2020婦科腫瘤抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體臨床應(yīng)用指南(全文)

2020婦科腫瘤抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體臨床應(yīng)用指南（全文）婦科腫瘤是威脅女性身體健康的重大疾病，其發(fā)生發(fā)展與其他實體腫瘤一樣有賴于血液供應(yīng)，阻斷血管生成是抑制腫瘤生長的新型治療策略。血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）是促進血管生成的主要生長因子，靶向VEGF的貝伐珠單抗在多種惡性腫瘤的臨床治療中顯示療效，在婦科腫瘤治療方面業(yè)已廣泛應(yīng)用。為規(guī)范用藥，指導臨床實踐，中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會組織專家依據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)，結(jié)合臨床治療經(jīng)驗，形成以下臨床應(yīng)用指南。1?概述實體腫瘤生長有賴于新生血管的支持，當腫瘤直徑≤3mm，其營養(yǎng)供應(yīng)來自細胞間彌散，但當腫瘤直徑＞3mm，若缺乏新生血管提供血液，腫瘤生長將受到抑制。1971年Folkman首次提出通過抑制腫瘤新生血管形成靶向治療腫瘤的理論。與化療藥物直接作用于腫瘤細胞本身不同，抗血管生成治療作用于腫瘤微環(huán)境，可既使腫瘤血管退化，又抑制新生血管形成。抗血管生成藥物聯(lián)合化療或其他靶向藥物能更好地發(fā)揮抗腫瘤作用。VEGF是促進血管生成的主要生長因子，通過3種酪氨酸激酶受體發(fā)揮作用。參與VEGF信號傳導的主要為VEGF受體2（vascularendothelialgrowthfactorreceptor2，VEGFR2），另外還包括VEGFR1和VEGFR3?；谧钄嗄[瘤血管生成機制研發(fā)出的靶向VEGF、VEGFR和其他相關(guān)分子的藥物，統(tǒng)稱為抗血管生成藥物，可分為4大類：大分子單抗類藥物、競爭性受體類藥物、受體酪氨酸激酶小分子抑制劑、非受體酪氨酸激酶抑制劑類小分子藥物。首個抗血管生成靶向藥物——貝伐珠單抗（bevacizumab，商品名Avastin），是一種靶向VEGF的人源化IgG1型單抗，2004年由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準上市。貝伐珠單抗需靜脈注射給藥，可經(jīng)對流或內(nèi)吞作用，通過血管內(nèi)皮細胞進入間質(zhì)。由于其分子量大且親脂性差，表觀分布容積小，中央室表觀分布容積為2.9L，主要分布于血液、細胞外基質(zhì)和淋巴系統(tǒng)中。其藥代動力學呈線性，預(yù)計84d達到90%以上穩(wěn)態(tài)濃度，其代謝和消除與內(nèi)源性IgG相似，預(yù)測半衰期為20d（11～50d），且在不同年齡段無顯著差異。隨著循證醫(yī)學證據(jù)的積累，貝伐珠單抗在國際上陸續(xù)被批準用于結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、腎癌和腦膠質(zhì)瘤等的治療，在中國也被批準用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和轉(zhuǎn)移性或復發(fā)性非小細胞肺癌的治療。在婦科腫瘤領(lǐng)域，貝伐珠單抗最早于2011年被歐盟批準用于卵巢癌的一線治療，隨后于2012年被歐盟批準用于首次復發(fā)鉑敏感卵巢癌的治療，2014年進一步被歐盟批準用于鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌的治療，同年，美國FDA不僅批準貝伐珠單抗用于治療鉑耐藥復發(fā)性上皮性卵巢癌，還批準其用于治療難治、復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。