2020晚期胃癌免疫治療進(jìn)展

晚期胃癌的免疫治療進(jìn)展

及替雷利珠單抗臨床研究數(shù)據(jù)目錄01PD-1抑制劑治療胃癌興起02胃癌免疫治療從后線推向一線03替雷利珠單抗在胃癌領(lǐng)域的臨床研究布局及數(shù)據(jù)全球范圍內(nèi)胃癌高發(fā)，中國更是重災(zāi)區(qū)GLOBOCAN2018，年齡標(biāo)化發(fā)病率GLOBOCAN2018estimatesofcancerincidenceandmortalityproducedbytheInternationalAgencyforResearchonCancer.Availableat：http://gco.iarc.fr/today/online-analysis-multi-bars中國早期胃癌診治率低，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)后差1.國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,等.中國早期胃癌篩查流程專家共識意見(草案).中華健康管理學(xué)雜志.2018,12(1):8-14.2.WangH,etal.MolClinOncol.2018;9(4):423-431.3.WangH,etal.MolClinOncol.2018;9(4):423-431.中國早期胃癌診治率低于日本和韓國1,2IV期患者5年生存率不足10%3早期胃癌診治率(%)5年生存率(%)不同國家早期胃癌診斷率中國不同分期胃癌的5年生存率南方醫(yī)院普外科2004年6月-2014年6月間活檢確診胃癌患者(n=1506)晚期胃癌治療的發(fā)展：從化療到靶向，到免疫治療開始晚期或復(fù)發(fā)胃癌的化療(5-FU)1,21991年：FAMTX成為標(biāo)準(zhǔn)治療1997年：ECF成為標(biāo)準(zhǔn)治療1,2曲妥珠單抗獲NMPA批準(zhǔn)3雷莫蘆單抗在日本獲批二線治療6納武利尤單抗獲NMPA批準(zhǔn)治療三線及以上胃癌(無論PD-L1狀態(tài))71970-80年代FAM治療成為標(biāo)準(zhǔn)治療(歐美)1,22000年代2006年：DCF獲FDA批準(zhǔn)用于進(jìn)展期胃癌的一線治療2009年：S-1獲中國NMPA批準(zhǔn)上市2014年2020年納武利尤單抗獲日本批準(zhǔn)三線治療胃癌(無論PD-L1狀態(tài))7帕博利珠單抗獲FDA批準(zhǔn)三線治療胃癌(PD-L1CPS≥1)82015年2012年1990年代1960年代2017年雷莫蘆單抗獲FDA批準(zhǔn)4多西他賽mDCF方案獲NMPA批準(zhǔn)用于晚期胃癌一線治療5阿帕替尼獲NMPA批準(zhǔn)用于晚期胃癌3線及以上治療7.aiebJ,etal.CancerTreatRev.2018;66:104-113.8./Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm577093.htm..1.徐瑞華,滕開原.癌癥2009;28(10):1108-1113.2.日本胃癌學(xué)會編著：胃癌治療指引醫(yī)師用2014年5月修訂第4版，p24-27，金原出版，2014.3.KuGY,IlsonDH.ExpertOpinEmergDrugs.2015;20(1):63-74.

4.JavleM,

etal.Clin

Cancer

Res.2014;20(23):5875-81.5./about_2225.html6.YamaguchiK,etal.GastricCancer.2018Nov;21(6):1041-1049.5-FU：5-氟尿嘧啶；FAM：氟尿嘧啶(F)+阿霉素或表阿霉素(A)+絲裂霉素(M)；DCF：多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶；FAMTX：氟尿嘧啶+阿霉素+氨甲喋呤；ECF：表柔比星+順鉑+5-FU；S-1：氟尿嘧啶衍生物；FDA：美國食品藥品監(jiān)督管理局；NMPA：國家藥品監(jiān)督管理局；PD-L1：程序性死亡配體1；CPS：綜合陽性評分晚期胃癌治療的演進(jìn)免疫檢查點抑制劑的治療機制AlsaabHO,

etal.FrontPharmacol.

2017Aug23;8:561.APC與腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞釋放的抗原結(jié)合，激活TCR和MHC結(jié)合。腫瘤基質(zhì)的PD-L1與T細(xì)胞的PD-1相互作用，抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞毒作用。TAM、MDSC等在PD-1/PD-L1介導(dǎo)的腫瘤免疫抑制中起重要作用。PD-(L)1抑制劑抑制這一過程發(fā)揮抗腫瘤作用各國指南對胃癌免疫治療的推薦1.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology-GastricCancer(Version1.2020).

