2021 ASCO GU 上尿路尿路上皮癌研究進(jìn)展(全文)

2021ASCOGU上尿路尿路上皮癌研究進(jìn)展（全文）上尿路尿路上皮癌（UTUC）約占尿路上皮癌（UC）的5%-10%，但60%的UTUC初診時(shí)即為侵襲性，相較而言，來(lái)源于下尿路的膀胱尿路上皮癌（UBC）的初診時(shí)侵襲性疾病比例只有15-25%

1；因此UTUC比下尿路尿路上皮癌（LTUC）帶來(lái)了更大的臨床危害。而且，流行病學(xué)顯示以中國(guó)為代表的亞洲人群UTUC發(fā)病率明顯高于西方人群2

，近年中國(guó)晚期尿路上皮癌臨床研究發(fā)現(xiàn)來(lái)源于UTUC的病例接近一半。因此，國(guó)內(nèi)對(duì)于UTUC的診治更為關(guān)注。以下就將來(lái)自今年ASCO-GU大會(huì)的UTUC研究進(jìn)展做出梳理并呈現(xiàn)給讀者：一、UTUC圍手術(shù)期研究進(jìn)展1．術(shù)后輔助治療何去何從POUT研究更新數(shù)據(jù)是唯一一個(gè)進(jìn)入到今年ASCO-GU大會(huì)PosterHighlightsession并進(jìn)行討論的UTUC研究。2018年首次報(bào)道的POUT研究掀起了UTUC術(shù)后輔助化療的新篇章。當(dāng)時(shí)研究將56個(gè)中心261例pT2-4N0-3M0分期的UTUC術(shù)后患者隨機(jī)分配至輔助化療組和觀察組。輔助化療方案包括：GP方案（要求eGFR>50ml/min）或GC方案（eGFR：30-49ml/min）術(shù)后輔助化療4周期。結(jié)果顯示，與觀察組相比，輔助化療組顯著改善無(wú)病生存時(shí)間（DFS）和無(wú)轉(zhuǎn)移生存（MFS）時(shí)間，當(dāng)時(shí)的總生存（OS）數(shù)據(jù)尚不成熟，但HR為0.55，有利于輔助化療組。POUT研究是當(dāng)時(shí)UTUC唯一的III期臨床研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別較強(qiáng)，研究結(jié)果基本確定了UTUC術(shù)后輔助化療的地位。研究設(shè)計(jì)但隨后對(duì)于POUT研究的質(zhì)疑聲也開(kāi)始出現(xiàn)，包括：1、認(rèn)為根治性腎輸尿管全長(zhǎng)切除術(shù)（RNU）后腎功能的改變，可能影響術(shù)后化療方案的選擇，從而把新輔助化療（此時(shí)的腎功能儲(chǔ)備良好）推到UTUC治療前沿；2、POUT研究的亞組人群獲益不一致（N+或切緣+患者未明確獲益）；3、既往研究（EORTC30994）3顯示術(shù)后輔助化療相比于延遲（至復(fù)發(fā)時(shí)）化療并未顯著改善OS。伴隨著質(zhì)疑聲，今年的ASCO-GU報(bào)道了POUT研究經(jīng)過(guò)中位隨訪49.2個(gè)月的更新數(shù)據(jù)，其中兩組DFS比較的HR值為0.51（95%CI：0.35-0.76；p=0.0006），MFS比較的HR值為0.52（95%CI：0.36-0.77；p=0.0007）。輔助化療組與觀察組的3年OS率分別為79%（95%CI：71%-86%）和67%（95%CI：58%-75%），而5年OS率分別為65%（95%CI：54%-74%）和57%（95%CI：46%-66%）。輔助化療組死亡風(fēng)險(xiǎn)較觀察組降低了30%，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)差異（HR=0.70，95%CI：0.46-1.06；p=0.09）。療效數(shù)據(jù)這項(xiàng)更新數(shù)據(jù)維持了2018年報(bào)道的UTUC患者從術(shù)后輔助化療中獲得DFS和MFS獲益的結(jié)果，但最終未獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)上的OS獲益。對(duì)于輔助化療未取得顯著OS獲益的問(wèn)題，作者在大會(huì)報(bào)告時(shí)解釋到：該研究預(yù)設(shè)的樣本量原本是345例，但主要研究終點(diǎn)是DFS，而DFS在入組261例患者時(shí)已經(jīng)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，從而被獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會(huì)提前停止入組。