不對稱合成反應

不對稱合成反應2021/4/91手性：指一個物體與其鏡像不重合

2021/4/922021/4/932021/4/942021/4/95手性是自然界的基本屬性宇宙是非對稱的，如果把構成太陽系的全部物體置于一面跟隨著它們的鏡子面前，鏡子中的影像不能和實體重合。……生命由非對稱作用所主宰。我能預見，所有生物物種在其結構上、在其外部形態(tài)上，究其本源都是宇宙非對稱性的產物。

———LouisPasteur2021/4/96

不對稱合成研究是手性物質創(chuàng)造的關鍵方法和手段，是化學研究最為活躍的領域之一。它在關乎人類健康的手性醫(yī)藥、農藥、香料、香精、食品添加劑以及多種功能材料等相關領域具有重要的理論意義和應用前景。2021/4/97內容一、有關不對稱合成中常用術語二、手性的重要性三、手性的發(fā)展歷史四、手性化合物的來源五、催化劑六、不對稱合成方法七、不對稱合成反應2021/4/98不對稱合成Enantioselectivesynthesis,alsocalled

chiralsynthesis

or

asymmetricsynthesis，isdefinedby

IUPAC

as:achemicalreaction(orreactionsequence)inwhichoneormorenewelementsof

chirality

areformedinasubstratemoleculeandwhichproducesthe

stereoisomeric

(enantiomeric

ordiastereoisomeric)productsin

unequalamounts

2021/4/99手性分子的費歇爾命名規(guī)則為了確定其它手性分子的相對構型,費歇爾(E.Fisher)選擇D-甘油醛作為構型聯系的標準。并且把D-甘油醛所具有的立體結構,即與不對稱碳原子相結合的氫原子處在費歇爾投影式左邊，編號最小的原子處在頂端，這樣一種結構稱為D-構型，其對映體為L-構型。2021/4/910Cahn-Ingold-Prelog命名規(guī)則按x,y,z和w（原子或者基團從大到?。┑捻樞?，順時針旋轉為R-構型，逆時針旋轉為S-構型2021/4/911不對稱和非對稱不對稱性（Asymmetry），手性分子沒有任何對稱元素。非對稱(dissymmetry),分子內有一些對稱元素，但仍然有手性。2021/4/912對映體和非對映體對映體，異構體互為不能重疊的鏡影系。非對映體，有兩個以上的不對稱中心，但異構體不為鏡影關系。2021/4/913(e.e.)和(d.e.)對映體過量（enantiomerexcess,ee.）非對映體過量(diastereomerexcess,de.)2021/4/914潛手性面，Re和Si面在不對稱合成中，底物中要發(fā)生反應的原子以及和它緊相連的其它原子在一個平面上，發(fā)生反應后，這個原子成為不對稱原子。這個面稱作潛手性面,這個原子往往稱作潛不對稱原子。當這個面對著觀察者，手性原子上連接的原子或者原子團的大小是順時針旋轉的，這個面稱作Re面，如果是反時針旋轉則稱作Si面。2021/4/915二、手性的重要性手性與生命現象：氨基酸、糖、蛋白質、DNA都是手性的；手性與人類健康：“反應?！笔录cFDA手性藥物指導原則，藥物中近50%具有手性，開發(fā)中的有2/3以上是手性的；手性與環(huán)境：手性技術與手性產品符合綠色化學原則；手性與材料和信息科學：手性液晶顯示、手性傳感、手性分離等2021/4/916手性藥物含有手性的藥物，其藥效與分子的立體構型有密切關系1、兩種對映異構體的藥理作用相同，但藥效差別很大2021/4/917

2、兩種對映體藥性相反巴比妥酸鹽通常用作催眠鎮(zhèn)痛藥，一般（S)-（-）-的異構體具有抑制神經活動的作用，而（R）-（+）-異構體具有興奮作用2021/4/918

