認(rèn)知障礙的病因及發(fā)病機(jī)制

****認(rèn)知障礙的病因及發(fā)病機(jī)制認(rèn)知是大腦皮層復(fù)雜高級(jí)功能的反映，任何直接或間接導(dǎo)致大腦皮層結(jié)構(gòu)和功能慢性損傷的因素均可通過(guò)不同機(jī)制引起認(rèn)知障礙，現(xiàn)將其歸納如下：(一)慢性腦損傷1．腦組織調(diào)節(jié)分子異常(1)神經(jīng)遞質(zhì)及其受體異常：大多數(shù)神經(jīng)元之間的信息傳遞是通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)及其相應(yīng)的受體完成的。這些神經(jīng)遞質(zhì)或受體異常改變均可導(dǎo)致不同類(lèi)型和不同程度的認(rèn)知異常。1)多巴胺(dopamine)：多巴胺是以酪氨酸為底物，在酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase)和多巴脫羧酶(dopaminedecarboxylase)的作用下合成的。研究發(fā)現(xiàn)：腦中多巴胺含量顯著降低時(shí)可導(dǎo)致動(dòng)物智能減退、行為情感異常、言語(yǔ)錯(cuò)亂等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)障礙。例如，在帕金森病(Parkinsondisease，PD)患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元減少，酪氨酸羥化酶和多巴脫羧酶活性及紋狀體多巴胺遞質(zhì)含量明顯卞降。此外，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)多巴胺過(guò)多也可導(dǎo)致動(dòng)物認(rèn)知功能的異常改變。多巴胺受體有D1和D2受體兩大家族，精神分裂癥患者與大腦額葉皮層的D1受體功能低下和皮層下結(jié)構(gòu)D2受體功能亢進(jìn)雙重因素有關(guān)，因此有人提出用D1激動(dòng)和D2阻斷治療精神分裂癥的新概念。2)去甲腎上腺素(nonepinephrine):去甲腎上腺素是最早被發(fā)現(xiàn)的單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，是多巴胺經(jīng)B羥化酶作用生成的產(chǎn)物。在腦內(nèi)，去甲腎上腺素通過(guò)a1、a2和0受體發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。在突觸前，a2受體通過(guò)Gi蛋白介導(dǎo)，減少cAMP的生成和cAMP依賴(lài)性蛋白激酶的活性，減少蛋白激酶對(duì)N-型Ca2+通道的磷酸化，以至Ca2+通道關(guān)閉，Ca2+內(nèi)流減少，從而對(duì)去甲腎上腺素的釋放起抑制作甩(負(fù)反饋調(diào)節(jié))；a2受體激動(dòng)還可抑制在警醒狀態(tài)下的藍(lán)斑神經(jīng)元的放電增加；在突觸后，a1受體激動(dòng)可引起K+通道開(kāi)放，K+外流增加，神經(jīng)元傾向超極化而產(chǎn)生抑制效應(yīng)。而al受體激活則使K+通道功能降低，K+外流減少，神經(jīng)元去極化產(chǎn)生興奮效應(yīng)。一般認(rèn)為，腦中a2受體激動(dòng)與維持正常的認(rèn)知功能有關(guān)，而a1受體持續(xù)、過(guò)度激活可致認(rèn)知異常。在正常警醒狀態(tài)時(shí)，腦細(xì)胞含適量去甲腎上腺素，a2受體功能占優(yōu)勢(shì)，維持正常的認(rèn)知功能。在應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生大量去甲腎腎上腺素，al受體功能占優(yōu)勢(shì)；這可能是個(gè)體長(zhǎng)期處于應(yīng)激狀態(tài)更易出現(xiàn)認(rèn)知障礙的機(jī)制之一。3)乙酰膽堿(aeetylcholine):乙酰膽堿由乙酰輔酶A和膽堿在膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的作用下生成。神經(jīng)細(xì)胞合成并釋放的乙酰膽堿通過(guò)M-受體(M-AchR，毒蕈堿受體)和N-受體(N-AchR，煙堿受體)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,M-AchR是G-蛋白耦聯(lián)受體，N-AchR是配體門(mén)控離子通道受體。