急性早幼粒細胞性白血病并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的臨床研究

急性早幼粒細胞性白血病并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的臨床研究【摘要】目的：探討急性早幼粒細胞性白血病患者并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病患病率、發(fā)病時間及預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療。方法：回顧分析了226例M3合并CNSL28例患者的臨床資料，統(tǒng)計學(xué)分析采用單因素方差分析。結(jié)果：28例的M3患者發(fā)生CNSL，發(fā)病時間以完全緩解后1～2年內(nèi)為多，預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療組發(fā)生CNSL比非預(yù)防鞘內(nèi)注射化療組顯著降低。結(jié)論：M3患者并發(fā)CNSL患病率并不低，預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療可顯著降低CNSL患病率，預(yù)防性鞘內(nèi)注射最佳時間為CR后1～2年內(nèi)。

【關(guān)鍵詞】急性早幼粒細胞性白血?。恢袠猩窠?jīng)系統(tǒng)白血??；全反式維甲酸；亞砷酸；鞘內(nèi)注射化療

近年來，隨著現(xiàn)代免疫學(xué)、細胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)的發(fā)展及全反式維甲酸、亞砷酸在臨床上的廣泛應(yīng)用，急性早幼粒細胞性白血病患者的完全緩解率和長期無病生存率逐年明顯提高。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病等髓外浸潤是導(dǎo)致白血病復(fù)發(fā)的重要隱患，是影響急性白血病患者預(yù)后的重要因素。急性早幼粒細胞性白血病并發(fā)CNSL相對較少，臨床上對其預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療存在爭議。本研究選自1997年6月～2005年6月無錫市第三人民醫(yī)院及上海瑞金醫(yī)院血液科血液科收治的226例M3患者，通過觀察其發(fā)生CNSL的患病率、發(fā)病時間，并比較分析了預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療組與非預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療組兩組發(fā)生CNSL患病率的差異。

1資料與方法

一般資料急性早幼粒細胞性白血病226例中男120例，女106例，年齡19～54歲，平均歲。均經(jīng)血常規(guī)、骨髓象、細胞化學(xué)、免疫及分子生物學(xué)檢查確診。未行鞘內(nèi)注射化療預(yù)防CNSL117例，緩解期行鞘內(nèi)注射化療預(yù)防CNSL108例，兩組在年齡、性別及發(fā)病時間上差異無統(tǒng)計學(xué)意義；于誘導(dǎo)緩解階段發(fā)生CNSL1例。診斷標準：M3診斷標準均符合文獻[1]，CNSL的診斷符合1987年南寧全國白血病防治研究協(xié)作會議關(guān)于CNSL的診斷標準[1]。

治療方法

誘導(dǎo)治療226例M3初治均予全反式維甲酸誘導(dǎo)緩解治療，劑量為30～40mg/d，治療達CR。治療過程中WBC20×109/L，則加用羥基脲或蒽環(huán)類化療藥或HA以控制WBC，并根據(jù)WBC總數(shù)隨時調(diào)整劑量，使WBC控制在10×109/L左右。

維持及強化治療誘導(dǎo)緩解后每月采用DA、HA、ATRA、As2O3方案交替治療，第1年1個月治1次，第2年兩個月治療1次，第3年3個月治療1次，第4、5年半年治療1次。

復(fù)發(fā)后治療予單用亞砷酸或聯(lián)合ATRA治療。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病防治緩解期行鞘內(nèi)注射化療預(yù)防CNSL，采用“%NS2ml+MTX10mg/Ara-C50mg+5mgDEX”交替鞘內(nèi)注射化療，化療次數(shù)為2～3次，間隔時間約3～6個月；對于發(fā)生CNSL者，鞘內(nèi)用藥同預(yù)防性化療，隔日1次給藥直至中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀消失，腦脊液檢查恢復(fù)正常。

統(tǒng)計學(xué)方法運用統(tǒng)計軟件進行χ2檢驗，示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

