醫(yī)學教程 抗癲癇藥和抗驚厥藥(人衛(wèi)九版藥理學)

第十六章：抗癲癇藥和抗驚厥藥世界上已有3000多萬人患有癲癇病，我國也有800萬人左右患有此病，80％左右的癲癇病人的起病年齡均在20歲以前。發(fā)病率：我國報道每年約為人口的25.3／10萬，因此世界上每年會出現(xiàn)150萬癲癇新病人，我國每年也有近30萬人患此病。定義：是腦組織局部病灶神經元異常高頻放電,并向周圍擴散而引起的大腦功能短暫失調綜合征。

癲癇是一種什么樣的疾??？

第一節(jié)癲癇及臨床分類4正常腦細胞異常高頻放電病灶5原發(fā)性：病因未明繼發(fā)性：腦瘤、腦寄生蟲、腦血管畸形、腦外傷等所致。注：病灶所處部位，放電侵犯區(qū)域大小，決定臨床發(fā)作類

型及癥狀輕重。6局限性發(fā)作--大腦局部異常放電，且擴散至大腦半球某個部位，只表現(xiàn)大腦局部功能紊亂的癥狀。全身性發(fā)作--異常放電涉及全腦，導致突然意識喪失?！绢愋汀?（1）單純性局限性發(fā)作（局灶性癲癇）：表現(xiàn)為一側面部或肢體肌肉抽搐或感覺異常。一般情況無意識障礙。局部肢體運動或感覺異常，持續(xù)20-60s。（2）復合性局限性發(fā)作（精神運動性發(fā)作）：

主要表現(xiàn)為沖動性神經異常，伴有不同程度意識障礙，出現(xiàn)無意識的運動，如唇抽動、搖頭等?！揪窒扌园l(fā)作】1.失神性發(fā)作2.肌陣攣性發(fā)作3.強直-陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）4.

癲癇持續(xù)狀態(tài)

也稱小發(fā)作，短暫的意識突然喪失，動作中斷，但不抽搐倒地，持續(xù)數秒鐘即恢復，每日可發(fā)作數十次至百次，多見于兒童。依年齡可分為嬰兒，兒童和青春期肌陣攣，部分肌群發(fā)生短暫的休克樣抽動。病人突然意識喪失，先出現(xiàn)全身強直，然后轉為陣攣性抽搐，伴有較長時間的中樞神經系統(tǒng)功能全面抑制，持續(xù)數分鐘。【全身性發(fā)作】大發(fā)作持續(xù)狀態(tài)，反復抽搐，持續(xù)昏迷者，稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)。【抗癲癇藥的作用機制】①抑制病灶神經元異常放電。②遏制病灶異常放電向周圍正常神經組織擴散。

③增強GABA的作用，拮抗興奮性氨基酸的作用；

④干擾Na+、Ca2+、K+等離子通道，發(fā)揮膜穩(wěn)定作用。

第二節(jié)抗癲癇藥目前治療主要以藥物為主，重在減少和預防發(fā)作，但不能治愈，往往需終生用藥。10常用的抗癲癇藥

抗癲癇藥（antiepilepticdrugs）發(fā)展較慢，自發(fā)現(xiàn)苯巴比妥后，直到1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英鈉。兩種傳統(tǒng)藥物一直應用至今。1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近年來，又合成了很多新的藥物，仍停留在對癥治療水平。常用的抗癲癇藥物：

苯妥英鈉（重點藥）卡馬西平(酰胺咪嗪)