2.Pan-AsianadaptedESMOClinicalPracticeGuidelinesforthemanagementofpatientswithmetastaticgastriccancer.AnnOncol.2019Jan1;30(1):19-33.3.中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)胃癌診療指南(2019).4.Japanesegastriccancertreatmentguidelines2018(5thedition).GastricCancer.2020Feb14.PD-L1/PD-1抗體治療用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)/錯配修復(fù)缺陷(dMMR)胃癌患者的二線或后續(xù)治療；PD-L1表達(dá)水平(CPS≥1)胃癌患者的三線或后續(xù)治療PD-L1/PD-1抗體治療可作為晚期胃癌三線及以上的治療選擇推薦PD-1單抗治療作為晚期胃癌的三線治療鼓勵患者積極參與臨床研究推薦PD-1單抗治療作為晚期胃癌的三線治療2020V1指南12019ESMO指南22020CSCO指南32018JGCA指南4目錄01PD-1抑制劑治療胃癌興起02胃癌免疫治療從后線推向一線03替雷利珠單抗在胃癌領(lǐng)域的臨床研究布局及數(shù)據(jù)晚期胃癌免疫治療探索三線及后線二線一線ATTRACTION-02：不論PD-L1表達(dá)狀態(tài)都有生存獲益1.ChenLT,etal.GastricCancer.2020May;23(3):510-519.2.Li-TzongChen,etal.etal.2020ASCO-GI.Abstract383.分層因素：國家/地區(qū)(日本vs.韓國vs.中國臺灣)；ECOGPS(0vs.1)；轉(zhuǎn)移器官數(shù)(≤2vs.≥2)納武利尤單抗(n=330)安慰劑(n=163)中位OS，月5.264.14HR(95%CI)0.62(0.51-0.76)，P<0.00011年OS率(%)27.3%11.6%2年OS率(%)10.6%3.2%3年OS率(%)5.6%1.2%中位PFS，月1.611.45HR(95%CI)0.60(0.49-0.75)，P<0.00011年P(guān)FS率(%)9.3%1.5%生存結(jié)果≥20歲不可切除的晚期或復(fù)發(fā)G/或GEJ腺癌(n=493)≥2種方案難治/不耐受ECOGPS0-1主要終點:OS次要終點：有效性(PFS、BOR、ORR、TTR、DOR、DCR)、安全性探索性終點：不同PD-L1表達(dá)水平腫瘤的有效性主要入組標(biāo)準(zhǔn)納武利尤單抗3mg/kgQ2W(n=330)安慰劑(n=163)納武利尤單抗(n=268)安慰劑(n=131)BORCR(%)3(1.1)0PR(%)29(10.8)0SD(%)76(28.4)33(25.2)PD(%)124(46.3)79(60.3)NE(%)36(13.4)19(14.5)ORR(CR+PR)(%)32(11.9)0DCR(CR+PR+SD)(%)108(40.3)33(25.2)抗腫瘤療效PD-L1<1%PD-L1≥1%中位OS，月(95%CI)納武利尤單抗(n=114)6.05(4.8-8.6)安慰劑(n=52)4.19(3.0-6.9)HR=0.72(95%CI0.49-1.05)中位OS,

月(95%CI)納武利尤單抗(n=16)5.22(2.8-9.4)安慰劑(n=10)3.83(0.8-5.0)HR=0.51(95%CI0.21-1.25)亞洲多中心、雙盲、隨機對照，III期研究三線III期KEYNOTE-059隊列1：PD-L1≥1%者帕博利珠單抗三線治療獲益1.FuchsCS,etal.JAMAOncol.2018;4(5):e180013.&OnlineContent2.WainbergZA,etal.etal.2019ASCO.Abstract4009.年齡≥18歲復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性G/GEJ(n=259)既往≥2線化療可評估疾病HER-2陰性ECOGPS評分0-1帕博利珠單抗(200mg，Q3W)電話隨訪存活者直至死亡、停藥或研究終止治療達(dá)到35個周期(~2年)或直至疾病進(jìn)展、不耐受毒性或其他原因停止治療主要終點：安全性、ORR次要終點：DoR、DCR、OS探索性終點：生物標(biāo)記物(PD-L1陽性定義為CPS≥1)注：CPS即PD-L1陽性細(xì)胞(腫瘤細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)的數(shù)量/腫瘤細(xì)胞的總數(shù)×100生存情況中位OS：5.6個月中位PFS：2.0個月PD-L1表達(dá)和生存情況：1年OS率2年OS率隊列124.6%12.5%PD-L1+28.2%15.1%PD-L1-20.2%9.2%OS率(%)PD-L1+PD-L1-時間(月)抗腫瘤療效全球、開放標(biāo)簽、多中心、非隨機、3隊列、單臂II期研究主要入選標(biāo)準(zhǔn)相對基線改善，%SLD：最長徑總和SLD相對基線的最佳改善情況帕博利珠單抗，%BORORR(CR+PR)11.6%PD-L1+15.5%PD-L1-6.4%DCR(CR+PR+SD)27%三線II期JAVELIN

Gastric

300：

國際、多中心、隨機、開標(biāo)標(biāo)簽III期研究BangYJ,etal.AnnOncol.