3、其中一種有毒或引起嚴重副反應反應停是一種緩解婦女懷孕初期反應的鎮(zhèn)痛劑，它的副作用曾經使歐洲2萬多孕婦產生災難性后果——胎兒發(fā)生畸變2021/4/919手性農藥多效唑含兩個手性中心，其中（2R,3R)-異構體具有強的殺菌活性和弱的植物生長調節(jié)活性，因此用作殺菌劑；(2S,3S)-異構體有強的植物生長調節(jié)活性和弱的殺菌活性，用作植物生長調節(jié)劑手性農藥主要有以下幾大類：擬除蟲菊酯、有機膦殺蟲劑；三唑類、N-?；桨奉悮⒕鷦?；苯氧基類，芳氧苯氧丙酸酯類、酰胺類、二苯醚類、氨基甲酸鹽類、咪唑啉酮類、三嗪類除草劑。2021/4/920其他領域手性不僅在醫(yī)藥和農藥上有重要的作用，在香料、香精、食品添加劑開發(fā)，以及在包括如手性開關、手性液晶顯示器、手性傳感等在內的功能材料及其他相關領域也具有重要的應用前景。2021/4/921海葵毒素2021/4/922三、手性的發(fā)展歷史

1815–1905In1815theFrenchphysicist

Jean-BaptisteBiot

showedthatcertainchemicalscouldrotatetheplaneofabeamofpolarisedlight,apropertycalledopticalactivity.Until1848,when

LouisPasteur

proposedthatithadamolecularbasisoriginatingfromsomeformof

dissymmetry,

Theoriginofchiralityitselfwasfinallydeterminedin1874,when

JacobusHenricusvan'tHoff

and

JosephLeBel

independentlyproposedthe

tetrahedral

geometryofcarbon

(modelsupuntilthistimehadbeen2D)andtheorisedthatthearrangementofgroupsaroundthistetrahedroncoulddictatetheopticalactivityoftheresultingcompound.2021/4/923In1894

，HermannEmilFischer

outlinedtheconceptof

asymmetricinduction;inwhichhecorrectlyascribedselectivetheformationof

D-glucosebyplantstobeduetotheinfluenceofopticallyactivesubstanceswithinchlorophyll.Fischeralsosuccessfullyperformedwhatwouldnowberegardedasthefirstexampleofenantioselectivesynthesis,byenantioselectivelyelongatingsugarsviaaprocesswhichwouldeventuallybecomethe

Kiliani–Fischersynthesis.2021/4/924However,thefirstenantioselectivesynthesisisoftenattributedtoWillyMarckwald;whoin1904describedtheenantioselective

decarboxylation

ofthe

malonicacid

2-ethyl-2-methylmalonicacid,mediatedby

brucine.2021/4/9251905–1965Thedevelopmentofenantioselectivesynthesiswasinitiallyslow,largelyduetothelimitedrangeoftechniquesavailablefortheirseparationandanalysis.Diastereomerspossessdifferentphysicalproperties,allowingseparationbyconventionalmeans,howeveratthetimeenantiomerscouldonlybeseparatedby

spontaneousresolution

(whereenantiomersseparateuponcrystallisation)or

kineticresolution

(whereoneenantiomerisselectivelydestroyed).Theonlytoolforanalysingenantiomerswas

opticalactivity

usinga

polarimeter,amethodwhichprovidesnostructuraldata.2021/4/926Itwasnotuntilthe1950sthatmajorprogressreallybegan.Driveninpartbychemistssuchas

R.B.Woodward

and

VladimirPrelog

butalsobythedevelopmentofnewtechniques.Thefirstofthesewas

XrayCrystallography,whichwasusedtodeterminethe

absoluteconfiguration

ofanorganiccompoundby

JohannesBijvoet

in1951.

ChiralchromatographywasintroducedayearlaterbyDalgliesh,whoused

paperchromatography

toseparatechiralaminoacids.