苯巴比妥、撲米酮乙琥胺

丙戊酸鈉

苯二氮卓類（地西泮）氟桂利嗪、拉莫三嗪、托吡酯

又名大侖丁(dilantin)，為二苯乙內酰脲的鈉鹽，1908年合成，開始作為鎮(zhèn)靜催眠藥，1938年發(fā)現(xiàn)具有抗癲癇作用，是目前常用的抗癲癇藥。苯妥英鈉（phenytoinsodium）1、抑制突觸傳遞的強直后增強(PTP)2、膜穩(wěn)定作用阻止病灶放電向正常組織擴散?！咀饔脵C制】阻止異常放電的擴散（PTP）:反復高頻電刺激（強直刺激突觸前神經纖維，引起突觸傳遞的易化，使突觸后神經纖維反應較未經強制刺激前增強的現(xiàn)象。）①阻斷電壓依賴性Na+通道②阻斷電壓依賴性Ca2+通道③對鈣調素激酶系統(tǒng)的影響使鈉依賴性動作電位不能形成，降低興奮性。（主要機制）阻斷L型和N型鈣通道，抑制Ca2+內流，阻斷突觸傳遞；對T型無作用（失神發(fā)作無效）。?抑制鈣調素激酶活性，影響突觸傳遞；?抑制突觸前膜磷酸化，減少Ca2+依賴的興奮性遞質的釋放；?抑制突觸后膜磷酸化，減弱突觸后膜遞質與受體結合的去極化。

Ca2+-受體蛋白-鈣調素激酶膜穩(wěn)定作用【臨床作用】1.抗癲癇注意：由于作用緩慢，對癲癇持續(xù)狀態(tài)先用苯巴比妥或地西泮等控制癥狀，再用苯妥英鈉預防發(fā)作及維持治療。大發(fā)作（強直－陣攣性發(fā)作）-（首選）

和局限性發(fā)作（首選）

小發(fā)作無效，甚至使病情惡化。2.治療中樞疼痛綜合征

對三叉神經痛療效較好，服藥后1-2天見效，疼痛減輕，發(fā)作次數減少直至完全消失；對舌咽神經痛也有療效，該作用與穩(wěn)定神經細胞膜有關。3.抗心律失常

與影響心肌細胞膜的電生理特性有關?！静涣挤磻?.局部刺激

堿性強，刺激性大，不肌注；口服刺激胃腸道，與食物同服可減輕；靜脈注射可發(fā)生靜脈炎，注射時應選用較粗大的血管。2，齒齦增生3，神經系統(tǒng)反應4，血液系統(tǒng)反應5，骨骼系統(tǒng)反應6，過敏反應7，其他反應眼球震顫，復視，眩暈，共濟失調等加速VitD代謝，長期應用可致低血鈣和佝僂病。必要時應用VitD預防。久用葉酸缺乏（抑制二氫葉酸還原酶）→巨幼紅細胞性貧血，

甲酰四氫葉酸預防。偶見男性乳房增大，女性多毛癥，淋巴結腫大。多見于兒童和青少年皮疹、血小板減少、粒細胞缺乏、再生障礙性貧血19苯妥英鈉藥理作用臨床應用不良反應抗癲癇治療中樞疼痛綜合征抗心律失常局部刺激急性毒性反應慢性毒性反應過敏反應致畸反應原理如何？卡馬西平Carbamazepine)

又稱酰胺咪嗪。結構類似三環(huán)類抗抑郁藥。最初用于治療三叉神經痛，并對躁狂-抑郁癥有效，現(xiàn)主要用于治療各種癲癇?！咀饔脵C制】?

阻滯Na＋通道，提高放電興奮閾值；抑制癲癇灶及其周圍神經元放電；?

增強GABA在突觸后的作用。1.抗癲癇作用2.抗中樞性疼痛3.抗利尿4.抗躁狂抑郁作用（1）大發(fā)作和單純局限性發(fā)作

首選之一（2）復合性局限性發(fā)作有效（3）小發(fā)作，有效

（4）癲癇并發(fā)的精神癥狀，有效

優(yōu)于苯妥英鈉。與穩(wěn)定細胞膜有關。促進抗利尿激素分泌，用于神經性尿崩癥。鋰鹽無效的躁狂、抑郁病人應用?！舅幚碜饔煤团R床應用】?對大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)效果好（臨床主張用戊巴比妥）

對單純性局限性發(fā)作及神經運動性發(fā)作有效，對小發(fā)作和嬰兒痙攣效果差。機制：

既能抑制病灶異常放電，又能限制異常放電的擴散。與激動突觸后膜GABAA受體及阻斷前膜Ca2+

依賴性遞質釋放有關。苯巴比妥，又名魯米那(luminal)

在體內代謝轉化為苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。藥物原型和兩個代謝產物均有抗癲癇作用。

