放射性治療藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則

2024年1月 2（一）受試物 2（二）動(dòng)物種屬 3（三）有效性研究 3（四）藥代動(dòng)力學(xué)研究/毒代動(dòng)力學(xué)研究 3 4 4 5（五）安全性研究 6 6 6 （六）人體起始劑量估算 1的趨向性，不需要配體或載體，如鐳對于骨組因局部給藥和全身給藥的放射性治療藥物進(jìn)入體內(nèi)后放射性治療藥物非臨床研究的策略和階段性安排應(yīng)同2因放射性核素衰變導(dǎo)致產(chǎn)品的化學(xué)組成成分及質(zhì)量占比隨析的原則。非臨床研究中應(yīng)考慮以下因素：臨床擬用信息，標(biāo)人群等；受試物的特性，如藥物組成、雜質(zhì)、代謝產(chǎn)物、放射性治療藥物非臨床研究的目的是為擬開展的臨床（一）受試物和雜質(zhì)含量能代表臨床試驗(yàn)擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和研究所用受試物還可能是未標(biāo)記的配體或載體3在藥物研發(fā)的過程中，若受試物的處方工藝發(fā)生變更，（二）動(dòng)物種屬（三）有效性研究非臨床有效性研究應(yīng)提供放射性治療藥物的非臨床有（四）藥代動(dòng)力學(xué)研究/毒代動(dòng)力學(xué)研究4體組織分布、器官輻射劑量估算和安全性評估的關(guān)鍵試驗(yàn)，應(yīng)在首次人體臨床試驗(yàn)前完成。還應(yīng)充分考慮放射性核素的衰變及其半衰期等進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)5常包括但不限于腦、甲狀腺、心臟、肺、胸腺、肝臟、胃、射性高攝取器官/組織，如骨髓、肝臟、腎臟、生殖器官等。根據(jù)放射性藥物的給藥途徑和作用特點(diǎn)等，開展多個(gè)質(zhì)量劑量[8]的組織分布試驗(yàn)，有助于探索不同動(dòng)物器官的放射性活度-時(shí)間曲線可用于估算人體器官6（五）安全性研究毒理學(xué)研究一般應(yīng)當(dāng)在經(jīng)過藥物非臨床研究質(zhì)量管理若放射性治療藥物的放射性核素和配體或載體已有人通常在開展首次人體臨床試驗(yàn)之前完成安全藥理學(xué)試一般毒理學(xué)試驗(yàn)應(yīng)研究放射性治療藥物的輻射相關(guān)毒2.1支持首次人體臨床試驗(yàn)的一般毒射性治療藥物的一般毒理學(xué)試驗(yàn)可考慮在藥效學(xué)試驗(yàn)或組織分布試驗(yàn)中結(jié)合進(jìn)行；試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)滿足毒理學(xué)評價(jià)要求，7若放射性核素已有的人用經(jīng)驗(yàn)及以下信息可以支持臨驗(yàn)，以支持首次人體臨床試驗(yàn)和后續(xù)臨床試2.1.2來源于非放射性部分的毒性學(xué)試驗(yàn)要求。原則上應(yīng)獲得兩種相關(guān)動(dòng)物種屬的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，2.2支持后續(xù)臨床試驗(yàn)和上市的一般毒理學(xué)8能不需要開展冷藥的更長周期的一般毒理學(xué)試驗(yàn)。2.2.1遲發(fā)放射性毒性評估通常只需要開展一種相關(guān)動(dòng)物種屬的遲發(fā)放射性毒性9試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)能同時(shí)觀察到急性和遲發(fā)放射性毒性效應(yīng)。非臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)模擬預(yù)期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，包分布和藥代動(dòng)力學(xué)特征。如果臨床試驗(yàn)中同擬定的人體放射性劑量下需要使用造血生長因子支持或骨包括至少4個(gè)劑量，以確定NOAEL和遲發(fā)放射性毒性的劑性部分的潛在藥理作用。選擇的最高劑量應(yīng)耐受劑量（TD5/5[12]外照射）的2面積和關(guān)鍵器官的輻射吸收劑量分別進(jìn)行計(jì)算。應(yīng)觀的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。應(yīng)確保試驗(yàn)終末時(shí)有足夠的查、血液學(xué)、血生化、尿液分析、大體解剖觀察和血生化參數(shù)以外，應(yīng)關(guān)注輻射敏感和/或放射性高攝取器官/首次人體臨床試驗(yàn)開展之前，應(yīng)完成制劑安全性試驗(yàn)，4.輻射安全性評估非臨床藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)估算人體器官/組織輻射吸收劑量和應(yīng)說明使用的軟件、版本號和人體劑量的估算方法。由于時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行修正。如果使用其他估算方法，應(yīng)參考文獻(xiàn)并作詳細(xì)說明。（六）人體起始劑量估算輻射吸收劑量和正常人體器官對輻射的耐受程度確定人體射性部分的質(zhì)量劑量應(yīng)得到冷藥非臨床安全性研究結(jié)果的[1]遲發(fā)放射性毒性：放射性損傷對于細(xì)胞轉(zhuǎn)化率較慢膀胱等，臨床損傷癥狀經(jīng)過數(shù)月至數(shù)年的潛伏期才會(huì)發(fā)生，在此期間器官和/或組織功能仍相對正常。對這些器官和/或組織的輻射損傷通常是漸進(jìn)和不可逆的，被稱為遲發(fā)性核素的物理衰變常數(shù)(λ)關(guān)系如下：Tp=[4]子體衰變：放射性母體核素衰變時(shí)產(chǎn)生的子體核素得到一種穩(wěn)定核素。包括二次衰變、多次連續(xù)衰變等形式。[5]放射性活度：放射性元素或同位素每秒衰變的原子質(zhì)量產(chǎn)品中所含某種核素的放射性活度，單位為Bq/g或轉(zhuǎn)化與放射性核素物理衰變共同作用而致生物體內(nèi)放射性生率與全身照射所致的隨機(jī)性效應(yīng)聯(lián)系起來，分別[14]放射性劑量：給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或患者的放射性活度，數(shù)的活度(μCi-h或MBq-s）。活度時(shí)間曲線可以通過測量隨和滯留時(shí)間τ（小時(shí)）的函數(shù)。種將動(dòng)物數(shù)據(jù)外推至人體的方法是使用動(dòng)物和人體器官/體）：從動(dòng)物到人體外推的數(shù)值可用于估算人體靶器官的輻[2]FDA.NonclinicalEvaluationofofTherapeuticRadiopharmaceuticals.2011.forradiopharmaceuticafromRadiopharmaceuticals:aCompendiumofCurrentInformationRelatedtoFreStudiesfortheConductofHumanC