2016年美國FDA批準貝伐珠單抗用于治療鉑敏感復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌的治療，2018年又進一步批準其用于晚期卵巢癌的一線治療。與此同時，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）和歐洲腫瘤內(nèi)科學會（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）等國際權(quán)威學術(shù)組織也陸續(xù)推薦貝伐珠單抗可用于新診斷和復發(fā)卵巢癌、轉(zhuǎn)移和復發(fā)性宮頸癌的治療。生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的原研產(chǎn)品具有相似性的治療用生物制品，主要包括結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品。2015年國家食品藥品監(jiān)督管理總局指出生物類似藥的研發(fā)有助于提高生物藥的可及性和降低價格，滿足群眾用藥需求。2017年美國FDA批準第一個貝伐珠單抗生物類似藥上市。2019年我國首個貝伐珠單抗生物類似藥獲批進入臨床應(yīng)用。2019年NCCN指南推薦貝伐珠單抗生物類似藥可以替代貝伐珠單抗用于卵巢癌和子宮頸癌的臨床治療。本指南根據(jù)證據(jù)級別和共識程度進行推薦。Ⅰ類推薦：高級別證據(jù)，專家意見高度統(tǒng)一。Ⅱ類A級推薦：低級別證據(jù)，專家意見高度統(tǒng)一；或高級別證據(jù)，專家多數(shù)同意。Ⅱ類B級推薦：低級別證據(jù)，專家多數(shù)同意。Ⅲ類推薦：不論證據(jù)級別高低，專家意見有較大分歧。2?卵巢惡性腫瘤卵巢惡性腫瘤包括上皮性卵巢癌、生殖細胞惡性腫瘤、卵巢性索間質(zhì)惡性腫瘤和轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤等[1]。除常規(guī)手術(shù)和化療外，分子靶向治療是目前卵巢癌治療的新模式，貝伐珠單抗在卵巢癌的初始治療、維持治療和復發(fā)后治療中均已廣泛應(yīng)用。2.1?上皮性卵巢癌2.1.1?初始治療與維持治療?上皮性卵巢癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌（以下簡稱“卵巢癌”）術(shù)后給予以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是經(jīng)典的標準初始治療模式。兩項隨機對照臨床試驗旨在研究卵巢癌初始化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療并在化療結(jié)束后序貫貝伐珠單抗維持治療的有效性和安全性。ICON7研究2011年公布最初研究結(jié)果顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗＋貝伐珠單抗維持治療組較單純化療組患者中位無進展生存（progression-freesurvival，PFS）時間延長2.4個月（19.8個月∶17.4個月，P＝0.04），降低復發(fā)風險13%（HR＝0.87）；高風險亞組（包括Ⅳ期和未行手術(shù)及手術(shù)未達無肉眼可見殘余癌灶即R0的Ⅲ期）患者中位PFS時間延長了5.5個月（16.0個月∶10.5個月，P＜0.001），復發(fā)風險降低27%（HR＝0.73）；總生存（overallsurvival，OS）時間延長7.8個月（36.6個月∶28.8個月，P＝0.002），死亡風險降低36%（HR＝0.64）[2]。