葡萄胎診治中國專家共識2024（全文）

葡萄胎診治中國專家共識2024(全文)以胎盤滋養(yǎng)細胞異常增殖為特征的疾病，包括葡萄胎妊娠(molar15%~20%,PHM為0.5%~5%[1-3]。在2020WHO女性生殖器官腫同的特征。兩組染色體均來源于父系的完全性葡萄胎(androgeneticCHM,型：(1)90%的AnCHM核型為(46,XX),系由母系細胞核基因減數(shù)分裂過程丟失或失活形成的空卵與單倍體精子(23,X)受精，來自精子1.1.2PHM的染色體核型90%以上為三倍體核型最常見的核型是倍體卵子(23,X)和2個單倍體精子(23,X和23,Y)受精，或由一看似正常單倍體卵子(23,X)和一個減數(shù)分裂缺陷的雙倍體精子(46,來自父系[4-5]。已經(jīng)證明，多余的父源基因是導(dǎo)致CHM和PHM滋養(yǎng)細胞異常增生的主IGF2、H19、CTNNA3、ASCL2/HASH2等[5]。1.2病理學(xué)分類葡萄胎基于2020WHO女性生殖系統(tǒng)組織學(xué)進行分數(shù)cm,其間常混雜血塊及蛻膜碎片，但缺間質(zhì)內(nèi)血管消失[1-3,5]。然而，由于超聲在早孕期的普遍應(yīng)用，越來越多的早期CHM妊娠被發(fā)現(xiàn)終止，此時大體上與普通流產(chǎn)絨毛無明顯差1.2.2PHM大體上僅部分絨毛呈現(xiàn)為水泡狀改變，組織中常見胚胎或胎兒組織。胚胎常伴發(fā)育異常，例如發(fā)育遲緩胎源性血管及血管內(nèi)有核紅細胞，還可見胚胎和胎膜組織成分[1-3,5]。的染色體核型90%為孤雄來源的二倍體，PHM的染色體核型90%為雙親2葡萄胎的診斷2.1臨床癥狀和體征滋養(yǎng)細胞增生，分泌大量人絨毛膜促性腺激素 (humanchorionicgonadotropin,hCG)是導(dǎo)致葡萄胎臨床一系列癥狀和體征的主要原因。停經(jīng)后陰道流血是最常見的臨床表現(xiàn)，90%的患者功能亢進等[2-3]。近年來，隨著超聲在早孕期的普遍使用，多數(shù)葡萄胎在妊娠早期即被終止，因此，臨床上葡萄胎的癥2.2輔助檢查2.2.1超聲檢查建議經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查。典型CHM超聲表現(xiàn)： (1)子宮明顯大于相應(yīng)孕周。(2)無妊娠囊或胎心搏動。(3)宮腔內(nèi)充滿不均質(zhì)“落雪狀”或“蜂窩狀”回聲[6]。早期葡萄胎妊娠可不出現(xiàn)典形提示葡萄胎妊娠可能。PHM宮腔內(nèi)可見由水泡狀胎塊所引起的超聲圖像改變、多囊性胎盤及胎兒，胎兒常合并畸形[6]。PHM超聲圖像不典2.2.2hCG測定正常妊娠時，受精卵著床后數(shù)日胚外滋養(yǎng)細胞形成并開始合成分泌hCG。隨妊娠時長的增加，血清hCG水平逐漸升高，在早孕期約孕8~10周達高峰，持續(xù)約1~2周后血清hCG水平隨孕周增加而逐漸下降。葡萄胎妊娠時，由于滋養(yǎng)細胞異常增生，合成分泌大量hCG釋放入血，使得血清中hCG水平通常高于對應(yīng)孕周的正常妊娠值，而且在停經(jīng)8~10周以后，血hCG水平隨著子宮增大仍持續(xù)上升[2-3]。葡萄2.3組織學(xué)診斷組織學(xué)診斷是診斷葡萄胎的金標準[1-3,5]。因此，葡萄胎清宮的組織物必須全部送組織學(xué)檢查。CHM組織學(xué)特征為：(1)可確認的胚胎或胎兒組織缺失。(2)絨毛水腫。(3)彌漫性滋養(yǎng)細胞增生。(4)種植部位滋養(yǎng)細胞呈彌漫和顯著的異型性。