2018Oct1;29(10):2052-2060.主要終點：OS次要終點：PFS、ORR、安全性及耐受性Avelumab紫杉醇或伊立替康中位OS，月(95%CI)4.6(3.6-5.7)5.0(4.5-6.3)HR(95%CI)，P值1.1(0.9-1.4)，P=0.81中位PFS，月(95%CI)1.4(1.4-1.5)2.7(1.8-2.8)HR(95%CI)1.73(1.4-2.2)，P>0.99ORR，%2.24.3JAVELINGastric300研究是全球第一項接受三線治療的患者中開展的免疫檢查點抑制劑與陽性化療藥物對照，而非與安慰劑對照的臨床研究。該研究在OS、PFS及ORR方面未達(dá)到顯著改善研究結(jié)果主要入選標(biāo)準(zhǔn)≥18歲復(fù)發(fā)、不可切除的局部進(jìn)展或晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJ(n=371)既往接受收兩線系統(tǒng)治療ECOGPS0或1BSC+Avelumab10mg/kgQ2WBSC+化療(紫杉醇或伊立替康)治療直至：疾病進(jìn)展死亡毒性不耐受任意其他協(xié)議定義的治療終止三線III期研究ATTRACTION-02KEYNOTE-059隊列1JAVELIN300期IIIII（單臂）III治療線數(shù)三線及以上三線及以上三線樣本量，N493(330vs.163)259371(185vs.186)分組納武利尤單抗

vs.安慰劑帕博利珠單抗Avelumabvs.紫杉醇/伊立替康主要終點OSORROSPD-L1篩選否否否OS(月)5.3vs.4.1HR=0.635.6(4.3-6.9)4.6vs.5.0HR=1.73PFS(月)1.61vs.1.45HR=0.602.0(2.0-2.1)1.4vs.2.7HR=1.73ORR11.9%vs0%11.6%(PD-L1+vsPD-L1-：15.5%vs.6.4%)2.2%vs.

4.3%DCR40.3%vs.25.2%31%22.2%vs.44.1%免疫三線治療臨床研究：不同的設(shè)計，不同的結(jié)局三線及后線二線一線晚期胃癌免疫治療探索KEYNOTE-061：對于CPS≥1的人群，與紫杉醇相比，帕博利珠單抗未能顯著改善PFS、OS及ORR，但安全性更好ShitaraK,etal.Lancet.