2015年ICON7研究公布最終結(jié)果，雖然總?cè)巳褐形籓S時間差異無統(tǒng)計學意義（58.0個月∶58.6個月），但高風險亞組患者中位OS時間延長9.5個月（39.7個月∶30.2個月，P＝0.03），死亡風險降低22%（HR＝0.78）[3]。GOG218研究納入Ⅳ期和未手術(shù)或未達R0的Ⅲ期卵巢癌患者，2011年最初結(jié)果顯示研究一組（化療聯(lián)合貝伐珠單抗初始治療）、研究二組（化療聯(lián)合貝伐珠單抗初始治療序貫貝伐珠單抗維持治療）和對照組（單純化療初始治療）患者中位PFS時間分別為11.2個月、14.1個月和10.3個月，研究二組患者較對照組PFS時間延長3.8個月（P＜0.001），復發(fā)風險降低28.3%（HR＝0.717）[4]。2019年公布了GOG218研究最終結(jié)果，三組患者中位OS時間比較差異無統(tǒng)計學意義（43.4個月∶40.8個月∶41.1個月，P＞0.05），可能與組間交叉和其他治療因素影響有關(guān)[5]。依據(jù)上述證據(jù)，推薦具有高復發(fā)風險（Ⅳ期和未行手術(shù)及手術(shù)未達R0的Ⅲ期）的晚期卵巢癌患者術(shù)后可應(yīng)用化療聯(lián)合貝伐珠單抗初始治療，達到完全緩解、部分緩解者給予序貫貝伐珠單抗維持治療（Ⅰ類推薦）。2.1.2?新輔助化療?貝伐珠單抗用于新輔助化療的研究較少。一項隨機對照Ⅱ期臨床研究比較化療與化療聯(lián)合貝伐珠單抗用于晚期卵巢癌患者術(shù)前治療的效果，兩組患者術(shù)后均接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗并序貫貝伐珠單抗維持治療，結(jié)果顯示新輔助化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的晚期卵巢癌患者的中位PFS時間并無優(yōu)勢（20.1個月∶20.4個月，P＝0.66），但新輔助化療聯(lián)合貝伐珠單抗組的中間型腫瘤細胞減滅術(shù)的可行性優(yōu)于單純化療組（67%∶89%，P＝0.029）[6]。依據(jù)上述證據(jù)，推薦貝伐珠單抗可以用于新輔助化療，但要慎用（Ⅲ類推薦）。如果使用，應(yīng)在停藥6周后行中間型腫瘤細胞減滅術(shù)。

2.1.3?挽救治療?復發(fā)后治療為挽救治療。卵巢癌復發(fā)分為鉑敏感復發(fā)和鉑耐藥復發(fā)兩種類型，前者指完全緩解后6個月以上復發(fā)，后者指完全緩解后不足6個月復發(fā)。貝伐珠單抗在復發(fā)性卵巢癌治療中具有明確的療效。2.1.3.1?鉑敏感復發(fā)卵巢癌治療?化療聯(lián)合貝伐珠單抗用于治療鉑敏感復發(fā)卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗OCEANS研究（吉西他濱＋卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗）和GOG213研究（紫杉醇＋卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗）均顯示出明顯的療效。OCEANS研究顯示化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療患者中位PFS時間延長4.0個月（12.4個月∶8.4個月，HR＝0.48）[7]。GOG213研究顯示患者中位PFS時間延長3.4個月（10.4個月∶13.8個月，HR＝0.628），中位OS時間延長12.3個月（49.6個月∶37.3個月，HR＝0.823）[8]。上述兩項研究均表明化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療鉑敏感復發(fā)卵巢癌的療效顯著優(yōu)于單純化療。