M3并發(fā)CNSL的發(fā)生率8年內(nèi)急性早幼粒細胞性白血病226例，每例隨訪3年以上，發(fā)生CNSL28例。

M3并發(fā)CNSL發(fā)病時間28例并發(fā)CNSL患者具體發(fā)生時間為CR前年1例，CR~1年8例，1~2年16例，2~3年3例。除1例患者于誘導(dǎo)緩解階段發(fā)生了CNSL，余27例均發(fā)生于3年的鞏固強化與維持治療階段。

M3患者中預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療組發(fā)生CNSL與未預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療組發(fā)生CNSL情況比較1例患者于誘導(dǎo)緩解階段發(fā)生了CNSL，預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療組108例，并發(fā)CNSL患者8例；未預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療組117例，并發(fā)CNSL患者19例。預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療組并發(fā)CNSL發(fā)生率顯著低于未預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療組，具體情況見表1。

隨訪情況28例并發(fā)CNSL患者經(jīng)過治療，目前存活20例，死亡8例死于CNSL后骨髓復(fù)發(fā)6例，死于CNSL所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變2例，未發(fā)生CNSL198例，均隨訪3年以上。

3討論

CNSL是白血病細胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接浸潤，因血腦屏障的存在，大多數(shù)藥物均不易進入腦脊液。通常難以達到殺傷白血病細胞所需的藥物濃度，成為日后白血病復(fù)發(fā)及耐藥難治的根源之一。鞘內(nèi)注射化療是預(yù)防和治療CNSL的主要方法，由于鞘內(nèi)注射會給患者帶來不適及有一定副作用和危險性，所以患者在不明其重要性時往往因恐懼而難以接受。目前醫(yī)療界對CNSL的預(yù)防亦存在不同觀點，部分學(xué)者認為ANLL并發(fā)CNSL的發(fā)生率低，無需針對CNSL進行預(yù)防治療。但隨著現(xiàn)代診療技術(shù)的提高，ANLL患者的存活時間的逐漸延長，其ANLL并發(fā)CNSL患病率有上升趨勢，國外學(xué)者報道其患病率在%~%不等[3-4]。部分學(xué)者過去認為M3并發(fā)CNSL的發(fā)生率更低，沒有必要預(yù)防性治療CNSL。但隨著ATRA和As2O3在M3臨床上使用，其緩解率明顯升高，且復(fù)發(fā)率顯著降低，且復(fù)發(fā)后治療再次緩解率也明顯升高，從而使患者生存時間明顯延長，導(dǎo)致M3并發(fā)CNSL患病率逐年有所上升。畢竟CNSL是預(yù)后不良的指標，故對有望獲得長期生存的M3患者適時地進行鞘內(nèi)注射預(yù)防治療，才可避免CNSL致命并發(fā)癥發(fā)生。

本研究回顧了8年內(nèi)226例M3患者，并隨訪3年以上，M3并發(fā)CNSL28例，與國外報道基本一致[3-4]；結(jié)果顯示，M3并發(fā)CNSL多發(fā)生于CR期，特別是CR后1～2年內(nèi)發(fā)生率最高。本研究將預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療組與未預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療組發(fā)生CNSL情況進行比較，發(fā)現(xiàn)預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療組并發(fā)CNSL發(fā)生率顯著低于未預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療組。M3合并CNSL病死率%，與劉崢嶸等報道基本一致。因此，在M3患者中預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療可降低CNSL發(fā)生率、病死率，延長患者壽命。

本研究發(fā)現(xiàn)M3并發(fā)CNSL發(fā)生率高達約%，多發(fā)生于CR期，特別是CR后1～2年內(nèi)發(fā)生率最高，且預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療組并發(fā)CNSL發(fā)生率顯著低于未預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療組，從而能降低死亡率，延長患者壽命。由于As2O3[6-7]及其它化療藥難以透過血腦屏障，因此對M3行預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療能減少CNSL發(fā)生率，尤其對于高白細胞數(shù)和復(fù)發(fā)患者更為重要[8-9]。故本研究認為應(yīng)對M3行預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療，預(yù)防性鞘內(nèi)注射最佳時間建議為CR后1～2年內(nèi)。

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