōu)缺點優(yōu)點第一個LU-PSMA隨機(jī)臨床研究積極的與臨床相關(guān)的研究使用18F-PDG和68Ga-PSMA篩選病人主要終點目標(biāo)達(dá)到缺點期待進(jìn)一步隨訪關(guān)鍵次要終點指標(biāo)：影像學(xué)PFS、生活質(zhì)量、PFS/OS非雙盲研究LU-PSMA 卡巴他賽治療前撤回知情同意書PSA50-RR意向人群分析PSA50-RR協(xié)議分析人群1/99（1%） 16/101（16%）65/99（66%）37/101（37%）差29%

P＜0.000165/98（66%）

37/85（44%）差23%

P=0.0016Clinical

interpretation臨床解讀新一類高效低毒的放射性藥物為選擇性高表達(dá)PSMA病人提供了一個比卡巴他賽更有效的治療方法OS改善情況未確定（Ⅲ期相關(guān)研究將提供）進(jìn)一步：可以開展在早期前列腺癌和/或與其他治療的聯(lián)合的研究Slide

13多西他賽治療進(jìn)展后去勢抵抗前列腺癌，給予镥-前列腺特異性膜抗原結(jié)合物比卡巴他賽更有效（高PSA50-RR），PSA-PFS也有好的趨勢，相關(guān)3-4級AE較低镥-前列腺特異性膜抗原結(jié)合物為去勢抵抗前列腺癌提供了一個新的、有前途的治療方法。