2018Jul14;392(10142):123-133.全球、多中心、開放標(biāo)簽、隨機對照、III期研究主要入組標(biāo)準(zhǔn)主要終點：CPS≥1人群的OS和PFS次要終點：CPS≥1人群的ORR和DOR所有人群的安全性帕博利珠單抗單藥200mgQ3W紫杉醇單藥Q4W年齡≥18歲局部晚期、不可切除疾病或轉(zhuǎn)移性GC/GEJ(n=592)PD-L1CPS≥1(n=395)經(jīng)鉑類和氟尿嘧啶(HER2陽性者采用曲妥珠單抗治療)一線治療后進(jìn)展ECOGPS0–1病灶可測量研究結(jié)果帕博利珠單抗紫杉醇1年OS率，%40%27%中位OS，月(95%CI)9.1(6.2-10.7)8.3(7.6-9.0)HR(95%CI)，P值0.82(0.66-1.03)，單側(cè)P=0.0421中位PFS，月(95%CI)1.5(1.4-2.0)4.1(3.1-4.2)HR(95%CI)1.27(1.03-1.57)ORR，%1614中位DOR，月(范圍)18.0(8.3–不可估算)5.2(3.2-15.3)安全性結(jié)果二線III期KEYNOTE-061：CPS≥10、ECOGPS0分患者，免疫治療OS獲益優(yōu)于化療Presentat2020ASCO.OralAbstractsessionnumber4503.ZevA.Wainberg,etal.2020GastrointestinalCancersSymposium.Abstract#:427KEYNOTE-061研究全球、多中心、開放標(biāo)簽、隨機對照、III期研究研究方案：帕博利珠單抗vs.紫杉醇研究人群：經(jīng)鉑類和氟尿嘧啶(HER2陽性者采用曲妥珠單抗治療)一線治療后進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性GC/GEJ(n=592)PD-L1篩選：PD-L1CPS≥1(n=395)主要終點：CPS≥1人群的OS和PFSCPS≥10OS率(%)時間(月)12個月OS45.3%23.6%中位OS事件/患者HR(95%CI)P值帕博利珠單抗10.4個月44/530.69(0.46-1.05)0.04紫杉醇8.0個月51/55CPS≥1，ECOGPS0中位OS事件/患者HR(95%CI)帕博利珠單抗12.3個月78/880.69(0.50-0.95)紫杉醇9.3個月87/92數(shù)據(jù)截止2019年10月7日/ct2/show/NCT02370498CharlesS.Fuchs,etal.ASCO2020.PosterAbstract4512.KEYNOTE-061：高tTMB者接受帕博利珠治療有更高的ORR和OS帕博利珠單抗（n=218）紫杉醇（n=202）ORRPFSOSORRPFSOSn*2719917426184177P**0.0007<0.0001<0.00010.70.80.7tTMB與臨床預(yù)后之間相關(guān)性*n為有響應(yīng)的患者數(shù)（ORR），或發(fā)生PFS、OS的事件數(shù)；**預(yù)設(shè)的顯著性為帕博利株組α單側(cè)0.05，紫杉醇組α雙側(cè)0.05。tTMB亞組與臨床療效之間相關(guān)性tTMB≥175突變數(shù)/外顯子組n=76tTMB<175突變數(shù)/外顯子組n=344帕博利珠單抗（n=40）紫杉醇（n=36）帕博利株單抗（n=178）紫杉醇（n=166）ORR，%（95%CI）30(17-47)11(3-26)8(5-14)13(8-19PFS，中位值，（95%CI）,月4.1(2.1-8.6)4.1(3.0-8.2)1.5(1.4-1.6)4.1(3.1-4.3)HR（95%CI）0.73(0.44-1.22)1.78(1.43-2.22)OS，中位值，（95%CI）,月16.4(10.8-NR)8.1（6.8-12.1）5.7(4.7-8.7)8.8(8.3-9.9)HR（95%CI）0.46(0.27-0.81)1.12(0.89-1.41)tTMB≥175(A)和tTMB<175(B)亞組OSK-M曲線三線及后線二線一線晚期胃癌免疫治療探索PresentedByCharlesFuchsat2017ASCOAnnualMeetingKEYNOTE-059隊列2：Pembrolizumab+5-FUORR60%,PFS6.6個月,OS13.8個月主要終點：安全性次要終點：PD-L1陽性-腫瘤患者的客觀緩解率(ORR)、緩解持續(xù)時間(DOR)、疾病控制率(DCR)、總生存期(OS)患者復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處(GEJ)腺癌未接受既往治療晚期疾病可評估疾病HER-2陰性ECOGPS評分0-1不同PD-1表達(dá)狀態(tài)的療效差異Cohort2：PFSandOS6個月OS率：52%12個月OS率：48%6個月PFS率：68%總?cè)巳?N=25)PD-L1陽性(n=16)PD-L1陰性(n=8)ORR(95%CI)60(39-79)69(41-89)38(9-76)DCR*(95%CI)80(59-93)75(48-93)75(35-97)帕博利珠單抗200mg每周3次+順鉑80mg/m2每周3次+5-FU800mg/m2每周3次或卡培他濱1000mg/m2BID每周3次治療達(dá)到35個周期(~2年)或直至疾病進(jìn)展、不耐受毒性或其他原因停止治療一線II期BokuNetal.AnnOncol.

2019Feb1;30(2):250-258.ATTRACTION-04Part-1：

納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療生存獲益明顯亞洲、多中心、開放標(biāo)簽、隨機對照、II期研究主要入組標(biāo)準(zhǔn)納武利尤單抗360mgQ3W+S-1+奧沙利鉑(SOX)Q3W(n=21)納武利尤單抗360mgQ3W+奧沙利鉑+卡培他濱(CapeOX)Q3W(n=19)不可切除的晚期或復(fù)發(fā)的HER2陰性G/GEJCECOGPS評分為0或1分對于曾接受新輔助或輔助化療的患者，如治療結(jié)束時間距復(fù)發(fā)≥180天則允許入組治療直至：疾病進(jìn)展(RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn))毒性不耐受撤回同意R1:1主要終點：安全性次要終點：ORR、OS、PFS、DoR、BOR、DCR、TTR以及靶病灶變化百分比ORROSPFSNivo+SOX(n=21)Nivo+CapeOX(n=17)66.7%(43.0-85.4)70.6%(44.0-89.7)OS(%)OS(月)方案中位OS(月)總?cè)巳篘R(13.9-NR)納武利尤單抗