因此作者認(rèn)為261例這樣的樣本量可以達(dá)到DFS差異，但想要達(dá)到OS統(tǒng)計(jì)學(xué)差異是不夠的；相比于輔助化療組，觀察組中有更高比例（65.1%vs.45.0%）的患者在疾病復(fù)發(fā)時(shí)接受了系統(tǒng)性治療，而在如今新型免疫治療的大背景中，系統(tǒng)性治療的比例高可能意味著更好的生存，從而對(duì)POUT研究的OS結(jié)果產(chǎn)生了很大的影響。作者這樣的解釋貌似是合理的，但這對(duì)于之前的“亞組人群獲益不一致、術(shù)后腎功能影響化療選擇、以及新輔助化療是否更加適合”等方面的質(zhì)疑仍然沒(méi)有給出合理的解答。因此，UTUC輔助治療是否參照POUT研究結(jié)果去選擇，可能會(huì)是一個(gè)見(jiàn)仁見(jiàn)智的問(wèn)題。2．術(shù)前診斷性檢查的利與弊輸尿管鏡檢查（URS）的可視性為探查完整的上尿路提供了可行性，并降低了誤診率，URS檢查所提供的信息還能夠輔助UTUC危險(xiǎn)分層，但URS操作給UTUC患者帶來(lái)的潛在腫瘤播散導(dǎo)致膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也被大家所關(guān)注

4。有Meta分析顯示：在RNU前接受診斷性URS與術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)有關(guān)。今年ASCO-GU上，來(lái)自美國(guó)MDAnderson癌癥中心的研究進(jìn)一步評(píng)估了術(shù)前診斷方式對(duì)于UTUC術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響。研究納入1995-2019年單中心的接受RNU患者共878例，并分成四組，主要研究終點(diǎn)為比較四組RNU術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)率，具體如下：?jiǎn)我蛩胤治鲲@示年齡、女性、膀胱癌病史、當(dāng)前吸煙狀態(tài)、以及原發(fā)灶為多灶病變這些因素與膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)有關(guān)。多因素分析則進(jìn)一步明確：與未活檢組相比，URS及鏡下活檢組的膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增高（HR=1.41，p=0.03）。與URS但未行鏡下活檢組（HR=1.18，p=0.45）以及經(jīng)皮活檢組（HR=1.11，p=0.79）比較，URS及鏡下活檢組的膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)則未見(jiàn)明顯差異。該研究結(jié)果從表面上看，不論是否活檢，只要做了URS（組1和組2）似乎其膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)率就更高；但是從多因素分析結(jié)果來(lái)看，除非不做術(shù)前活檢，那么術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低；只要做了術(shù)前活檢，不論是經(jīng)皮活檢還是URS活檢，其術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相似。由此看來(lái)，雖然研究結(jié)果顯示了URS加活檢所致的膀胱復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)由于URS提供的重要鏡下腫瘤信息，因此作者實(shí)際上也否定了經(jīng)皮活檢等其它活檢方式?？磥?lái)今后的很長(zhǎng)的一段時(shí)間，對(duì)于術(shù)前診斷性操作的爭(zhēng)議還將繼續(xù)下去。二、晚期UTUC的免疫治療研究進(jìn)展盡管現(xiàn)在認(rèn)為上尿路和下尿路尿路上皮癌在起源、生物學(xué)行為、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)、化療敏感性、分子改變等方面有諸多差異，甚至認(rèn)為這是兩種不同的疾病。但是兩者在治療上目前并沒(méi)有明顯的選擇差異。UTUC的治療主要還是參照LTUC的模式，傳統(tǒng)化療仍然是臨床實(shí)踐中的主要選擇。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在UC中的應(yīng)用逐漸深入。