臨床恩格列凈、司美格魯肽藥物對(duì)心血管獲益機(jī)制及用法用量

臨床恩格列凈、司美格魯肽藥物對(duì)心血管獲益機(jī)制及用法用量鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）、胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）可用于降低2型糖尿病（T2DM）合并CVD患者心血管并發(fā)癥或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2i的心血管獲益機(jī)制SGLT2i的心血管獲益并非局限于降血糖作用，而是通過多種生物學(xué)機(jī)制共同實(shí)現(xiàn)的，主要包括以下5點(diǎn)。（1）改變血流動(dòng)力學(xué)：SGLT2i通過抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，進(jìn)而增加尿糖排泄，造成輕度滲透性利尿和脫水效應(yīng)，引起血容量減少和心輸出量輕微減少，從而有助于改善心臟前負(fù)荷。此外，伴隨尿鈉排泄增多，可能導(dǎo)致血漿體積減少，間接降低血壓，有利于心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定。（2）減輕炎癥反應(yīng)：糖尿病患者常常伴有慢性炎癥反應(yīng)，這是CVD發(fā)生、發(fā)展的重要誘因。SGLT2i可能通過抑制炎癥因子的生成和活性，減少炎癥介導(dǎo)的心血管損傷，從而減少主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生。（3）減少氧化應(yīng)激：糖尿病患者普遍存在強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，這會(huì)損害血管內(nèi)皮功能，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。SGLT2i可能通過改善機(jī)體的氧化還原平衡來增強(qiáng)抗氧化酶活性，進(jìn)而降低氧化應(yīng)激水平，維護(hù)心血管健康。（4）改善心臟代謝：SGLT2i可以通過直接或間接方式來改變心臟的能量代謝，如促進(jìn)心臟對(duì)脂肪酸的氧化利用，減少對(duì)葡萄糖的依賴，提高心肌細(xì)胞的能源效率，增強(qiáng)心臟功能等。（5）其他可能機(jī)制：改善胰島素抵抗、抑制心肌纖維化、抑制交感神經(jīng)活性而影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性、調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)功能等，均可能與SGLT2i心血管獲益機(jī)制有關(guān)。GLP-1RA的心血管獲益機(jī)制GLP-1RA對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用涵蓋多個(gè)層面，主要包括以下5點(diǎn)。（1）改善胰島素抵抗：GLP-1RA可通過增加胰島素分泌、降低胰高血糖素分泌、改善β細(xì)胞功能等方式來有效減輕T2DM患者的胰島素抵抗，進(jìn)而優(yōu)化血糖控制，減少高血糖對(duì)心血管系統(tǒng)的損害。（2）抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活：交感神經(jīng)能通過去甲腎上腺素-受體Adra2a信號(hào)軸來抑制L細(xì)胞中胰高血糖素樣肽-1的釋放，進(jìn)而干擾機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)，抑制大腦中葡萄糖的利用，影響認(rèn)知功能。外源性GLP-1RA可通過抑制來自頸動(dòng)脈體的外周化學(xué)反射來降低交感神經(jīng)的興奮性。（3）心臟保護(hù)作用：GLP-1RA可通過多種途徑實(shí)現(xiàn)心臟保護(hù)作用，例如優(yōu)化內(nèi)皮功能、改善缺血狀態(tài)、抗凋亡機(jī)制等。針對(duì)高糖環(huán)境，GLP-1RA通過抑制晚期糖基化終產(chǎn)物受體的表達(dá)，能有效抵抗高血糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。（4）抗炎和抗氧化作用：GLP-1RA能夠通過激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰高血糖素樣肽-1受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來發(fā)揮全身性抗炎作用，同時(shí)減少氧化應(yīng)激反應(yīng)。通過降低炎癥介質(zhì)和氧化應(yīng)激產(chǎn)物水平，GLP-1RA有助于維持心血系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。（5）改善體重和體脂分布：GLP-1RA能降低食欲、延緩胃排空，從而減少熱量攝入，有助于患者的體重管理。然而，控制體重和減少腹部脂肪有助于預(yù)防CVD。GLP-1RA用法用量GLP-1RA（除貝那魯肽和艾塞那肽微球）均可用于輕、中度腎功能不全（肌酐清除率≥30ml/min）患者；重度腎功能不全（肌酐清除率為15~<30ml/min）患者可以使用司美格魯肽、度拉糖肽和利拉魯肽，但終末期腎?。◆宄?lt;15mL/min）患者不推薦使用。在用藥過程中，建議在患者可耐受的情況下，將GLP-1RA逐漸增加至心血管獲益劑量。利拉魯肽1.8mg（1次/d）具有心血管獲益；司美格魯肽0.5mg或1.0mg（1次/周）治療對(duì)主要不良心血管事件及其各組分發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的下降幅度相似。度拉糖肽1.5mg（1次/周）具有心血管獲益。其他降糖藥物調(diào)整：DPP-4i：GLP-1RA和DPP-4i在作用機(jī)制上存在重疊，不建議二者聯(lián)用，在啟動(dòng)GLP-1RA治療之前應(yīng)停用DPP-4i?；请孱愃幬铮簩?duì)于使用磺脲類藥物的患者，應(yīng)考慮在啟動(dòng)GLP-1RA治療時(shí)停藥，尤其是當(dāng)基線HbA1c≤7.5%或患者在任何HbA1c水平出現(xiàn)低血糖時(shí)。如HbA1c介于7.6%~8.5%之間，先將磺脲類藥物劑量減少50%；如HbA1c>8.5%，則維持當(dāng)前劑量的磺脲類藥物治療；之后隨著患者HbA1c水平接近個(gè)體化目標(biāo)值，有可能停用磺脲類藥物。胰島素：對(duì)于使用胰島素治療的患者，如在啟動(dòng)GLP-1RA治療前基線HbA1c不超過目標(biāo)值或出現(xiàn)低血糖，建議將基礎(chǔ)胰島素劑量減少20%~30%。對(duì)于使用較高劑量胰島素或每日多次注射胰島素的患者，心內(nèi)科醫(yī)師可考慮推遲啟動(dòng)GLP-1RA治療，將患者轉(zhuǎn)診至內(nèi)分泌科醫(yī)師，由其考慮治療轉(zhuǎn)換。心血管藥物調(diào)整：司美格魯肽和利拉魯肽主要代謝途徑是蛋白質(zhì)降解，它們和其他活性物質(zhì)之間發(fā)生與細(xì)胞色素P450和血漿蛋白結(jié)合有關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的可能性極低，與常用心血管藥物（如地高辛、華法林、阿托伐他汀等）聯(lián)用并未出現(xiàn)任何與臨床相關(guān)的吸收延遲，因此無需調(diào)整劑量。SGLT2i用法用量SGLT2i的禁忌證包括：有已知過敏反應(yīng)或其他不良反應(yīng)；妊娠和哺乳；eGFR<20mL/（min·1.73m2）；癥狀性低血壓或收縮壓<95mmHg。SGLT2i的目標(biāo)劑量為：達(dá)格列凈10mg/d、恩格列凈10mg/d、卡格列凈100mg/d、索格列凈200mg/d、艾托格列凈5mg/d。根據(jù)患者的基線血壓、血容量、血糖、腎功能等因素，起始治療時(shí)藥物劑量可酌情減半。其他降糖藥物調(diào)整：磺脲類藥物和胰島素增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，在啟用SGLT2i時(shí)，建議減少磺脲類藥物劑量或停用磺脲類藥物，減少胰島素劑量。心血管