+CapeOXNR(11.2-NR)納武利尤單抗+SOXNR(11.9-NR)PFS(%)PFS(月)方案中位PFS(月)中位PFS(月)總?cè)巳?.7(6.8-12.5)9.5(6.9-11.1)納武利尤單抗

+CapeOX10.6(5.6-12.5)9.8(6.8-NR)納武利尤單抗+SOX9.7(5.8-NR)7.2(4.3-11.2)中心實驗室評估研究者評估一線II期21ATTRACTION-04Part-2：納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療顯著改善PFS和ORR，

盡管OS無顯著改善，但該方案可作為晚期或復(fù)發(fā)性GC/GEJ的新一線治療選擇Nivolumabpluschemotherapyversuschemotherapyaloneinpatientswithpreviouslyuntreatedadvancedorrecurrentgastric/gastroesophagealjunction(G/GEJ)cancer:ATTRACTION-4(ONO-4538-37)study.ESMO2020.PresentationNumberLBA7_PR.一線III期ESMO2020亞洲、多中心、開放標(biāo)簽、隨機對照、II/III期研究主要入組標(biāo)準(zhǔn)納武利尤單抗+化療(N+C)(S-1+奧沙利鉑或奧沙利鉑+卡培他濱)(n=362)安慰劑+化療(C)(n=362)不可切除的晚期或復(fù)發(fā)的HER2陰性GC/GEJ治療直至：疾病進(jìn)展毒性不耐受共同主要終點：中心評估PFS和OS預(yù)先規(guī)定，如果主要終點無效假設(shè)中的至少一個被拒絕，則認(rèn)為主要目標(biāo)已實現(xiàn)R1:1中位隨訪11.6個月的PFS中期分析，達(dá)到主要終點；中位隨訪26.6個月的OS最終分析中，無統(tǒng)計學(xué)意義生存時間(月)HR=0.68(98.51%CI：0.51-0.90)P=0.0007HR=0.9(98.51%CI：0.75-1.08)P=0.257ORR(%)P=0.0088TaberneroJ,etal.2019ASCOAbstractLBA4007.KEYNOTE-062：

P+Cvs.C未達(dá)到預(yù)設(shè)終點,Pvs.C達(dá)到預(yù)設(shè)非劣效終點，CPS>10

OS獲益更好隨機、對照、多中心、III期研究主要入組標(biāo)準(zhǔn)ArmP：帕博利珠單抗200mgQ3Wb(n=256)ArmP+C:帕博利珠單抗200mgQ3W+順鉑+5-FU/卡培他濱Q3Wc(n=257)局部晚期，不可切除或轉(zhuǎn)移性G/GEJ癌(n=763)HER2/neu陰性PD-L1陽性疾病(CPS≥1）ECOGPS0或1治療持續(xù)35個周期；直至出現(xiàn)不可接受毒性，疾病進(jìn)展；或患者/研究者決定停藥ArmC：安慰劑+順鉑+5-FU/卡培他濱Q3W(n=25)R1:1:1分層因素：國家/地區(qū)；局部晚期或轉(zhuǎn)移性；5-FU或卡培他濱Time(months)2主要終點：OS和PFS次要終點：ORR，DOR及安全性一線III期尚待進(jìn)一步增加病例，調(diào)整化療方案進(jìn)行探索設(shè)計過于復(fù)雜，病例分散，統(tǒng)計學(xué)難度高Biomarker需要探索？TMB?與ATTACTION-04比，配伍的化療方案主要差別在于順鉑還是奧沙利鉑CPS≥10部分的患者免疫聯(lián)合化療生存數(shù)據(jù)比較詭異KN062研究的啟示CPS≥1這部分患者的免疫聯(lián)合化療的生存數(shù)據(jù)與KN059相當(dāng)，1年以上，相對可靠CPS≥10的患者可以從單藥免疫治療中顯著OS獲益CheckMate-649：納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療在PD-L1聯(lián)合陽性評分(CPS)≥5的主要分析人群以及所有隨機人群中，均觀察到生存獲益

納武利尤單抗+伊匹單抗(4劑)→納武利尤單抗單藥納武利尤單抗+化療(XELOX或FOLFOX)既往未經(jīng)治療的無法手術(shù)的晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJC(n=1581)治療后隨訪化療(XELOX或FOLFOX)主要終點：PD-L1+人群的OS及PFS次要終點：所有人群的OS,PFS,ORR及TTSDR1:1:1有效性納武利尤單抗聯(lián)合化療化療PD-L1CPS≥5N=473N=482中位OS，月(95%CI)14.4(13.1-16.2)11.1(10.0-12.1)