PHM的組織學(xué)特征為：局限性滋養(yǎng)細胞增生。(3)絨毛大小及其水腫程度明顯不一。(4)絨毛呈顯著的扇貝樣輪廓、間質(zhì)內(nèi)可見明顯的滋養(yǎng)細胞包涵體。(5)種植部位滋養(yǎng)細胞呈局限和輕度的異型性[1-3,5]。2.5短串聯(lián)重復(fù)序列(shorttandemrepeats,STR)檢測短串聯(lián)重復(fù)序列是存在于人類基因組中的短序列DNA,由2~7個核苷酸組成的重CHM和PHM的誤診率高達50%和74%,往往需要應(yīng)用STR技術(shù)來進行鑒別診斷，風險分層和精準治療[5,7]。3葡萄胎的治療3.1清宮術(shù)葡萄胎一經(jīng)診斷，應(yīng)及時清宮[2-3,8-11]。清宮前應(yīng)完織吸出、子宮明顯縮小后，考慮改用刮匙輕柔刮宮[2-3,8-11]。3.2卵巢黃素化囊腫的處理因葡萄胎清宮術(shù)后，卵巢黃素化囊腫會自腔鏡下囊腫抽液。如果扭轉(zhuǎn)時間過長且出現(xiàn)壞死，則建議切除患側(cè)附件3.3清宮術(shù)中子宮穿孔的處理葡萄胎妊娠的子宮大而軟，如操作不當，容易引起穿孔。如在清宮手術(shù)剛開始即發(fā)現(xiàn)子宮穿孔，應(yīng)立即停止手術(shù)，清宮手術(shù)接近結(jié)束時發(fā)現(xiàn)子宮穿孔，同樣需要監(jiān)測。若未出現(xiàn)子宮活動性出血或腹腔內(nèi)出待1~2周，再評估是否需要進行二次刮宮手術(shù)[2-3]。3.4隨訪和監(jiān)測葡萄胎排空后，血清hCG下降良好的情況下，其水平呈對數(shù)下降，首次正常多在清宮術(shù)后8~10周，一般不超過14周。一項大樣本回顧分析結(jié)果表明，清宮術(shù)后一旦hCG恢復(fù)正常，再次升高的概率不超過1%;如果清宮術(shù)后超過8周hCG才恢復(fù)正常的CHM患者，其發(fā)生葡萄胎后GTN的風險增加3.8倍[12]。若葡萄胎排空后hCG仍建議常規(guī)每周行血β-hCG檢測，正常后應(yīng)繼續(xù)每周檢測1次，隨訪血β-hCG3~4次，之后每個月監(jiān)測血β-hCG1次，至少持續(xù)6個月[2-3,出血原因[2-3]。口服避孕藥可抑制內(nèi)源性黃體生成素(LH)/卵泡刺激況下，葡萄胎排空后6個月、血hCG水平已降至正常者可以考慮再次妊娠。如在隨訪期間不足6個月的情況下發(fā)現(xiàn)意外妊娠，孕前隨訪β-hCG正常，則不必終止妊娠[2-3]。對于葡萄胎后的再次妊娠，建議在早孕期檢查。術(shù)后規(guī)范隨訪和監(jiān)測hCG,及時發(fā)現(xiàn)惡變。隨訪期間應(yīng)采用可靠4葡萄胎的其他治療方式4.1二次清宮徹底清除宮腔內(nèi)葡萄胎組織是其治療的主要方式。一般建議由有經(jīng)驗的醫(yī)生在超聲監(jiān)視下一次清除干凈。如子宮>12孕周，估計有出血風險，或第1次清宮術(shù)后有殘留，可行二次清宮術(shù)。一項前Ⅱ期臨床試驗顯示，40%的二次清宮術(shù)患者可以避免化療，且手術(shù)并發(fā)癥低[13]。因此，對于清宮后血清hCG下降不明顯、甚至升高、有持續(xù)性4.2子宮切除一項薈萃分析顯示，對于40歲以上、無生育要求的葡萄胎患者，可以直接行子宮切除術(shù)來替代吸宮術(shù)[14]。有報道子宮切除術(shù)可能有助于減少具有高危因素的葡萄胎患者進展為GTN的風險。因此，對于具有高危因素、無法定期隨訪的高齡患者可以考慮預(yù)防性子宮切除[14]。