依據(jù)上述證據(jù)，對于鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者推薦采用化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療，有效者繼續(xù)使用貝伐珠單抗維持治療（Ⅰ類推薦）。2.1.3.2?鉑耐藥復發(fā)卵巢癌治療?2013年公布的AURELIAⅢ期隨機對照臨床研究結(jié)果顯示，在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中，相對于紫杉醇周療/拓撲替康/多柔比星脂質(zhì)體單藥化療，聯(lián)合貝伐珠單抗治療組患者中位PFS時間延長3.3個月（3.4個月∶6.7個月，HR＝0.42），因組間交叉等原因，中位OS時間無顯著延長。亞組分析顯示紫杉醇周療聯(lián)合貝伐珠單抗組患者生存獲益最大[9]。依據(jù)上述證據(jù)，推薦貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于鉑耐藥復發(fā)卵巢癌的治療（Ⅰ類推薦）。2.2?其他卵巢惡性腫瘤?貝伐珠單抗治療其他卵巢惡性腫瘤的研究較少。ALIENORⅡ期臨床試驗將紫杉醇周療和紫杉醇周療聯(lián)合貝伐珠單抗序貫維持治療用于復發(fā)性索間質(zhì)細胞腫瘤患者，結(jié)果顯示兩組患者中位PFS時間差異無統(tǒng)計學意義，但聯(lián)用貝伐珠單抗組患者的客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）提高了19.4%[10]。另一項Ⅱ期臨床研究（GOG251），使用貝伐珠單抗治療復發(fā)性索間質(zhì)細胞腫瘤，77.8%患者達到疾病穩(wěn)定狀態(tài)，中位PFS時間為9.3個月。一項回顧性研究表明，接受貝伐珠單抗治療的8例復發(fā)性卵巢顆粒細胞瘤患者的中位PFS時間為7.2個月，臨床獲益率為63%[11]。依據(jù)上述證據(jù)，推薦貝伐珠單抗用于復發(fā)性顆粒細胞瘤和復發(fā)性卵巢性索間質(zhì)腫瘤患者的治療選擇（Ⅲ類推薦）。2.3?貝伐珠單抗治療卵巢惡性腫瘤的推薦使用方案?參考臨床研究設(shè)計的藥物劑量，見表1。3?宮頸癌復發(fā)、轉(zhuǎn)移和持續(xù)性宮頸癌一直是宮頸癌治療的難點，手術(shù)和放化療等常規(guī)治療方法對于此類宮頸癌的治療效果較差，患者總生存率較低。貝伐珠單抗聯(lián)合化療對此類疾病具有較好的療效[12]。GOG240是一項多中心、隨機、對照、開放的Ⅲ期臨床研究，主要目的是探討在傳統(tǒng)聯(lián)合化療方案基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗能否使轉(zhuǎn)移、復發(fā)和持續(xù)性宮頸癌患者獲益。該研究將452例轉(zhuǎn)移、復發(fā)和持續(xù)性宮頸癌患者隨機分為4組，其中2組患者分別采用紫杉醇/順鉑和拓撲替康/紫杉醇聯(lián)合化療方案，另外2組患者則在聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗治療。結(jié)果顯示，與聯(lián)合化療患者相比，加用貝伐珠單抗組患者中位OS時間延長3.7個月（17.0個月∶13.3個月，HR＝0.71），中位PFS時間延長2.3個月（8.2個月∶5.9個月，HR＝0.67）[13]。此外，GOG一項Ⅱ期臨床研究對46例復發(fā)宮頸癌患者采用單藥貝伐珠單抗維持治療，最終結(jié)果顯示，患者中位OS時間為7.29個月，中位PFS時間為3.40個月，經(jīng)過標準化后，發(fā)現(xiàn)與其他維持治療方案相比，單藥貝伐珠單抗并無明顯劣勢[14]。根據(jù)上述證據(jù)，推薦化療聯(lián)合貝伐珠單抗可作為轉(zhuǎn)移、復發(fā)和持續(xù)性宮頸癌的一線治療方案（Ⅰ類推薦）；單藥貝伐珠單抗可作為復發(fā)宮頸癌放化療治療失敗后的選擇之一（Ⅲ類推薦）。