HR(98.4%CI；P值)0.71(0.59-0.86；P<0.0001)中位PFS，月(95%CI)7.7(7.0-9.2)6.1(5.6-6.9)

HR(98.0%CI；P值)0.68(0.56-0.81；P<0.0001)PD-L1CPS≥1N=641N=655中位OS，月(95%CI)14.0(12.6-15.0)11.3(10.6-12.3)HR(99.3%CI；P值)0.77(0.64-0.92；P=0.0001)總體N=789N=792中位OS，月(95%CI)13.8(12.6-14.6)11.6(10.9-12.5)HR(99.3%CI；P值)0.80(0.68-0.94；P=0.0002)一線III期ESMO2020KEYNOTE-659:S-1+奧沙利鉑+派姆單抗三藥聯(lián)合一線治療晚期G/GEJKawazoeA,etal.EurJCancer.2020Apr;129:97-106.非隨機多中心，開放，II期研究OS尚未達(dá)到，目前已經(jīng)超過13個月mPFS:9.4m(95％CI6.6-)6mPFS:67%,OS:87%PFSassessedbyBICR(ASaT;N=54)DORassessedbyBICR(ASaT;N=54)PatientswhodiscontinuedSOXorpembrolizumabcouldcontinuepembrolizumabmonotherapyorSOX,respectively,iftheyhadnotmetdiscontinuationcriteria.OSassessedbyBICR(ASaT;N=54)隊列1(n=54)隊列2(n=54)主要入組標(biāo)準(zhǔn)主要終點：ORR(BICR)次要終點：DOR、DCR、TTR、PFS、OS、AesSOX+派姆單抗200mgQ3WSP+派姆單抗200mgQ3W年齡≥18至≤75ECOGPS0-1既往無化療HER2陰性PD-L1陽性(綜合陽性評分，CPS≥1)≥1個可測量病灶ORR(%)39(72.2)DCR(%)52(96.3)CR(%)2(3.7)PR(%)37(68.5)SD(%)13(24.3)PD(%)2(3.7)中位PFS，月9.4中位DOR，月未達(dá)到中位TTR(月)15抗腫瘤療效其他非III期探索PANTHERA：派姆單抗+曲妥珠單抗+化療一線治療HER2+晚期胃癌的多中心Ib/II期研究：ORR76.7%，DCR97.7%Presentat

2020ASCO.Posternumber3081.主要終點：ORR(RECISTv1.1)次要終點：PFSOSDOR安全性PFS時間(月)中位PFS：8.6個月(95%CI：7.2-22.0)時間(月)OS中位OS：18.4個月(95%CI：17.9-未評估)時間(月)DOR中位DOR：10.8個月(95%CI：7.2-未評估)中位隨訪16.1個月，≥3級TRAEs為74.4%，其中39.5%伴有中性粒細(xì)胞減少癥，irAEs；OS與TMB、PD-L1表達(dá)無關(guān)抗腫瘤效果腫瘤縮小率：95.3%ORR：76.7%DCR：97.7%生存結(jié)局HER2陽性復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性GC派姆單抗(200mg，IV，Q3W)+曲妥珠單抗[6mg/kg(初始負(fù)荷劑量為8mg/kg)，D1]+化療(n=43)化療方案：卡培他濱1000mg/m2，D1-14，BID；順鉑80mg/m2，D1，Q3W其他非III期探索EPOC1706:派姆單抗+侖伐替尼治療晚期胃癌的開放標(biāo)簽、II期研究AkihitoKawazoe,etal.JournalofClinicalOncology202038:4_suppl,374-374.nORR(%)肝轉(zhuǎn)移13(45%)7(54%)腹膜轉(zhuǎn)移7(24%)4(44%)一線14(48%)10(71%)二線15(52%)10(67%)錯配修復(fù)基因無缺失27(93%)19(70%)HER2陽性5(17%)4(80%)EBV陽性1(3%)1(100%)PD-L1CPS≥119(66%)16(84%)PD-L1CPS<110(34%)4(40%)PD-L1CPS≥105(17%)5(100%)TMB-高*11(52%)9(82%)TMB-低*10(48%)6(60%)*中位(10.01)作為cut-off值ORR：69%(95%CI49~85)DCR：100%(95%CI88~100)中位PFS：6.9個月(95%CI4.4~9.4個月)中位OS尚未達(dá)到選定亞組的ORR自基線腫瘤最大變化(%)MSI-H(所有其他患者為MSS)EBV+(所有其他患者為EBV+)治療直至疾病進(jìn)展或不可耐受藥物毒性病理確診為晚期胃癌(n=29)ECOGPS0-1有可測量病灶(RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn))內(nèi)臟和骨髓功能尚可侖伐替尼20mgQD派姆單抗200mgQ3W主要終點：ORR次要終點：DCR、PFS、OS、AEs發(fā)生率主要入選標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤療效其他非III期探索總結(jié)：晚期胃癌免疫治療進(jìn)展二線一線ATTRACTION-02KEYNOTE-059JAVELIN-300陽性結(jié)果陰性結(jié)果KEYNOTE-061ATTRACTION-04KEYNOTE-062CheckMate-649三線目錄01PD-1抑制劑治療胃癌興起02胃癌免疫治療從后線推向一線03替雷利珠單抗在胃癌領(lǐng)域的臨床研究布局及數(shù)據(jù)百濟神州自主研發(fā)的PD-1抗體藥物百澤安?（替雷利珠單抗）已于2019年12月獲批上市，2020年4月已獲批第一個實體瘤UC適應(yīng)癥百濟神州官網(wǎng)百澤安?大事記6月在澳大利亞進(jìn)入臨床試驗201512月在中國進(jìn)入臨床試驗20164月啟動替雷利珠單抗中國首個關(guān)鍵性研究20171月啟動替雷利珠單抗首個全球Ⅲ期臨床研究8月國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理替雷利珠單抗治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（