然而，單純進行子宮切除只能減少葡萄胎侵入子宮肌層的局部風4.3預(yù)防性化療不推薦常規(guī)進行預(yù)防性化療。前瞻性隨機對照研究顯示，對于具有惡變高風險因素的葡萄胎患者胞腫瘤的發(fā)生率從50%降低至10%~15%。因此，預(yù)防性化療僅適用于隨訪困難或存在高風險因素的CHM患者。葡萄胎惡變高危因素[3,10-11]有：(1)年齡>40歲。(2)hCG>50萬U/L。(3)子宮明顯大于相應(yīng)孕周。(4)卵巢黃素化囊腫直徑>6cm。(5)有重復(fù)性葡萄胎病史。年齡>40歲者發(fā)生局部侵犯和(或)遠處轉(zhuǎn)移的危險性達37%,>50歲者高達56%[15]?；煼桨高x擇建議采用甲氨蝶呤或放線菌素-D單一藥物，hCG正常后停止化療，不需要鞏固化療[16-17]。實施預(yù)防性化療時機盡可能選擇在葡萄胎清宮前2～3d或清宮后盡快開始。預(yù)防性化療不能完全防止葡萄胎惡變，所以化療后仍需定期隨訪。PHM推薦意見：嚴格掌握葡萄胎二次清宮、子宮切萄胎患者子宮大于12孕周，有出血風險，或第1次清宮術(shù)后超聲提示有殘留者可行二次清宮術(shù)。子宮切除只能減少局于隨訪困難及有惡變高危因素患者可考慮采用甲氨蝶呤或放線菌素-D單藥化療，血hCG水平正常后不需要鞏固化療。5特殊類型葡萄胎的處理5.1雙胎之一葡萄胎CHM與正常胎兒共存(completehydatidiformmolewithco-existingfetus,CHMCF)是一種罕見情況，發(fā)生率為1/ (22000~100000)次妊娠[18-20]。近年來隨著誘導(dǎo)排卵及輔助生殖技術(shù)應(yīng)用的增加發(fā)生率逐漸升高。診斷CHMCF依賴于細胞遺傳學(xué)分析。型是有效鑒別手段。此外，如發(fā)現(xiàn)胎盤異常(如懷疑胎盤間質(zhì)發(fā)育不良或異常),也應(yīng)考慮行侵入性產(chǎn)前診斷排除CHMCF的可能[2,18-20]。變化，以及孕婦癥狀，強調(diào)多學(xué)科討論和遵循個體化處理的原則[2,早期流產(chǎn)(40%)和早產(chǎn)(36%)的風險均增加。文獻報道CHMCF進展為GTN的風險也較高，從15%~20%增加到27%~46%[18-20]。妊娠期間應(yīng)加強產(chǎn)科并發(fā)癥的監(jiān)測。終止妊娠5.2家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎(familialrecurrentmole,FRM)是指一個家族中有2個或2個以上成員反復(fù)發(fā)生2次或2一般葡萄胎患者再次發(fā)生葡萄胎的概率約為0.7%~1.8%,而FRM患者5.2.2發(fā)病機制FRM是一種單基因常染色體隱性遺傳病FRM的研究表明，所有的葡萄胎組織均為雙親來源的完全性葡萄胎的FRM的發(fā)生與母親染色體19q13.3-13.4片段上NLRP7基因突變有關(guān)[21-24]。NLRP7基因編碼的蛋白屬于NOD樣受體(NLR)蛋白家REC114等基因也與FRM有關(guān)，其中NLRP7和KHDC3L突變分別占已知FRM病例的75%~80%和5%~10%[25-26]。上述基因的雙等位5.2.3FRM再生育問題對于KHDC3L突變的FRM患者，推薦受孕方式為接受供卵體外受精[27]?；颊?，發(fā)現(xiàn)48個不同的突變，其中有17個是錯義突變和31個導(dǎo)致蛋白變，以及復(fù)雜的染色體重排)。在612例妊娠中，共記錄了6例活產(chǎn)，活產(chǎn)率約為1%,其具體機制不明[27]。鑒于此，F(xiàn)RM患者如有再生育要