貝伐珠單抗治療宮頸癌的推薦使用方案見表2。4?子宮體惡性腫瘤子宮體惡性腫瘤主要包括子宮內(nèi)膜癌和子宮肉瘤，治療原則是術(shù)后根據(jù)高危因素輔以放化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、免疫治療等。4.1?子宮內(nèi)膜癌?貝伐珠單抗在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用尚處于探索性研究階段[15,16]。一項前瞻性單臂Ⅱ期研究入組52例患者，對接受過一線和二線化療的持續(xù)性或復發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者使用貝伐珠單抗單藥治療，結(jié)果顯示患者6個月PFS率為40.4%，研究認為貝伐珠單抗單藥可用于接受過一線和二線化療后持續(xù)性或復發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者。一項前瞻性單臂Ⅱ期研究入組15例晚期或復發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醇治療6～8個周期，再用貝伐珠單抗維持16個周期，6個月PFS率高達93%，安全性良好[17]。另外兩項回顧性研究數(shù)據(jù)也證實該方案可耐受且有效[18,19]。以上研究均屬于小樣本研究，缺乏大樣本隨機對照研究。對持續(xù)性或復發(fā)的使用過一線和二線化療的子宮內(nèi)膜癌患者和復發(fā)難治子宮內(nèi)膜癌患者可以推薦使用貝伐珠單抗（單藥Ⅲ類推薦；聯(lián)合用藥ⅡB類推薦）。4.2?子宮肉瘤?貝伐珠單抗在子宮肉瘤中的研究較少。一項隨機對照、雙盲、多中心的Ⅲ期研究納入107例轉(zhuǎn)移性不能手術(shù)的子宮平滑肌肉瘤患者，隨機分為吉西他濱聯(lián)合多西他賽及貝伐珠單抗組和吉西他濱聯(lián)合多西他賽組，兩組患者的ORR分別為35.8%、31.8%；PFS時間分別為4.2個月、6.2個月，OS時間分別為23.3個月、26.9個月，結(jié)果表明在多西他賽聯(lián)合吉西他濱化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療轉(zhuǎn)移性、不可切除的子宮平滑肌肉瘤患者并不能增加療效[20]。另外一項研究對納入符合條件的6篇文獻中的69例轉(zhuǎn)移、無法手術(shù)切除的子宮平滑肌肉瘤患者的分析結(jié)果也顯示化療聯(lián)合貝伐珠單抗的療效并不優(yōu)于化療[21]。目前尚無貝伐珠單抗在早期子宮肉瘤中的研究數(shù)據(jù)。依據(jù)以上臨床研究不推薦貝伐珠單抗用于治療轉(zhuǎn)移、無法手術(shù)切除的子宮平滑肌肉瘤。4.3?貝伐珠單抗治療子宮內(nèi)膜癌的推薦使用方案?見表3。5?不良反應(yīng)及其管理由于幾乎所有的器官組織均表達VEGF，抑制VEGF通路可能導致多種相關(guān)的不良反應(yīng)。從貝伐珠單抗全球獲批的7個腫瘤適應(yīng)證的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)以及臨床應(yīng)用情況來看，其治療期間的不良反應(yīng)基本可控，安全性良好；常見的≥3級的不良事件包括高血壓、蛋白尿、出血和血栓栓塞事件等。5.1?常見不良反應(yīng)及其處理5.1.1?高血壓?≥3級高血壓的發(fā)生率為5%～9%。關(guān)于發(fā)生機制，一是由于VEGF被阻斷，導致一氧化氮水平下降，進而導致血管無法擴張，外周阻力增加，引發(fā)高血壓；二是由于一氧化氮水平降低還與腎排泄量減少有關(guān)，繼而導致水鈉潴留，引發(fā)血壓升高。