cHL

）新藥上市申請11月替雷利珠單抗治療cHL的新藥上市申請被納入優(yōu)先審評20182月在北京研發(fā)中心啟動PD-1研究項目，產(chǎn)品代號BGB-A317201220195月NMPA受理替雷利珠單抗用于治療尿路上皮癌（UC）新藥上市申請7月替雷利珠單抗治療UC的新適應(yīng)癥上市申請被納入優(yōu)先審評9月替雷利珠單抗治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（r/rcHL）的RATIONALE203研究在Leukemia全文發(fā)表12月替雷利珠單抗治療至少經(jīng)二線系統(tǒng)化療的r/rcHL獲批百澤安?（替雷利珠單抗）獲批適應(yīng)癥用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤用于治療既往接受過治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌20204月替雷利珠單抗治療既往接受過治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC獲批NMPA受理替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀NSCLC的新適應(yīng)癥上市申請百澤安?在胃癌領(lǐng)域布局廣泛，一線治療的III期研究值得期待31BGB-A317-205研究中國，共30例，其中GC/GEJ15例，ESCC15例一線，聯(lián)合化療(XELOX)隨訪中BGB-A317-001研究全球多中心，多種晚期實體瘤單藥二線或二線后總共451例，GC50例ORR：13%，DCR：29.6%DoR：8.5mBGB-A317-102研究中國，多種晚期實體腫瘤單藥二線或二線后總共245例，其中GC24例ORR:17%,DCR:29%mOS:4.7m;PFS:2.2mBGB-A317-305研究全球10個國家及地區(qū)GC/GEJ980例一線，聯(lián)合化療

入組中2018ESMOIO

PhaseIA/IBPhaseI/IIPhaseIII2019ESMOASIA2018ESMO2021.

7ORR:46.7%mPFS:6.1mmOS:15.4個月的中位隨訪期內(nèi)，未達(dá)到RATIONALE205研究（II期）最新結(jié)果公布：替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌，為患者帶來新希望JianmingXu,etal.TislelizumabPlusChemotherapyasFirst-lineTreatmentforAdvancedEsophagealSquamousCellCarcinomaandGastric/GastroesophagealJunctionAdenocarcinoma,ClinCancerRes.2020Jun19;clincanres.3561.2019.HER2陰性GC/GEJ患者（n=15）初始階段替雷利珠單抗+奧沙利鉑+卡倍他濱（n=6）治療拓展階段替雷利珠單抗+奧沙利鉑+卡倍他濱（增加至15例）GC/GEJ組化療方案替雷利珠單抗(200mgIVQ3W)，奧沙利鉑（130mg/m2IVQ3W，最多使用6個周期），卡倍他濱（1000mg/m22次/天，每周期的D1-14Q3W）研究終點經(jīng)RECISTV1.1評估的客觀緩解率（ORR），緩解持續(xù)時間（DoR），疾病控制率（DCR），以及無進(jìn)展生存期（PFS）無新發(fā)或顯著不良反應(yīng)RATIONALE205研究：患者基線特征G/GEJ腺癌年齡，年，中位數(shù)(范圍)59.0(42,74)年齡組別，n(%)＜65≥6510(66.7)5(33.3)性別，n(%)男女11(73.3)4(26.7)ECOG體能狀態(tài)評分，n(%)011(6.7)14(93.3)TNM分期，n(%)III期(IIIA,IIIB,IIIC)IV期(IV)NA1(6.7)14(93.3)0原發(fā)腫瘤的組織學(xué)分級，n(%)GXG1G2G3其他

