2021年危重癥獲得性衰弱的研究進(jìn)展(全文)

2021年危重癥獲得性衰弱的研究進(jìn)展（全文）摘要危重癥獲得性衰弱(ICU-AW)是重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)患者常見的神經(jīng)肌肉并發(fā)癥，其癥狀通常比較嚴(yán)重，并且持續(xù)存在。引起ICU-AW的危險因素有多種，包括膿毒癥、高血糖、急性呼吸窘迫綜合征等。ICU-AW可導(dǎo)致患者脫機(jī)困難，延長ICU住院時間及總住院時間，影響患者出院后生活質(zhì)量。預(yù)防及早期治療ICU-AW有助于改善患者出ICU后的生活質(zhì)量。因此，嚴(yán)格預(yù)防、早期識別、早期治療ICU-AW是ICU醫(yī)師不可忽視的問題。1892年Osler在膿毒癥患者中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)肌肉功能障礙[1]。1977年MacFarlane和Rosenthal報道了1例哮喘持續(xù)狀態(tài)患者在應(yīng)用機(jī)械通氣后出現(xiàn)四肢癱瘓[2]?？梢姾茉缫郧氨阌袑W(xué)者觀察到了ICU的膿毒癥患者和哮喘持續(xù)狀態(tài)的機(jī)械通氣患者出現(xiàn)神經(jīng)肌肉功能障礙和四肢癱瘓的情況。隨著認(rèn)識的逐漸加深，上述現(xiàn)象被歸納為危重癥獲得性衰弱(intensivecareunitacquiredweakness，ICU-AW)。ICU-AW為一異質(zhì)性臨床綜合征，包括危重癥多發(fā)性神經(jīng)病(criticalillnesspolyneuropathy，CIP)、危重癥肌病(criticalillnessmyopathy，CIM)及危重癥多發(fā)性神經(jīng)肌病。ICU-AW平均患病率為57%(9%～87%)，膿毒癥患者ICU-AW的患病率更高達(dá)50%～100%[3]。近年來，隨著ICU治療水平的提高，ICU患者的生存率逐步提高[4]，ICU-AW的患病總?cè)藬?shù)隨之增多，由此導(dǎo)致的軀體功能障礙及出院后生活質(zhì)量的嚴(yán)重下降成為ICU醫(yī)師不得不關(guān)注的重要臨床問題[4]。本文就ICU-AW的危險因素、臨床表現(xiàn)、診斷方法、預(yù)防及治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以提高ICU醫(yī)務(wù)人員對本病的認(rèn)識。1危險因素

ICU-AW的危險因素有很多，目前最明確且報道最多的危險因素是膿毒癥和高血糖。在CIP第一次被報道時，膿毒癥、全身炎癥反應(yīng)、多器官系統(tǒng)衰竭就被認(rèn)為是重要危險因素[5]，所以此后的許多研究重點(diǎn)關(guān)注了膿毒癥患者的神經(jīng)肌肉并發(fā)癥[6,7,8]，炎癥導(dǎo)致微循環(huán)障礙使周圍神經(jīng)和器官灌注受損為其機(jī)制。高血糖是ICU-AW的獨(dú)立危險因素[5]，血糖升高可使肌肉的異常自發(fā)活動增加，從而導(dǎo)致ICU-AW[9]。一些前瞻性研究報道糖皮質(zhì)激素和神經(jīng)肌肉阻滯劑的使用可能導(dǎo)致ICU-AW[10,11]。糖皮質(zhì)激素與ICU-AW的關(guān)系尚未完全明確，有些研究表明糖皮質(zhì)激素是ICU-AW的危險因素，可以導(dǎo)致ICU-AW[12,13]，而有些研究表明低至中等劑量糖皮質(zhì)激素(如ARDS患者早期每日服用甲強(qiáng)龍<1mg/kg，晚期<2mg/kg)不會導(dǎo)致ICU-AW[5,14,15,16]。在一項前瞻性多中心研究中，ICU-AW組較對照組糖皮質(zhì)激素的使用頻率高，但I(xiàn)CU-AW與糖皮質(zhì)激素的使用時間和累計劑量無關(guān)[12,17]。也有研究表明，長期(32d)使用糖皮質(zhì)激素可加重ARDS患者的全身炎癥反應(yīng)[18]，這或許會增加ICU-AW的發(fā)生。神經(jīng)肌肉阻滯劑可用于消除機(jī)械通氣過程中的人機(jī)不同步現(xiàn)象，降低氣道內(nèi)壓力，促進(jìn)氣體交換，改善胸壁順應(yīng)性，降低氣壓傷風(fēng)險。