使用貝伐珠單抗治療時，需動態(tài)監(jiān)測患者血壓；如發(fā)生高血壓，或患者血壓較基線明顯升高，則推薦開始使用降壓藥物，以達到良好的血壓控制，推薦低危患者的血壓控制目標為140/90mmHg，高危患者為130/80mmHg。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptorblocker，ARB）、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑都是可選擇的降壓藥物。如出現(xiàn)中度以上的高血壓（高于160/100mmHg），且降壓藥物暫不能控制血壓，則應(yīng)暫停貝伐珠單抗，直至血壓恢復至可控狀態(tài)。如果高血壓經(jīng)治療1個月仍未控制或出現(xiàn)高血壓危象或高血壓性腦病，則需停用貝伐珠單抗。5.1.2?蛋白尿?≥3級蛋白尿的發(fā)生率為1%～4%。發(fā)生機制是由于抑制VEGF通路可導致腎臟血管網(wǎng)內(nèi)皮細胞損傷，破壞濾過屏障的完整性，導致蛋白尿。在每次開始貝伐珠單抗治療前都應(yīng)進行尿蛋白的檢測。如果出現(xiàn)24h尿蛋白水平＞2g，應(yīng)暫停貝伐珠單抗治療，并密切觀察，直至24h尿蛋白水平＜2g。腎病綜合征（24h尿蛋白水平＞3.5g）患者應(yīng)停用貝伐珠單抗。推薦使用ACEI和ARB類降壓藥物，可降低蛋白尿的嚴重程度和終末期腎病發(fā)生風險。5.1.3?出血?≥3級出血的發(fā)生率為1.0%～4.4%。發(fā)生機制是由于VEGF的失活以及阻斷VEGF通路后導致一氧化氮水平下調(diào)而影響血小板活化；同時阻斷VEGF通路會影響內(nèi)皮細胞存活和增殖，導致血管完整性受損，尤其在具有高VEGF依賴性的組織中，從而引起出血。在開始治療前應(yīng)評價潛在風險因素，識別出血高風險人群。如存在活動性胃潰瘍會增加胃腸道出血風險；近期瘤塊中有出血征象的患者使用抗血管生成藥物時應(yīng)持審慎態(tài)度；3個月內(nèi)發(fā)生過肺出血/咯血的患者不應(yīng)使用貝伐珠單抗治療；監(jiān)測患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血相關(guān)癥狀和體征，一旦出現(xiàn)顱內(nèi)出血應(yīng)中斷貝伐珠單抗治療。治療過程中發(fā)生1級出血事件，不需停藥；發(fā)生2級出血事件，應(yīng)暫停治療；發(fā)生≥3級出血事件，應(yīng)永久停用貝伐珠單抗。5.1.4?血栓栓塞?≥3級血栓栓塞的發(fā)生率為0～7%。發(fā)生機制是由于阻斷VEGF可能影響受損血管內(nèi)皮表面的修復，導致內(nèi)皮組織暴露和內(nèi)皮細胞凋亡，進而引發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)，形成血凝塊；細胞凋亡可能導致磷脂酰絲氨酸的重新分布，后者可增強凝血因子Ⅹ的促凝活性；凋亡細胞中還可出現(xiàn)抗凝血因子血栓調(diào)節(jié)蛋白和硫酸乙酰肝素下調(diào)；阻斷VEGF還可誘導組織因子（凝血因子Ⅲ），觸發(fā)凝血過程。

對使用貝伐珠單抗治療中出現(xiàn)靜脈血栓栓塞事件（venousthromboembolicevent，VTE）的患者，應(yīng)停止治療，并推薦使用低分子量肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）進行抗凝治療；對于出現(xiàn)≤3級VTE的患者，在開始LMWH治療后可恢復貝伐珠單抗治療；對于出現(xiàn)≥4級VTE或抗凝治療后復發(fā)性或難治性血栓栓塞的患者，應(yīng)終止貝伐珠單抗治療。所有使用貝伐珠單抗治療的患者都應(yīng)考慮存在動脈血栓栓塞事件（arterialthromboembolicevent，ATE）的風險。有動脈血栓栓塞史、糖尿病病史或年齡＞65歲，以及易發(fā)血管?。