腦內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元被分為兩類(lèi)，即局部環(huán)路神經(jīng)元和投射神經(jīng)元，自Meynert基底核發(fā)出的膽堿能纖維投射至皮層的額葉、頂葉、顳葉和視皮層，此通路與學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)。阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)患者在早期便有Meynert基底區(qū)膽堿能神經(jīng)元減少，導(dǎo)致皮層膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性和乙酰膽堿含量顯著降低，是AD患者記憶障礙的重要機(jī)制之一；精神分裂癥者認(rèn)知障礙的程度與皮層膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性呈負(fù)相關(guān);給AD和精神分裂癥患者使用膽堿酯酶抑制劑或M受體激動(dòng)劑可改善其記憶缺損。4)谷氨酸(glutamate)：在腦內(nèi)，氨基酸類(lèi)遞質(zhì)含量最高，其中，谷氨酸在人大腦皮層中的含量約為9-1卬mol/g，比乙酰膽堿或單胺類(lèi)遞質(zhì)的含量高103數(shù)量級(jí)，比神經(jīng)肽的含量高106數(shù)量級(jí)。谷氨酸是不能透過(guò)血腦屏障的非必需氨基酸，腦內(nèi)的谷氨酸可分別由谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下水解或a-酮戊二酸在其轉(zhuǎn)氨酶的作用下生成。谷氨酸藉N-甲基-D-門(mén)冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)和非NMDA受體起作用。NMDA受體是配體門(mén)控的離子通道型受體；非NMDA受體主要指海人藻酸(kainate,KA)和a-氨基3羥基-5-甲基-4-異惡唑-丙酸(a-mino-3-hydroxy-5-methy-4-isoxa-zolep-propionate,AMPA)是Na+-K+通透性離子通道型受體。紋狀體的谷氨酸神經(jīng)纖維抑制丘腦向大腦皮層發(fā)出感覺(jué)沖動(dòng)，當(dāng)谷氨酸能神經(jīng)低下時(shí)，這種沖動(dòng)發(fā)出增多，大腦皮質(zhì)單胺活性增強(qiáng)，引起相應(yīng)的認(rèn)知功能異常。由于谷氨酸是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，故當(dāng)谷氨酸含量異常增高時(shí)，可引起“興奮性毒性”損傷(見(jiàn)后述)。(2)神經(jīng)肽異常：神經(jīng)肽(neuropeptide)是生物體內(nèi)的一類(lèi)生物活性多肽，主要分布于神經(jīng)組織。在腦內(nèi)，神經(jīng)肽與神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)常常共存于同一神經(jīng)細(xì)胞，但神經(jīng)肽與經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)有諸多不同：神經(jīng)肽比神經(jīng)遞質(zhì)分子量大，在腦組織中含量低；神經(jīng)肽由無(wú)活性的前體蛋白加工而成，而神經(jīng)遞質(zhì)可在胞體或神經(jīng)末梢直接合成；神經(jīng)肽釋放后主要經(jīng)酶解而失活，神經(jīng)遞質(zhì)則主要通過(guò)神經(jīng)末梢重吸收反復(fù)利用；神經(jīng)肽的調(diào)節(jié)緩慢而持久，神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)快速而精確等。神經(jīng)肽的異常與認(rèn)知障礙密切相關(guān)。有人報(bào)道PD患者腦蒼白球和黑質(zhì)中P物質(zhì)水平下降30%-40%，在黑質(zhì)中膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)T降30%，在丘腦下部和海馬區(qū)神經(jīng)降壓肽(neurotensin，NT)含量也下降。血管加壓素(vasopressin，VP)，血管活性腸肽(vasoac-tireintestinalpeptide，VIP)及其受體含量減少與記憶力減退相關(guān)，給腦外傷、慢性乙醇中毒及AD病人用VP可改善其記憶力減退。