在早期ARDS，神經(jīng)肌肉阻滯劑可以改善氧合。危重癥患者神經(jīng)肌肉阻滯劑的選擇需個體化，不同神經(jīng)肌肉阻滯劑的推薦劑量不同[19]。神經(jīng)肌肉阻滯劑與ICU-AW的關(guān)系目前仍未完全明確，不同研究不盡相同[5,20,21,22,23]。在一關(guān)于神經(jīng)肌肉阻滯劑應(yīng)用于ARDS的薈萃分析中(涉及5個研究，使用的神經(jīng)肌肉阻滯劑為順式阿曲庫銨，使用方法是50mg靜脈推注，5μg·kg-1·min-1靜脈泵入持續(xù)48h，或0.2mg/kg靜脈推注，5μg·kg-1·min-1靜脈泵入持續(xù)48h，或15mg靜脈推注，37.5mg/h靜脈泵入持續(xù)48h)，發(fā)現(xiàn)使用神經(jīng)肌肉阻滯劑的患者ICU-AW的發(fā)生率更高，神經(jīng)肌肉阻滯劑是ICU-AW的獨(dú)立危險因素，但機(jī)制尚不清楚[24]。有研究表明ICU-AW的發(fā)生與神經(jīng)肌肉阻滯劑的使用時間相關(guān)，神經(jīng)肌肉阻滯劑使用少于48h不會增加ICU-AW的風(fēng)險[21,23,25]。在Papazian等進(jìn)行的一項多中心雙盲ACURASYS研究中，包括340例ARDS患者，使用順式阿曲庫銨48h沒有增加ICU-AW的風(fēng)險[23]。此外，ICU-AW的發(fā)生與神經(jīng)肌肉阻滯劑的具體種類、劑量、伴隨藥物(如糖皮質(zhì)激素)等相關(guān)，但由于許多研究神經(jīng)肌肉阻滯劑的使用時間、劑量未標(biāo)準(zhǔn)化，具體有待進(jìn)一步研究[19,26]。因此，糖皮質(zhì)激素及神經(jīng)肌肉阻滯劑是否會導(dǎo)致ICU-AW，其劑量及使用時間與ICU-AW的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。此外，長時間制動亦與危重癥患者的肌萎縮相關(guān)。據(jù)研究報道，肌肉失用與肌肉直徑、長度和收縮力的變化相關(guān)[10,27]，制動時間越長，肌肉萎縮越明顯。其他危險因素還包括鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛[28]、高滲透壓、高/低鈣血癥、低蛋白血癥、低血壓、女性、老年人、中樞神經(jīng)系統(tǒng)衰竭如膿毒性腦病、腎衰竭及腎臟替代治療、血管加壓藥的使用等[29,30,31]。2病理生理機(jī)制ICU-AW的病理生理機(jī)制復(fù)雜，包括神經(jīng)和肌肉的結(jié)構(gòu)及功能的改變[5]。目前，有關(guān)ICU-AW的病理生理機(jī)制的說法有多種理論學(xué)說，主要包括軸突變性學(xué)說和肌肉萎縮學(xué)說。CIP的主要病理表現(xiàn)主要是軸突變性，而軸突變性的具體病理機(jī)制目前尚不完全清楚。有研究表明，膿毒癥引起的神經(jīng)內(nèi)膜微血管變化在這一病理改變中起重要作用。神經(jīng)內(nèi)膜微血管變化使血管通透性增加，從而導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)膜水腫并使有毒物質(zhì)滲透到神經(jīng)末端，這可能會引起軸突死亡，從而影響軸突的能量傳遞。而高血糖引起的直接毒性作用和線粒體功能障礙可能導(dǎo)致這一過程的進(jìn)展。還有這樣一種說法：促炎因子可以激活一種表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子，選擇素E可以使細(xì)胞因子聚集，從而引起組織損傷，而組織損傷又可以引起更多的細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放。其中，某些細(xì)胞因子有組胺類似物的屬性，可以增加血管通透性，從而使神經(jīng)毒性物質(zhì)更容易通過細(xì)胞膜，并且加重內(nèi)皮細(xì)胞水腫，從而逐漸引起低氧血癥及能量消耗，最終導(dǎo)致原發(fā)性的軸突變性[30,32]。在CIM中，一些因素通過某些復(fù)雜的形式影響肌肉結(jié)構(gòu)和功能而發(fā)揮作用。肌肉萎縮是由肌肉蛋白的分解增加和合成減少引起的。