ㄈ缧呐K支架置入史）的患者，使用貝伐珠單抗時應(yīng)慎重；治療過程中出現(xiàn)任何級別的ATE，急性期應(yīng)中止貝伐珠單抗治療；近期發(fā)生過ATE的患者，至少在ATE發(fā)生后6個月內(nèi)不能使用貝伐珠單抗治療。開始貝伐珠單抗治療前應(yīng)確定患者處于穩(wěn)定狀態(tài)或無癥狀。必要時請專科醫(yī)生會診。5.2?少見但嚴重的不良反應(yīng)及其處理5.2.1?胃腸道事件?胃腸道事件是少見但嚴重的并發(fā)癥。GOG218研究中，2級或以上的胃腸道事件（穿孔、瘺、壞死、吻合口漏）發(fā)生率分別為：術(shù)后輔助治療組2.8%、維持治療組2.6%。該類并發(fā)癥一般比較嚴重，尤其是穿孔和吻合口漏，一旦發(fā)生應(yīng)停藥，并針對并發(fā)癥進行治療。5.2.2?心臟毒性?心臟毒性表現(xiàn)為充血性心力衰竭，發(fā)生率為1.6%。抑制VEGF通路引起毛細血管密度下降，導致心肌纖維化和收縮障礙、心肌修復受損、外周血管阻力增加，這些都可能是導致心力衰竭的原因。使用貝伐珠單抗治療的患者應(yīng)監(jiān)測心電圖、心臟功能變化。有心血管疾病的患者要慎用。對Ⅲ～Ⅳ級充血性心力衰竭患者，應(yīng)停止使用貝伐珠單抗，并進行相應(yīng)的抗心力衰竭治療。6?應(yīng)用貝伐珠單抗相關(guān)注意事項6.1?用藥劑量、時機和途徑?應(yīng)用貝伐珠單抗必須選擇恰當?shù)挠盟巹┝?，還應(yīng)考慮用藥時機和用藥途徑。目前國內(nèi)外多項臨床研究中貝伐珠單抗應(yīng)用劑量不同，為5～15mg/kg，間隔2～3周用藥。本指南推薦貝伐珠單抗的使用劑量為7.5～15.0mg/kg，間隔3周用藥。研究分析顯示2.5mg/（kg?w）與5mg/（kg?w）的療效類似，不良反應(yīng)較輕。由于在貝伐珠單抗治療前28～60d接受重大手術(shù)的患者，術(shù)后出血或傷口愈合并發(fā)癥的發(fā)生風險增加，因此，新輔助化療患者或擇期手術(shù)患者，術(shù)前應(yīng)暫停貝伐珠單抗治療至少4周。術(shù)后如需繼續(xù)貝伐珠單抗治療，多在術(shù)后4～6周開始使用，同時密切監(jiān)測傷口愈合情況。一旦發(fā)生傷口愈合并發(fā)癥，應(yīng)暫停貝伐珠單抗治療直至傷口痊愈。

關(guān)于貝伐珠單抗的使用途徑，在婦科惡性腫瘤輔助治療和維持治療時，推薦靜脈滴注；合并腹水或胸腔積液患者，可以考慮腔內(nèi)灌注。6.2?老年患者?目前，老年婦科惡性腫瘤患者使用貝伐珠單抗的研究較少。年齡＞65歲的患者采用貝伐珠單抗治療時，發(fā)生腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死等ATE的風險可能大于年齡≤65歲的患者。其他發(fā)生率較高的不良反應(yīng)包括3～4級白細胞和血小板減少、腹瀉、惡心、頭痛和疲勞等。但是一項轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌AVF2107臨床研究顯示，在接受貝伐珠單抗治療的老年患者（＞65歲）中，包括胃腸道穿孔、傷口愈合并發(fā)癥、充血性心力衰竭和出血在內(nèi)的其他不良反應(yīng)的發(fā)生率并不高于采用貝伐珠單抗治療的年齡≤65歲的患者。因此，老年患者使用貝伐珠單抗治療時，一般不需要進行劑量調(diào)整。6.3?妊娠與哺乳?貝伐珠單抗可能損害女性生育能力。因此，在使用貝伐珠單抗治療前，應(yīng)該與有生育要求的患者討論生育力的保護問題。使用貝伐珠單抗治療時應(yīng)該采取適當?shù)谋茉写胧?。鑒于貝伐珠單抗藥代動力學特征，在最后一次貝伐珠單抗治療結(jié)束后至少6個月內(nèi)，仍應(yīng)采取避孕措施。已有研究表明血管生成對胎兒的發(fā)育至關(guān)重要。雖然在妊娠女性中未開展過貝