AlthoughDalglieshwasnotthefirsttoobservesuchseparations,hecorrectlyattributedtheseparationofenantiomerstodifferentialretentionbythechiralcellulose.Thiswasexpandeduponin1960,whenKlemandReedfirstreportedtheuseofchirally-modifiedsilicagelforchiralHPLC

chromatographicseparation.2021/4/927ThalidomideFirstsynthesizedin1953,thalidomidewaswidelyprescribedformorningsicknessfrom1957to1962,butwassoonfoundtobeseriously

teratogenic,eventuallycausingbirthdefectsinmorethan10,000babies.Thedisasterpromptedmanycountiestointroducetougherrulesforthetestingandlicensingofdrugs,suchasthe

Kefauver-HarrisAmendment

(U.S.)and

Directive65/65/EEC1

(E.U.).2021/4/928since1965TheCahn–Ingold–Prelogpriorityrules(oftenabbreviatedasthe

CIPsystem)werefirstpublishedin1966;allowingenantiomerstobemoreeasilyandaccuratelydescribed.

Thesameyearsawfirstsuccessfulenantiomericseparationby

gaschromatography

animportantdevelopmentasthetechnologywasincommonuseatthetime.2021/4/929Metalcatalysedenantioselectivesynthesiswaspioneeredby

WilliamS.Knowles,

RyōjiNoyori

and

K.BarrySharpless;forwhichtheywouldreceivethe2001NobelPrizeinChemistry.KnowlesandNoyoribeganwiththedevelopmentof

asymmetrichydrogenation,whichtheydevelopedindependentlyin1968.Knowlesreplacedtheachiral

triphenylphosphine

ligandsin

Wilkinson'scatalyst

withchiral

phosphineligands.Thisexperimentalcatalystwasemployedinanasymmetrichydrogenationwithamodest15%

enantiomericexcess.Knowleswasalsothefirsttoapplyenantioselectivemetalcatalysistoindustrial-scalesynthesis;whileworkingforthe

MonsantoCompany

hedevelopedanenantioselectivehydrogenationstepfortheproductionof

L-DOPA,utilisingtheDIPAMP

ligand.2021/4/9302021/4/931Noyoridevisedacoppercomplexusingachiral

Schiffbase

ligand,whichheusedforthe

metal-carbenoidcyclopropanation

of

styrene.

IncommonwithKnowles'findings,Noyori'sresultsfortheenantiomericexcessforthisfirst-generationligandweredisappointinglylow:6%.Howevercontinuedresearcheventuallyledtothedevelopmentofthe

Noyoriasymmetrichydrogenation

reaction.2021/4/932Sharplesscomplementedthesereductionreactionsbydevelopingarangeofasymmetricoxidations(Sharplessepoxidation,

Sharplessasymmetricdihydroxylation,

Sharplessoxyamination)duringthe1970sto1980's.Withtheasymmetricoxyaminationreaction,using

osmiumtetroxide,beingtheearliest.2021/4/933Duringthesameperiod,methodsweredevelopedtoallowtheanalysisofchiralcompoundsby

NMR;eitherusingchiralderivatizingagents,suchas

Mosher'sacid,

or

europium

basedshiftreagents,ofwhichEu(DPM)3

wastheearliest.2021/4/934Chiralauxiliarieswereintroducedby

E.J.Corey

in1978

andfeaturedprominentlyintheworkof

DieterEnders.Aroundthesameenantioselectiveorganocatalysiswasdeveloped,withpioneeringworkincludingthe

Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechertreaction.Enzyme-catalyzedenantioselectivereactionsbecamemoreandmorecommonduringthe1980s,

particularlyinindustry,

withtheirapplicationsincluding

asymmetricesterhydrolysiswithpig-liveresterase.Theemergingtechnologyof

geneticengineering

hasallowedthetailoringofenzymestospecificprocesses,permittinganincreasedrangeofselectivetransformations.Forexampleintheasymmetrichydrogenationof

statin

precursors.2021/4/9352021/4/9362021/4/9372021/4/938從國際上看，美國、日本和德國是不對稱合成研究的強國，其原創(chuàng)性研究工作在世界上有重大的影響，引領著不對稱合成研究發(fā)展的方向和趨勢。例如，史一安發(fā)展的以天然糖為原料的手性酮催化劑及“史環(huán)氧化反應”、美國的List和Barbas研究小組報道的脯氨酸催化劑、Jacobsen發(fā)展的手性硫脲催化劑、日本的Akiyama和Terada發(fā)展的手性磷酸催化劑，使得手性有機小分子催化成為近10年不對稱合成研究的一個新熱點。在不對稱合成的新概念和新策略方面，日本的Noyori等提出的“不對稱放大”、Mikami提出的“不對稱活化”、Shibasaki提出的“協(xié)同催化”、美國的Yamamoto與Faller提出的“不對稱毒化”等概念為設計手性催化劑提供了全新的思路。此外，日本的Soai等提出的“不對稱自催化”和美國的Sharpless等提出的“配體加速催化反應”等策略也是不對稱合成研究的新領域。2021/4/939目前我國具有較大影響的工作包括：陳新滋等合成的阻轉異構的聯吡啶膦配體，已轉移到國際工業(yè)界進行應用開發(fā)；周其林等發(fā)展的手性螺環(huán)骨架的配體已經引起國際知名公司的關注，多個配體被國內外同行廣泛應用，并被列入Aldrich和Strem等試劑目錄；林國強小組發(fā)明的新型手性雙烯配體，合成方便，被列入Aldrich試劑目錄。圍繞手性催化中催化劑的選擇性和效率等難題，旨在尋找高選擇性高效率的手性催化劑、實現催化劑的回收和循環(huán)利用、探討不對稱誘導機理以及發(fā)展不對稱反應新方法和新策略等研究，是當前不對稱合成研究的關鍵內容。2021/4/940四、手性化合物的來源天然產物外消旋體的拆分不對稱合成2021/4/941直接從天然來源獲得天然存在的手性化合物品種很多，其中含量較大的那些天然手性化合物常稱為“手性源”化合物D-（+）-葡萄糖D-（-）-果糖L-谷氨酸（+）-酒石酸（-）-薄荷醇（1R,2S)-麻黃堿2021/4/942五、催化劑有機配體金屬絡合物常見的一些配體結構：2021/4/9432021/4/944有機小分子催化劑氨基酸和胺類銨鹽、唑鹽類有機磷硫脲類2021/4/945酶催化2021/4/946六、不對稱合成的基本方法以手性天然產物為原料合成手性底物控制的不對稱合成手性輔基控制的不對稱合成手性試劑控制的不對稱合成手性催化劑控制的不對稱合成雙不對稱合成2021/4/947Enantiomerspossessidenticalenergiesandhenceshouldbeproducedinequalamountsbyanundirectedprocess,leadingtoa

racemicmixture.Acommonsolutionistointroduceachiralfeaturewhichwillpromotetheformationofoneenantiomeroveranother,viainteractionsatthe

transitionstate.Thisisknownas

asymmetricinduction

andcaninvolvechiralfeaturesinthe

substrate,

reagent,

catalyst

orenvironmentandworksbymakingthe

activationenergy

requiredtoformoneenantiomerlowerthanthatoftheopposingenantiomer.2021/4/948以手性天然產物為原料合成自然界形成的天然產物許多是對映純的化合物，如氨基酸是L-型的，碳水化合物是D-型的，還有天然萜類化合物、甾族化合物及天然羥基酸都可以作為合成手性化合物的起始原料2021/4/949用L-蘇氨酸可以制備手性元α，β-環(huán)氧丁酸，用于合成抗菌藥物2021/4/950手性底物控制的不對稱合成反應物的反應中心一般與已存在的手性單元相鄰，在手性單元誘導下，與反應試劑作用后生成新的手性單元2021/4/951