但涉及ICI的大型臨床研究納入的患者基本也是以LTUC居多，UTUC對(duì)于ICI治療是否同樣有效，目前并不確定。今年關(guān)于UTUC免疫治療研究進(jìn)展主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：1．分子檢測(cè)手段輔助下的UTUC基礎(chǔ)研究不斷深入既往利用腫瘤組織大體標(biāo)本的分子譜系研究曾顯示，UTUC主要被歸類(lèi)于lunimal亞型和T細(xì)胞耗竭亞型，F(xiàn)GFR3的突變被認(rèn)為與UTUC的T細(xì)胞耗竭表型有很大的關(guān)系5。這也提示UTUC可能對(duì)免疫治療并不敏感，而以FGFR為代表的靶點(diǎn)抑制劑則有可能具有一定的治療優(yōu)勢(shì)。根據(jù)今年ASCO-GU的報(bào)道，來(lái)自美國(guó)MSKCC的研究者們采用有別于腫瘤大體標(biāo)本檢測(cè)的單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）技術(shù)來(lái)分析UTUC的腫瘤免疫微環(huán)境（TME）。他們發(fā)現(xiàn)正如之前研究結(jié)果一樣，他們檢測(cè)的所有UTUC樣本中無(wú)一例外的也表達(dá)了luminal基因表型，其中高級(jí)別UTUC樣本中有更高的鱗狀標(biāo)志物表達(dá)，但同時(shí)也在高級(jí)別UTUC的TME中看到了顯著的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，表明UTUC的腫瘤免疫微環(huán)境具有顯著的異質(zhì)性，這種異質(zhì)性提示我們，高級(jí)別UTUC仍然有可能從免疫治療當(dāng)中獲益。無(wú)獨(dú)有偶，今年ASCO-GU報(bào)道中，另有研究者通過(guò)二代測(cè)序（NGS）和全外顯子測(cè)序（WES）來(lái)分析UTUC樣本，并通過(guò)免疫組化（IHC）、片段分析和NGS技術(shù)來(lái)檢測(cè)錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)（dMMR或pMMR）以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H或MSS）。PD-L1表達(dá)通過(guò)IHC法檢測(cè)22c3的PD-L1抗體（CPS的cutoff值≥10）和SP142的PD-L1抗體（IC的cutoff值≥5%）。TMB以10muts/MB作為cutoff值，≥10定義為T(mén)MB-high。該研究一共分析了538個(gè)UTUC樣本，其中dMMR/MSI-H占比3.9%，TMB-high占比22.7%。22c3和SP142抗體檢測(cè)所示的PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率分別為33.2%和28.4%。與MSS腫瘤相比，dMMR/MSI-H腫瘤中TMB-high比例明顯更高（100%vs.19%；p=0.0003），而且dMMR/MSI-H腫瘤中染色質(zhì)重塑（chromatinremodeling）相關(guān)基因（ASXL82.4%、CREBBP60%、SMARCA440%、KMT2D95%、ARIDIA100%、KMT2A20%、KMT2C35.3%、NSD120%）、DNA損傷修復(fù)基因（FANCG10%,ATM45%,ATRX40%）以及其它生物信號(hào)通路基因（RNF4310%,PTCH121.4%,ERBB330%,CDKN2A25%,TSC215%,FLNC15%,HNF1A20%,CIC15%,DNMT3A17.6%）的突變比例也明顯更高（p值均<0.05），但dMMR/MSI-H和MSS腫瘤中的PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率沒(méi)有差異。研究還檢測(cè)到3.8%的UTUC樣本存在病理性基因融合突變，其中以FGFR3融合突變最為常見(jiàn)（占2.7%）。另外，研究并未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間以及男女性之間存在顯著的分子差異。該研究應(yīng)該是迄今為止針對(duì)UTUC的最大一項(xiàng)分子檢測(cè)研究，從結(jié)果看，UTUC的TMB-high比例比較高，這也基本符合之前的UC相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果。