促甲狀腺素釋放激素(thyrotropinreleasinghormone，TRH)是第一個(gè)從丘腦下部分離出來(lái)的三肽激素，TRH可引起行為改變，如興奮、精神欣快及，I情緒暴躁等。TRH既可以作為一種神經(jīng)激素通過(guò)受體調(diào)節(jié)其他遞質(zhì)起作用，又可以作為一種神經(jīng)遞質(zhì)直接起作用。腺垂體分泌的促腎上腺激素釋放激素(adrenocorticotropichormone，ACTH)是一39肽激素，其水平改變影響動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶、動(dòng)機(jī)行為等。ACTH影響動(dòng)物學(xué)習(xí)和行為的關(guān)鍵分子區(qū)域是其分子中第4其分子中第4-10位氨焦慮行為。多發(fā)性硬化(multiplesclerosis，MS)患者丘腦下部-垂體一腎上腺皮質(zhì)(hypothalamus-pynear-adrenocorticode，HPA)軸功能紊亂與其反應(yīng)遲鈍、智能低下、重復(fù)語(yǔ)言等認(rèn)知功能障礙顯著相關(guān)。根據(jù)絕經(jīng)期女性AD的發(fā)病率高于男性，且經(jīng)絕后接受雌激素替代療法者的患病率降低，有人提出性激素代謝紊亂也可能參與認(rèn)知障礙的發(fā)病過(guò)程。(3)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏：神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞可合成、分泌大量的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子(neurogrowthfactor,NGF)、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(ciliaryneurotrophicfactor,CNTF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)和膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glia-derivedneu-rotrophicfactor，GDNF)等。這些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)神經(jīng)元的存活和神經(jīng)元突起的生長(zhǎng)具有重要作用。已發(fā)現(xiàn)在多種神經(jīng)退行性疾病中均有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量的改變，例如，在PD患者黑質(zhì)NGF、BDNF和GDNF的含量明顯降低，離體和在體實(shí)驗(yàn)均證明BDNF、GDNF和CNTF對(duì)吡啶類(lèi)衍生物1-甲基4一苯基l，2,3,6—四氫吡啶(MPTP)造成的多巴胺能神經(jīng)元損傷具有很強(qiáng)的保護(hù)作用。2．腦組織蛋白質(zhì)異常聚集腦組織中蛋白質(zhì)異常聚集可見(jiàn)于一大類(lèi)腦神經(jīng)細(xì)胞退行性變性疾病中，如AD、PD、亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)、海綿狀腦病(CreutzfeldtJokobdisease，CJD)等。蛋白質(zhì)的異常聚積與基因變異、蛋白質(zhì)合成后的異常修飾、腦組織慢病毒感染、腦老化和環(huán)境毒素中毒等多種因素有關(guān)。(1)基因異常：已發(fā)現(xiàn)多種基因異常參與神經(jīng)細(xì)胞的退行性變性。例如，在PD患者有ot-synuclein，parkin和park3基因突變，a-synuclein基因第209位的核苷酸發(fā)生了G-A錯(cuò)義突變，使其蛋白質(zhì)第53位的丙氨酸(Ala)變成了蘇氨酸(Thr)，變異的蛋白質(zhì)是PD患者神經(jīng)細(xì)胞胞漿中特征性嗜酸性包涵體，即路易(Lewy)小體的重要成分；已發(fā)現(xiàn)有30多種不同parkin基因缺失和點(diǎn)突變與早發(fā)性PD有關(guān)，改變的parkin蛋白可導(dǎo)致依賴(lài)泛素的蛋白降解過(guò)程異常，促使parkin蛋白聚集。在AD患者，已發(fā)現(xiàn)5個(gè)相關(guān)基因突變，所編碼的蛋白質(zhì)依次為淀粉樣前體蛋白(amy-loidprecursorprotein，APP)、早老蛋白-1(presenilin-1，PS-1)、PS-2、載脂蛋白E(apolipoproteinE，apoE)和a2-巨球蛋白(a2-macro谷氨酸bumin)。