用含手性結構的丙酸酯作為烯醇化試劑與醛反應，可高選擇性的生成syn-醛醇縮合產物2021/4/952手性輔基控制的不對稱合成在反應底物分子中引入含手性單元的輔基，由于在輔基手性的誘導下，臨近的反應中心與反應試劑作用生成新的手性單元，然后除去手性輔基得到手性產物。常用的手性輔基有手性胺、肼、脯氨醇、惡唑烷、噁唑啉、亞砜和Evans試劑2021/4/953

手性肼與醛酮反應可以生成手性腙，后者在強堿下在α-碳上不對稱烴化，除去手性輔基后得到α-手性的羰基化合物2021/4/954手性試劑控制的不對稱合成用手性試劑直接將無手性的反應底物轉化為手性產物。缺點是要使用化學計量的對映純手性試劑，手性試劑沒法回收2021/4/955

金屬氫化物如氫化鋁鋰在手性二胺或手性氨基醇存在下能不對稱的還原羰基化合物得到相應的手性醇2021/4/956手性催化劑控制的不對稱合成僅使用催化量的手性催化劑，使無手性的反應物直接轉化為手性物。這一方法是最經濟有效且對環(huán)境友好的不對稱合成方法2021/4/957Jacobsen環(huán)氧化反應2021/4/958雙不對稱合成在手性反應底物和手性試劑或手性催化劑雙重手性因子控制下的不對稱合成，對同時形成兩個新的手性單元特別有價值2021/4/959七、不對稱合成反應烯鍵的立體選擇性反應羰基化合物的立體選擇性反應2021/4/960烯鍵的立體選擇性反應不對稱氫化反應不對稱環(huán)氧化反應不對稱雙羥基化反應不對稱氨基羥基化反應不對稱環(huán)丙烷化反應不對稱Diels-Alder反應2021/4/961不對稱氫化反應催化氫化反應產率高，產物后處理簡單，是工業(yè)上廣泛應用的合成反應。不對稱催化加氫是研究最早、最有成效的不對稱反應之一。不對稱氫化反應主要包括以下三類不飽和鍵的不對稱加成2021/4/9622021/4/963Novartis公司開發(fā)的不對稱催化氫化合成S-異丙甲草胺的技術這可以看作是不對稱合成中的一個里程碑。2021/4/964Sharpless環(huán)氧化（AE)反應烯丙式醇的不對稱環(huán)氧化反應是美國化學家Sharpless發(fā)現的不對稱合成新方法，特點有（1）很高的選擇性，（2）底物適用面寬，不管烯丙醇雙鍵上有什么取代基，基本都能反應（3）產物絕對構型可以預測紫杉醇是一種從紅豆杉樹皮中分離得到的具有很強的抗腫瘤活性的化合物，對轉移性卵巢癌和乳腺癌有顯著療效，對肺癌也確定有療效，是迄今三種最重要的植物來源的抗癌藥之一2021/4/9652021/4/966不對稱雙羥基化（AD)反應AD反應在合成上的成功應用已有很多報道，如一種從西紅柿中分離提出重要生物活性化合物secosyrin的全合成的關鍵步驟便用了AD反應喜樹堿是從我國珙桐科植物喜樹中提取出來的具有很強抗癌活性的化合物2021/4/9672021/4/968不對稱氨基羥基化（AA）反應許多天然存在或合成的有重要生物活性化合物都含有β-氨基醇的結構單元，因此在碳碳雙鍵上同時加上氨基和羥基在合成上有很重要的意義2021/4/969不對稱環(huán)丙烷化反應許多藥物含有手性環(huán)丙烷結構，如β-內酰胺類抗生素西司他丁，高效低毒農藥除蟲菊酯，具有抗癌活性的分子curacin2021/4/970不對稱Diels-Alder反應Diels-Alder是構建六元環(huán)最重要的方法，也是形成新碳碳鍵的重要方法，反應能形成四個新的手性中心，理論上可能形