該研究主要關(guān)注的MSI-H，其占比只有3.9%，似乎并不能給UTUC基于分子表達(dá)的治療提供什么幫助，但還是可以看到，所有MSI-H的UTUC都具有高水平的TMB，結(jié)合帕博利珠單抗對(duì)于MSI-H的泛瘤種適應(yīng)癥以及上面提到的來(lái)自MSKCC的scRNA-seq研究結(jié)果，這些都給UTUC接受以PD-1單抗為代表的免疫治療提供了理論基礎(chǔ)。此外，F(xiàn)GFR3融合突變、MSI-H的UTUC含有的這些高突變比例的染色質(zhì)重塑基因和DNA損傷修復(fù)基因等則有可能為今后的靶向藥物治療提供潛在的治療靶點(diǎn)。2．晚期UTUC基于分子基礎(chǔ)的免疫治療方興未艾基礎(chǔ)研究的背景最終還是要在臨床實(shí)踐中得以驗(yàn)證。巧合的是，今年ASCO-GU上另一個(gè)團(tuán)隊(duì)公布了一個(gè)小樣本的臨床回顧性研究，專(zhuān)門(mén)分析了dMMR/MSI的UTUC患者應(yīng)用ICI的治療結(jié)果。該研究?jī)H納入了10例不可切除的局部晚期以及轉(zhuǎn)移性UTUC患者，所有患者均經(jīng)IHC檢測(cè)為dMMR（7例）或經(jīng)PCR檢測(cè)為MSI狀態(tài)（3例），并接受了ICI治療（包括帕博利珠單抗、納武利尤單抗和阿替利珠單抗），其中有一半患者既往接受過(guò)系統(tǒng)化療。在中位隨訪15.5個(gè)月（2個(gè)月-43個(gè)月）時(shí)，所有患者均存活并且維持未進(jìn)展?fàn)顟B(tài)?？偩徑饴剩∣RR）為90%（95%CI：55.5%-99.8%），其中包括8例完全緩解（CR）。該研究雖然病例數(shù)少且為回顧性研究，但優(yōu)秀的臨床緩解率和生存數(shù)據(jù)仍讓人眼前一亮。針對(duì)dMMR/MSI這一特殊患者人群，有必要進(jìn)行擴(kuò)大樣本量的免疫治療臨床研究。除去具有特殊分子表達(dá)的患者人群，今年還有一項(xiàng)大樣本的回顧性研究從總體層面對(duì)UTUC與LTUC的ICI療效進(jìn)行了分析。該研究納入了2013-2020年來(lái)自美國(guó)和歐洲24個(gè)中心的746例晚期UC患者接受ICI治療的數(shù)據(jù)，其中包含UTUC患者130例（17.4%）、LTUC患者616例（82.6%）。兩組患者的中位年齡分別為71歲（40-92歲）和70歲（31-93歲）、男性占比分別為62%和76%、未吸煙比例分別為41%和29%、既往原發(fā)灶根治術(shù)比例分別為62%和52%、肝轉(zhuǎn)移比例為29%和18%。該研究對(duì)比了UTUC和LTUC經(jīng)ICI治療后的結(jié)局，包括ORR、中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和中位OS，如下圖所示：從結(jié)果看，UTUC和LTUC在總體ORR（24%vs.28%）、中位PFS（4.3個(gè)月vs.4.1個(gè)月）和中位OS（9.8個(gè)月vs.9.6個(gè)月）數(shù)據(jù)方面幾乎一致。但是在混雜其他組織學(xué)成分的UC亞組中，UTUC的ORR（11%vs.29%；OR=0.20[0.05-0.91]）和中位PFS（2.2個(gè)月vs.4.3個(gè)月；HR=1.66[1.06-1.13]）明顯不及LTUC，但在中位OS（10.6個(gè)月vs.7.6個(gè)月；HR=1.36[0.85-2.17]）上與LTUC無(wú)顯著差異。無(wú)論ICI作為一線治療還是后續(xù)治療，UTUC和LTUC的療效并無(wú)顯著性差異。該研究表明UTUC患者使用免疫治療同樣有效，但同時(shí)也應(yīng)該看到研究存在的問(wèn)題。比如，國(guó)內(nèi)我們中心的一項(xiàng)涉及250例UTUC的回顧性研究結(jié)果表明6：晚期UTUC患者基線PS狀態(tài)、LDH水平、轉(zhuǎn)移器官數(shù)、既往一線化療療效和周期數(shù)（均為獨(dú)立預(yù)后因素）都會(huì)影響OS時(shí)間。而今年ASCO-GU的這項(xiàng)研究在患者基線特征包括腎功能狀態(tài)、PS狀態(tài)、轉(zhuǎn)移器官數(shù)以及二線治療患者既往一線化療療效及化療周期數(shù)等方面的資料提供并不全面，對(duì)研究結(jié)果的判讀產(chǎn)生了影響，因此其臨床指導(dǎo)意義存在疑義。不過(guò)該研究結(jié)果還是給UTUC患者臨床使用ICI治療提