其中，APP、PS基因突變和ApoE基因多態(tài)性可導(dǎo)致APP異常降解，產(chǎn)生大量B淀粉樣多肽(AB)，過(guò)量產(chǎn)生的Ap不斷在神經(jīng)細(xì)胞間聚集形成老年斑，同時(shí)可導(dǎo)致過(guò)氧化損傷(損傷生物膜、破壞細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)、抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞、使一些關(guān)鍵酶失活)、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)細(xì)胞死亡。(2)蛋白質(zhì)合成后的異常修飾：正常時(shí)，蛋白質(zhì)合成后的不同加工修飾賦予蛋白質(zhì)不同的結(jié)構(gòu)和功能，是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能多樣性的基礎(chǔ)。蛋白質(zhì)的異常修飾導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)異常、功能降低或喪失。在AD患者，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞骨架蛋白tau被異常磷酸化(phosphorylation)、異常糖基化(glycosylmion，酶促反應(yīng))、異常糖化(glycmion，非酶促反應(yīng))和異常泛素化(ubiquitilation)修飾，異常修飾的tau蛋白沉積在神經(jīng)細(xì)胞中形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。關(guān)于tau蛋白異常糖基化、異常糖化和異常泛素化的機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為AD患者tau蛋白被異常磷酸化可能與蛋白磷酸酯酶(proteinphosphatase)和蛋白激酶(proteinkinase)調(diào)節(jié)失衡有關(guān)。蛋白磷酸酯酶催化蛋白質(zhì)去磷酸化，AD患者腦中蛋白磷酸酯酶的活性明顯降低，使tau蛋白去磷酸化減弱，導(dǎo)致AD患者腦中tau蛋白異常過(guò)度磷酸化。蛋白激酶催化蛋白質(zhì)磷酸化，在AD患者，大腦顳葉皮層多種蛋白激酶的表達(dá)量或活性比對(duì)照者顯著增強(qiáng)。上述磷酸化系統(tǒng)失衡導(dǎo)致tau蛋白異常過(guò)度磷酸化，異常修飾的tau在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)聚集是AD患者神經(jīng)細(xì)胞退化的重要機(jī)制。(3)腦組織慢病毒感染：最常見(jiàn)的由慢病毒感染引起的人類(lèi)中樞性疾病為CJD，是由一種具傳染性的朊蛋白(prionprotein，PrP)所致。這種PrP類(lèi)似于病毒可傳播疾病，但與已知病毒不同是，它沒(méi)有任何可檢測(cè)到的核酸序列。人類(lèi)PrP蛋白有兩種異構(gòu)體，分別是存在于正常細(xì)胞的PrP(PrPc)和引起朊蛋白病的PrPsc(PrPscrapie)。兩種異構(gòu)體的序列并無(wú)差別，但蛋白質(zhì)的空間構(gòu)型不同。PrPc是一種細(xì)胞內(nèi)膜結(jié)合蛋白，PrPsc不僅存在于細(xì)胞內(nèi)膜，還存在于朊蛋白病患者神經(jīng)細(xì)胞外的淀粉樣蛋白纖絲和斑塊中；prpsc可促進(jìn)PrPc轉(zhuǎn)化為PrPsc。在人體內(nèi)，PrPsc的增殖是通過(guò)一分子PrPc與一分子PrPsc結(jié)合形成雜二聚體，此二聚體再轉(zhuǎn)化成兩分子PrPsc,PrPsc便依此呈指數(shù)增殖。有朊蛋白基因突變時(shí)，細(xì)胞中的PrPc。更易從a-螺旋轉(zhuǎn)變成%片層，此時(shí)更容易與PrPsc結(jié)合，導(dǎo)致PrPsc增殖和聚集。3．慢性腦缺血性損傷神經(jīng)元能量?jī)?chǔ)備極少，對(duì)缺血、缺氧非常敏感，完全缺血5分鐘即可導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。腦缺血造成大腦皮層損傷是引起不同類(lèi)型認(rèn)知障礙的常見(jiàn)原因。統(tǒng)計(jì)資料表明：腦卒中患者在發(fā)病后出現(xiàn)癡呆的危險(xiǎn)性較同齡對(duì)照組明顯增高；有腦卒中史的老年群體的認(rèn)知水平亦低于無(wú)卒中史的同齡老人。