ADC在胃癌治療中的進(jìn)展與展望2024（全文）

ADC在胃癌治療中的進(jìn)展與展望2024(全文)2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常見酶抑制劑(阿帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼)單克隆抗體(曲妥珠單抗、帕妥珠單抗)雙特異性抗體(ZW25、JSKN003)CAR-T療法和抗體偶o(jì)thertissuesefficientestablishmenttesite-selectivityofchighaffinityandavidityforchimenicorhumanized(decreasedimmu洪ADCL前，全球已有100多種候選ADC藥物進(jìn)行臨床試驗，其中15種ADC已 其較高的膜通透性而表現(xiàn)出強大的旁觀者效應(yīng)，可以靶向低HER2表達(dá)和HER2異質(zhì)性胃癌患者。臨床前實驗表明，DS-8201a通過抑制ADCC和Akt磷酸化在HER2陽性NCI-N87模型中表現(xiàn)出抗腫瘤作用。此外，DS-8201a與吡咯替尼聯(lián)合使用可促進(jìn)泛素化并增強T-DXd在胃癌細(xì)胞此外，一些未上市的ADC也顯示出巨大的潛力，如ARX788、PF-06804103、XMT-1522和MEDI4276等，這些ADC也正在進(jìn)行臨MRG003是中國首個測試的EGFR靶向ADC,目前正在參與一項Ⅱ期臨EV20/NMS-P945在涉及猴子的藥代動力學(xué)和毒理學(xué)研究中顯示出良好患者的低HER3表達(dá)細(xì)胞系和患者來源的腫瘤異種移植物(PDX)模型中產(chǎn)生強烈而持久的抗腫瘤反應(yīng)。BL-B01D1,一種靶向EGFR和HER3雙特異性抗體偶聯(lián)形成的新型ADC,正在與SI-B003一起試驗，用于治療續(xù)穩(wěn)定表達(dá)。2021年3月，CMG901(AZD0901)被FDA批準(zhǔn)用于針對晚期實體瘤(胃癌和胰腺癌)的I期臨床研究(NCT04805307),在89名患者中實現(xiàn)了33%的客觀緩解率(ORR和70%的疾病控制率(DCR)。另一個靶向Claudin18.2的ADCEO-3021(SYSA1801)在17名胃癌患者(NCT05009966)中顯示出療效，ORR為47.1%,DCR為64.7%。著關(guān)鍵作用，在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性胃腸道癌癥腸癌中達(dá)到約95%,在胰腺癌、胃癌和食管癌中達(dá)到60-70%。在評估TAK-264(NCT01577758)的一項人類I期研究中，在胃癌、胃食管癌和胰腺癌中觀察到了初步臨床療效。然而，隨后的Ⅱ期研究 (NCT02202759)顯示，使用TAK-264治療的一小部分患者的臨床益處有限。盡管靶向GCC的ADC尚未達(dá)到最佳治療效果，但由于GCC在胃TROP2在多種腫瘤中高表達(dá)，并可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和擴驗(NCT01631552)中報道。一項正在進(jìn)行的研究(NCT04152499)評估了SKB264作為單一療法，可能使局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤對標(biāo)準(zhǔn)療法產(chǎn)生耐藥性的患者受益，包括胃腺癌和的臨床研究(NCT01166490)顯示，15名胃癌患者接受1.2mg/kg的最大耐受劑量，DCR為47%。胃癌的療效。一項納入30名晚期胃癌患者的試驗(CTR20639)表明，OS分別達(dá)4.1個月和10.7個月。在另一項臨床試驗(NCT04014075)導(dǎo)致更高的ORR和更長的OS。在聯(lián)合治療取得有希望的結(jié)果后，與JS001(PD-1抗體)聯(lián)合使用(NCT04280341)。本試驗報告胃癌組患者的ORR為43%,DCR為