危重癥的幾個過程包括炎癥反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)、急劇的營養(yǎng)下降等均可能會促進(jìn)肌肉蛋白的消耗，這其中涉及的主要促炎因子包括腫瘤壞死因子α、IL-1和IL-6等[5]。此外，在CIM早期發(fā)現(xiàn)鈉通道功能障礙引起肌膜的不可逆性改變，這種肌膜的不可逆性改變也可以解釋CIM的發(fā)生[5]。也有研究認(rèn)為ICU-AW是危重癥患者另一種形式的器官衰竭，微循環(huán)障礙使周圍神經(jīng)和器官灌注受損，這在系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征和膿毒癥的患者中得到了很好的驗證[30,32]。3臨床表現(xiàn)

ICU-AW最常見的臨床表現(xiàn)為對稱性肢體無力，此外，肌肉萎縮及通氣功能障礙、肌肉深反射減弱或消失、遠(yuǎn)端感覺缺失等亦可出現(xiàn)。但需注意不同類型的ICU-AW的臨床表現(xiàn)不完全相同，深入了解不同類型的異同點(diǎn)有助于對ICU-AW具體類型進(jìn)行鑒別。CIP患者的肌無力遠(yuǎn)端比近端重，而CIM近端比遠(yuǎn)端重；通常CIP的肌肉深反射減弱或消失，而CIM患者的肌肉深反射可以是正常的；CIP可以有遠(yuǎn)端感覺的缺失，而CIM一般不會出現(xiàn)；ICU-AW一般不會累及顱神經(jīng)和面部肌肉，但可累及呼吸肌，從而導(dǎo)致脫機(jī)困難[21,32]。而呼吸肌無力與ICU-AW的關(guān)系今后有待進(jìn)一步研究，因為有研究表明ICU-AW中觀察到的周圍肌肉無力與呼吸機(jī)誘發(fā)的膈肌功能障礙并非相同[33]。4診斷ICU-AW的早期診斷可改善患者的短期及長期預(yù)后。迄今為止，ICU-AW沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以下幾方面對于其診斷有一定的意義。4.1肌力的臨床評估

目前評估肢體肌力常用的是醫(yī)學(xué)研究委員會(medicalresearchcouncil，MRC)評分法。MRC評分指定了12個肌群，每個肌群肌力從0分(完全沒有收縮反應(yīng))至5分(肌力完全正常)，總分<48分(總分為0～60分)即可診斷ICU-AW[5]。肌力的檢查簡單易行，但有一定的局限性，需要患者處于清醒狀態(tài)并且能夠配合。許多危重癥患者由于鎮(zhèn)靜、昏迷或者譫妄等情況無法完成此項檢查[5]。此外，危重癥患者留置的各種管路較多，可能會影響評估的準(zhǔn)確性。4.2電生理檢查由于MRC評分的局限性，所以電生理檢查是ICU-AW的另一重要診斷手段[4]。肌電圖檢查被認(rèn)為是ICU-AW診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[21]。肌電圖檢查包括神經(jīng)傳導(dǎo)和針極肌電圖。CIP的神經(jīng)傳導(dǎo)檢查表現(xiàn)為復(fù)合肌肉動作電位波幅減低，神經(jīng)傳導(dǎo)速率正?；蜉p度降低，直接肌肉電刺激反應(yīng)正常。CIM的復(fù)合肌肉動作電位時程延長，直接肌肉電刺激反應(yīng)減弱或消失[4,21]。針極肌電圖檢查為有創(chuàng)操作，檢查分為三步：首先，監(jiān)測肌肉靜息電活動。在針極插入時，正常的肌肉將會出現(xiàn)短暫的活動，但沒有明顯的自發(fā)活動。當(dāng)出現(xiàn)纖顫電位或正相尖波時，提示失神經(jīng)支配或肌壞死。隨后，評估運(yùn)動單位電位。測量其持續(xù)時間、振幅和頻率，特點(diǎn)為持續(xù)時間短，振幅低。最后，評估對肌肉收縮的反應(yīng)。增加肌肉收縮的力量通常會使運(yùn)動單位電位增加[32]。CIP的針極肌電圖檢查表現(xiàn)為運(yùn)動單位電位減低，持續(xù)時間短，CIP和CIM都可以出現(xiàn)非特異性異常自發(fā)電活動[4]。由于電生理檢查的繁瑣及復(fù)雜性，在危重癥患者難以普及[32]。4.3神經(jīng)肌肉活檢