缺失3(20.0)1(6.7)2(13.3)9(60.0)00轉(zhuǎn)移部位，n(%)淋巴結(jié)肝

肺縱隔

腹膜后腫塊骨其他6(40)7(46.7)3(20.0)00012(80.0)JianmingXu,etal.TislelizumabPlusChemotherapyasFirst-lineTreatmentforAdvancedEsophagealSquamousCellCarcinomaandGastric/GastroesophagealJunctionAdenocarcinoma,ClinCancerRes.2020Jun19;clincanres.3561.2019.中位年齡為59歲（范圍：42.0-74.0）大多數(shù)患者為男性（n=11；73.3％）93.3％的患者（n=14/15）為TNMIV期大多數(shù)轉(zhuǎn)移部位位于內(nèi)臟組織（例如淋巴結(jié)，肝臟）RATIONALE205研究結(jié)果顯示：替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療，15.4個月的中位隨訪期內(nèi)，mOS未達(dá)到JianmingXu,etal.TislelizumabPlusChemotherapyasFirst-lineTreatmentforAdvancedEsophagealSquamousCellCarcinomaandGastric/GastroesophagealJunctionAdenocarcinoma,ClinCancerRes.2020Jun19;clincanres.3561.2019.中位隨訪時間15.4個月中位總生存期未達(dá)到總生存期(月)

數(shù)據(jù)刪失死亡G/GEJ腺癌組患者(n=15)RATIONALE205研究顯示：替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療,mPFS達(dá)6.1月JianmingXu,etal.TislelizumabPlusChemotherapyasFirst-lineTreatmentforAdvancedEsophagealSquamousCellCarcinomaandGastric/GastroesophagealJunctionAdenocarcinoma,ClinCancerRes.2020Jun19;clincanres.3561.2019.完全緩解部分緩解病情穩(wěn)定疾病進(jìn)展無完全緩解或無疾病進(jìn)展未評估數(shù)據(jù)刪失疾病惡化死亡無進(jìn)展生存期(月)

G/GEJ腺癌組患者(n=15)6.1個月G/GEJ腺癌組中位無進(jìn)展生存期(mPFS)RATIONALE205研究結(jié)果顯示：替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療，ORR可達(dá)到46.7%，DCR可達(dá)到80%，達(dá)到緩解中位時間為9.3周JianmingXu,etal.TislelizumabPlusChemotherapyasFirst-lineTreatmentforAdvancedEsophagealSquamousCellCarcinomaandGastric/GastroesophagealJunctionAdenocarcinoma,ClinCancerRes.2020Jun19;clincanres.3561.2019.46.7%客觀緩解率(ORR)80%疾病控制率(DCR)9.3周達(dá)到緩解的中位時間為9.3周非CR/非PD.基線時非靶器官病變患者；無數(shù)據(jù).基線后未進(jìn)行腫瘤評估的患者；ORR=CR+PR；DCR=CR+PR+SD+非CR/非PDRATIONALE205研究結(jié)果顯示：替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療，可顯著減小胃癌患者腫瘤直徑JianmingXu,etal.TislelizumabPlusChemotherapyasFirst-lineTreatmentforAdvancedEsophagealSquamousCellCarcinomaandGastric/GastroesophagealJunctionAdenocarcinoma,ClinCancerRes.2020Jun19;clincanres.3561.2019.PD-L1＜1%PD-L1≥1%從基線的變化(%)腫瘤直徑從基線的變化從基線的變化(%)靶病灶緩解RATIONALE205研究結(jié)果顯示：替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療，總體安全性、耐受性均良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號JianmingXu,etal.TislelizumabPlusChemotherapyasFirst-lineTreatmentforAdvancedEsophagealSquamousCellCarcinomaandGastric/GastroesophagealJunctionAdenocarcinoma,ClinCancerRes.2020Jun19;clincanres.3561.2019.替雷利珠單抗聯(lián)合化療引起的不良事件概況通常是可控的，據(jù)報道與化療相關(guān)的不良事件與已知與化療相關(guān)的不良事件相一致聯(lián)合治療未觀察到新的替雷利珠單抗安全性信號，并且據(jù)報道大多數(shù)不良事件的輕度至中度終止研究治療和伴隨用藥后，所有AE均已消退或正在消退治療過程中AE發(fā)生率為86.7%，發(fā)生率≥20%的不良反應(yīng)多數(shù)為化療相關(guān)，可進(jìn)一步管理控制所有患者均出現(xiàn)治療期間不良事件(TEAEs)，3-4級TEAEs發(fā)生率為