腦細(xì)胞缺血引起認(rèn)知異常的機(jī)制可能與下述因素有關(guān)。(1)能量耗竭和酸中毒：在缺血、缺氧狀態(tài)下，細(xì)胞的能量代謝轉(zhuǎn)為無(wú)氧酵解。無(wú)氧酵解生成ATP的效率低，使細(xì)胞出現(xiàn)能量耗竭。無(wú)氧酵解引起腦組織缺血性乳酸酸中毒，細(xì)胞Na+-K+泵功能損傷，K+大量外溢，同時(shí)Na+、Cl-及Ca2+大量流人細(xì)胞內(nèi)引起細(xì)胞損傷；缺血區(qū)乳酸堆積還可引起神經(jīng)膠質(zhì)和內(nèi)皮細(xì)胞的水腫和壞死，加重缺血性損害。(2)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載：腦缺血時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞膜去極化，引起大量神經(jīng)遞質(zhì)釋放，興奮性遞質(zhì)(如谷氨酸)的釋放激活NMDA受體，使鈣通道開(kāi)放，Ca2+內(nèi)流增加；如激活非NMDA受體使Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放至細(xì)胞漿內(nèi)；膜去極化本身也啟動(dòng)了電壓依賴(lài)性鈣通道，加重Ca2+內(nèi)流。神經(jīng)細(xì)胞Ca2+超載可通過(guò)下述機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞死亡：①Ca2+超載時(shí)，大量Ca2+沉積于線粒體，干擾氧化磷酸化，使能量產(chǎn)生障礙；②激活細(xì)胞內(nèi)Caz+依賴(lài)性酶類(lèi)，其中Ca2+依賴(lài)的中性蛋白水解酶過(guò)度激活可使神經(jīng)細(xì)胞骨架破壞；③激活磷脂酶A和磷脂酶C,使膜磷脂降解；產(chǎn)生大量游離脂肪酸，特別是花生四烯酸，后者在代謝過(guò)程中產(chǎn)生血栓素、白三烯，一方面通過(guò)生成大量自由基加重細(xì)胞損害；另一方面可激活血小板，促進(jìn)微血栓形成，在缺血區(qū)增加梗死范圍，加重腦損害；④腦缺血時(shí)，腦血管平滑肌，內(nèi)皮細(xì)胞均有明顯Ca2+超載，前者可致血管收縮、痙攣，血管阻力增加，延遲再灌流，使缺血半暗帶內(nèi)側(cè)支循環(huán)不能形成，從而腦梗死灶擴(kuò)大；后者可致內(nèi)皮細(xì)胞收縮，內(nèi)皮間隙擴(kuò)大，血腦屏障通透性增高，產(chǎn)生血管源性腦水腫。(3)自由基損傷：在急性腦缺血時(shí)，自由基產(chǎn)生和清除平衡狀態(tài)受到破壞而引起腦損傷。其機(jī)制為：①缺血腦細(xì)胞能量衰竭，谷氨酸、天門(mén)冬氨酸的0增多，此時(shí)電壓依賴(lài)性鈣通道和NM.DA受體操縱的鈣通道開(kāi)放，鈣離子大量?jī)?nèi)流，使黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶，后者催化次黃嘌呤氧化為黃嘌呤并同時(shí)產(chǎn)生氧自由基；鈣離子大量?jī)?nèi)流還可激活磷脂酶A，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞和腦細(xì)胞的膜磷脂降解，花生四烯酸產(chǎn)生增加，后者代謝產(chǎn)生自由基;②缺血區(qū)腦細(xì)胞線粒體內(nèi)鈣離子增多，三羧酸循環(huán)發(fā)生障礙，不能為電子傳遞鏈的細(xì)胞色素氧化酶提供足夠的電子將02還原成H2O,從而生成氧自由基，并漏出線粒體；③急性腦缺血時(shí)，NO增多，NO能與氧自由基相互作用形成過(guò)氧亞硝基陰離子，后者又分解成羥自由基(OH-)和二氧化氮自由基(NO2-);④梗死灶內(nèi)游離血紅蛋白和鐵離子與存在于細(xì)胞內(nèi)的H202發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生OH-和氧自由基。兒茶酚胺等物質(zhì)亦可發(fā)生氧化反應(yīng)生成氧自由基。⑤缺血灶由于趨化因子增加，在血管內(nèi)皮表面吸附大量中性粒細(xì)胞和血小板，前者通過(guò)細(xì)胞色素系統(tǒng)和黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生O氧自由基和H202,后者通過(guò)血小板活化因子引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，促進(jìn)自由基生成。