由于CIP和CIM經(jīng)常共存，臨床表現(xiàn)、電生理檢查也很難區(qū)分，神經(jīng)肌肉活檢為明確ICU-AW類型的唯一手段[4]。CIP患者神經(jīng)活檢的病理表現(xiàn)為感覺和運(yùn)動神經(jīng)纖維原發(fā)性軸索變性，遠(yuǎn)端一般較近端重。CIM患者肌活檢的組織病理學(xué)表現(xiàn)為肌纖維萎縮，肌纖維壞死和再生，以及選擇性粗肌絲(肌球蛋白)的丟失[4,5,10]。但由于神經(jīng)肌肉活檢的有創(chuàng)性及專業(yè)性等因素，并不將其列為常規(guī)檢查手段。4.4肌肉超聲

由于MRC評分需要患者的配合，肌電圖、神經(jīng)肌肉活檢對于ICU患者可行性有限，超聲檢查作為一個簡單易行的工具，有可能成為ICU-AW的早期診斷工具[34,35]。肌肉超聲可通過多個參數(shù)反映早期肌肉病變，觀察的主要參數(shù)有：(1)橫截面積?？梢苑从臣∪獾娜莘e，從而體現(xiàn)肌力的大小[36,37]。(2)肌層厚度。一些研究直接用肌層厚度代表橫截面積[36,38]。(3)回聲強(qiáng)度。定量分析肌肉的組成，回聲增強(qiáng)代表肌肉受損[36,39]，并且可定量分析肌肉的受損程度[36,40]。(4)羽狀角。羽狀角為纖維肌肉與腱膜所成角度，其大小代表肌力，角度越大，肌肉容積越大，肌肉收縮力越強(qiáng)[36,41]。一項單中心、觀察性研究納入22例機(jī)械通氣>48h的患者，在10d內(nèi)多次評估股直肌與股中間肌的厚度、橫截面積、肌肉回聲，同時應(yīng)用MRC評分對患者肌力進(jìn)行評估，可見肌肉超聲與MRC評分具有一致性[36,37]。在另一項研究中，使用超聲測量63例危重癥患者股直肌的橫截面積，發(fā)現(xiàn)在發(fā)生呼吸衰竭的第1周，橫截面積平均減少10%[42]。超聲檢查也有一定局限性，如受操作者主觀影響比較大，無法保證研究者間的一致性；危重癥患者的合并癥通常較多，如合并水腫、感染等情況時，會影響超聲評估結(jié)果[36]。綜上，超聲檢查在早期識別ICU-AW高危人群、及早干預(yù)以及發(fā)現(xiàn)肌肉萎縮的時間節(jié)點(diǎn)方面具有一定意義。4.5CT檢查CT檢查可以測量肌肉的橫截面積，從而可用于評估骨骼肌的質(zhì)量變化，使用的參數(shù)是骨骼肌指數(shù)。骨骼肌指數(shù)的計算方法是將CT上第三腰椎(L3)水平的骨骼肌橫截面積(cm2)除以患者身高的平方(m2)。研究表明，骨骼肌指數(shù)可反映MRC評分，骨骼肌指數(shù)≤44.1cm2/m2的膿毒癥患者更容易發(fā)生ICU-AW，因此CT檢查可能成為ICU-AW的又一檢查手段[4,30]。在危重癥患者中，肌肉萎縮在第1周就可發(fā)生[42]，因此入ICU超過7d[12]的患者在意識清醒且情況允許時，盡早進(jìn)行MRC評分，如MRC評分<48分，進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查明確診斷。同時，可借助床旁超聲、CT檢查等手段協(xié)助診斷。5預(yù)防及治療避免及早期干預(yù)ICU-AW的危險因素是預(yù)防ICU-AW的主要措施[21]。膿毒癥的積極治療被認(rèn)為是預(yù)防ICU-AW的基石。對于高血糖患者，使用胰島素治療可顯著降低ICU-AW的發(fā)生率[4,30]。血糖的最佳目標(biāo)仍有爭議，目前仍正在努力研究中[43,44]。在允許的情況下，避免長期、大劑量糖皮質(zhì)激素及神經(jīng)肌肉阻滯劑的使用也可以避免ICU-AW的發(fā)生[14,26]。減少制動時間是預(yù)防ICU-AW的另一重要目標(biāo)[4,5,45,46]。最后，營養(yǎng)支持是預(yù)防ICU-AW的關(guān)鍵措施[47]，包括專業(yè)的喂養(yǎng)方式、吞咽鍛煉及營養(yǎng)師的飲食指導(dǎo)[21]。研究表明，在ICU的第1周，避免蛋白質(zhì)輸注的增加，可以減輕肌肉萎縮程度，避免腸外營養(yǎng)，可以預(yù)防ICU-AW的發(fā)生[48]。因此，預(yù)防ICU-AW的基礎(chǔ)是早期治療膿毒癥，早期活動，使用胰島素預(yù)防高血糖的發(fā)生，在危重癥的第1周盡量避免使用腸外營養(yǎng)等[5]。患者一旦診斷了ICU-AW，應(yīng)及早干預(yù)以恢復(fù)至之前的功能狀態(tài)[25]?？祻?fù)治療是ICU-AW的重要治療方法，是一個復(fù)雜的過程[49]。早期的康復(fù)鍛煉安全可行，并有助于加快ICU-AW患者的新陳代謝[5