對大發(fā)作和局限性發(fā)作療效較好，對精神運動性發(fā)作也有效，但對小發(fā)作無效。撲米酮乙琥胺(Ethosuximide)

失神小發(fā)作首選，其療效不及氯硝西泮。但副作用少，耐受性產生少。對其他癲癇無效。對抗戊四氮引起的陣攣性驚厥。機制：①抑制T型鈣通道，從而抑制異常放電的發(fā)生。②高于治療濃度時，還可抑制Na+-K+

-ATP酶，抑制GABA轉氨酶。

早年作有機溶劑用，后發(fā)現(xiàn)其本身即具有抗驚厥作用，而且對大多數動物驚厥模型都有效，后來治療癲癇獲得成功。丙戊酸鈉(Sodiumvalproate)二丙基醋酸鈉廣譜抗癲癇藥

大發(fā)作合并小發(fā)作的首選藥物，頑固性癲癇有效①對大發(fā)作的療效不及苯妥英鈉、苯巴比妥，但后者無效時，本藥仍有效。②對小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但因肝臟毒性，不做首選；③對復雜部分性性發(fā)作療效與卡馬西平相似。④對非典型的小發(fā)作療效不及氯硝西泮?！九R床應用】地西泮：是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物，具有顯效快、較其他藥物安全的優(yōu)點。靜注偶致呼吸抑制。氯硝西泮：是這類藥物中抗癲癇譜比較廣的藥物?？捎糜诟餍桶d癇，尤其用于小發(fā)作，靜脈注射也用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。對肌陣攣性發(fā)作、嬰兒痙攣也有效果。3.硝西泮：主要用于癲癇小發(fā)作，肌陣攣性發(fā)作及嬰兒痙攣等。苯二氮卓類（BZD）氟桂利嗪（flunarizine)鈣拮藥；各型癲癇尤其大發(fā)作、局限性發(fā)作安全有效；困倦、體重↑拉莫三嗪(lamotrigine）似苯妥英鈉、卡馬西平阻止Na+－－阻止放電用于：成人局限性發(fā)作的輔助治療，與他藥合用于難治癲癇

托吡酯(topiramate)1995年

由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物。

托吡酯可阻斷狀態(tài)依賴的鈉通道。托吡酯可提高γ－氨基丁酸（GABA)，激活GABA受體的頻率，從而加強GABA誘導氯離子內流的能力?！具m應癥】

用于伴有或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的部分性癲癇發(fā)作的治療。31根據發(fā)作類型選藥單純局限性發(fā)作卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉小發(fā)作首選乙琥胺、次選氯硝西泮、丙戊酸鈉大發(fā)作首選苯妥英鈉、丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥癲癇持續(xù)狀態(tài)首選地西泮

【臨床小結】重要小結！重要小結！癲癇類型首選藥物1.持續(xù)狀態(tài)地西泮靜注2.大發(fā)作苯妥英鈉3.小發(fā)作乙琥胺4.大+小（混合型）丙戊酸鈉5.各型發(fā)作卡馬西平6.三叉神經痛6.三叉神經痛【臨床小結】第二節(jié)抗驚厥藥

驚厥(convulsion)

是由于各種原因（高熱、子癇、破傷風、癲癇大發(fā)作及某些藥物中毒等）引起的中樞神經系統(tǒng)過度興奮的一種癥狀。表現(xiàn)為：全身骨骼肌不自主的強烈收縮，呈強直性或陣攣性抽搐，為一臨床急癥。常用藥物：巴比妥類、苯二氮卓類、水合氯醛、硫酸鎂。【作用機制】

神經化學傳遞和骨骼肌收縮均需Ca2+參與。Mg2+與Ca2+由于化學性質相似，可以特異性地競爭Ca2+受點，拮抗Ca2+的作用，抑制神經化學遞質和骨骼肌收縮，從而使肌肉松弛（主要減少了Ach的釋放)。

Mg2+也作用于中樞神經系統(tǒng)，引起感覺及意識的消失。

硫酸鎂（magnesiumsulfate)【不良反應及防治】

靜脈注射速度過快或過量致血鎂過高，抑制呼吸中樞和血管運動中樞，引起呼吸抑制、血壓劇降和心臟停跳而死亡。腱反射消失常為呼吸抑制的先