(4)興奮性毒性：中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大部分神經(jīng)遞質(zhì)是氨基酸類(lèi)，包括谷氨酸、天冬氨酸、Y-氨基丁酸。人8對(duì)和甘氨酸。其中，谷氨酸和天冬氨酸對(duì)神經(jīng)元有極強(qiáng)的興奮作用，故稱(chēng)為興奮性氨基酸(excitat。ryaminoacid,EAA),GABA和甘氨酸對(duì)神經(jīng)元行使抑制作用，故稱(chēng)為抑制性氨基酸(冶八七讓?！癮minoacid,IAA)?！芭d奮性毒性(excitatorytoxicity)”指腦缺血缺氧造成的能量代謝障礙直接抑制細(xì)胞質(zhì)膜上Na+-K+-ATP酶活性，使胞外K+濃度顯著增高，神經(jīng)元去極化，EAA在突觸間隙大量釋放，因而過(guò)度激活EAA受體，使突觸后神經(jīng)元過(guò)度興奮并最終死亡的病理過(guò)程?！耆巳送ㄟ^(guò)下述兩種機(jī)制引起“興奮性毒性”：一

是AMPA受體和KA受體過(guò)度興奮引起神經(jīng)細(xì)胞急性滲透性腫脹，可在數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，以Na+內(nèi)流，以及CI一和H20被動(dòng)內(nèi)流為特征；另一種是NMDA受體過(guò)度興奮所介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞遲發(fā)性損傷，可在數(shù)小時(shí)至數(shù)日發(fā)生，以持續(xù)的Cd2+內(nèi)流為特征。(5)炎癥細(xì)胞因子損害：在腦缺血損害發(fā)生后，產(chǎn)生多種多效性細(xì)胞因子。在致炎細(xì)胞因子占主導(dǎo)地位時(shí)，加重腦缺血損害，在抗炎因子占主導(dǎo)時(shí)，對(duì)腦缺血產(chǎn)生保護(hù)作用。如白細(xì)胞介素-邛(IL-邛)和腫瘤壞死因子-a(TNF-a)加重腦缺血損害，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B1(TGF01)對(duì)腦缺血有保護(hù)作用。此外，在缺血損傷的神經(jīng)元釋放的細(xì)胞因子激發(fā)下，缺血區(qū)吞噬細(xì)胞明顯增加，吞噬細(xì)胞既能釋放細(xì)胞因子刺激修復(fù)過(guò)程，又可釋放神經(jīng)毒素殺傷存活神經(jīng)元。致病因蠢基因異常 慢病毒感染慢性腦缺血神經(jīng)遞質(zhì)、受體-神經(jīng)肽『神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量異常慢性腦缺血ATP減少，.酸中毒，腦代謝異常?慢性腦損傷?C臺(tái)武工自由基、炎癥腦代謝異常?慢性腦損傷?腦功能異常認(rèn)知障得腦功能異常認(rèn)知障得認(rèn)知障礙的病因及發(fā)病機(jī)制■4.環(huán)境、代謝毒素對(duì)腦的損害對(duì)絕大多數(shù)50歲以后發(fā)病的典型散發(fā)性神經(jīng)退行性疾病而言，環(huán)境和代謝毒素對(duì)腦的損害起主要作用，這些風(fēng)險(xiǎn)因素包括毒品、藥物、酒精或重金屬中毒等。各種慢性代謝性或中毒性腦病時(shí)，如心肺衰竭、慢性肝性腦病、慢性尿毒癥性腦病、貧血、慢性電解質(zhì)紊亂、維生素B：缺乏、葉酸缺乏等，其主要表現(xiàn)為認(rèn)知異常。.腦外傷腦外傷對(duì)學(xué)習(xí)記憶和智力有不同程度的影響。輕度外傷者可不出現(xiàn)癥狀；中度外傷者可失去知覺(jué)；重度者可導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶嚴(yán)重障礙，乃至智力喪失。例如，一些“被打得昏頭轉(zhuǎn)向”的拳擊手，腦反復(fù)損傷可出現(xiàn)構(gòu)語(yǔ)障礙（口吃），心不在焉，好爭(zhēng)辯，注意力渙散，近期記憶減退，步態(tài)僵硬、痙攣等。.腦老化認(rèn)知功能一般隨年齡增高（約60歲以后）而下降。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶和多巴脫羧酶活力、紋狀體多巴胺遞質(zhì)自30歲以后隨年齡增長(zhǎng)而逐年減少或降低。老年人腦巾血液供應(yīng)減少，臺(tái)成和分解代謝以及對(duì)毒素的清除能力均降低，這些都是造成老化腦神經(jīng)細(xì)胞死亡，認(rèn)知功能降低的主要因素。（二）慢性全身性疾病心血管系統(tǒng)病變，如高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病