毒理學(xué)課后作業(yè)及答案

毒理學(xué)課后作業(yè)及答案1.什么是毒作用?什么是毒作用機(jī)制?答：毒作用:又稱為毒效應(yīng)，是化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用。一、直接損傷作用：如強(qiáng)酸或強(qiáng)堿可直接造成細(xì)胞和皮膚粘膜的結(jié)構(gòu)破壞，產(chǎn)生損傷作用。二、受體配體的相互作用與立體選擇性作用：產(chǎn)生特征性生物學(xué)效應(yīng)。三、干擾易興奮細(xì)胞膜的功能：毒物可以多種方式干擾易興奮細(xì)胞膜的功能，四、干擾細(xì)胞能量的產(chǎn)生：通過干擾碳水化合物的氧化作用以影響三磷酸腺苷（ATP）的合成。例如，鐵在血紅蛋白中的化學(xué)性氧化作用，由于亞硝酸鹽形成了高鐵血紅蛋白而不能有效地與氧結(jié)合。五、與生物大分子（蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)）結(jié)合：毒物與生物大分子相互作用主要方式有兩種，一種是可逆的，一種是不可逆的。六、膜自由基損傷：①膜脂質(zhì)過氧化損害。②蛋白質(zhì)的氧化損害。③DNA的氧化損害。七、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)：正常情況下，細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)是由質(zhì)膜Ca2+轉(zhuǎn)位酶和細(xì)胞內(nèi)鈣池系統(tǒng)共同操縱控制的。細(xì)胞損害時(shí)，這一操縱過程紊亂可導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流增加，導(dǎo)致維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的重要大分子難以控制的破壞。八、選擇性細(xì)胞死亡：這種毒性作用是相當(dāng)特異的。九、體細(xì)胞非致死性遺傳改變：毒物和DNA的共價(jià)結(jié)合也可以通過引發(fā)一系列變化而致癌。十、影響細(xì)胞凋亡：細(xì)胞凋亡是基因表達(dá)的結(jié)果，受細(xì)胞內(nèi)外因素的調(diào)節(jié)，如果這一調(diào)控失衡，就會(huì)引起細(xì)胞增殖及死亡平衡障礙。2.為什么要研究毒作用機(jī)制?答：1)通過對(duì)毒作用機(jī)制的了解，可闡明描述毒性資料2)估計(jì)化學(xué)物所致有害作用的可能性3)建立預(yù)防或解毒措施4)設(shè)計(jì)危害較小的藥物和工業(yè)品5)開發(fā)對(duì)靶生物具有強(qiáng)烈選擇性毒性的農(nóng)藥3.闡明毒作用機(jī)制的意義?答：（1）：為解釋毒理學(xué)資料、評(píng)估外源化學(xué)物有害效應(yīng)概率、設(shè)計(jì)開發(fā)危害程度較小的藥物和工業(yè)化學(xué)物等提供理論依據(jù)2）進(jìn)一步認(rèn)識(shí)機(jī)體生理和生化過程及疾病病理過程，找出早期診斷指標(biāo)和發(fā)展新檢測(cè)技術(shù)，建立預(yù)防或解毒措施，制定預(yù)防策略4.毒物產(chǎn)生毒性的可能途徑有哪些?答：毒物進(jìn)入機(jī)體，與機(jī)體發(fā)生多種相互作用，并最終引起毒作用的過程。1、最直接的途徑：即化學(xué)毒物在機(jī)體重要部位出現(xiàn)，而不與靶分子作用。例如，過量的糖進(jìn)入腎小管。2、較為復(fù)雜途徑：毒物進(jìn)入機(jī)體后，抵達(dá)靶部位，與靶分子相互作用，導(dǎo)致毒作用。醫(yī).學(xué)教育網(wǎng)搜集整理例如，河豚毒素進(jìn)入機(jī)體，抵達(dá)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，與Na+通道相互作用，使Na+通道阻塞，抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的功能。3、最為復(fù)雜的途徑：需要許多步驟。首先，毒物分布到靶部位在此，終毒物與內(nèi)源性靶分子相互作用，引起細(xì)胞功能和/或結(jié)構(gòu)的紊亂，啟動(dòng)分子水平、細(xì)胞或組織水平的修復(fù)機(jī)制，當(dāng)毒物所致紊亂超過修復(fù)能力，使修復(fù)功能失調(diào)或喪失，毒作用就發(fā)生。5.如何研究毒物毒作用機(jī)制?答：研究毒性機(jī)制立明確以下幾點(diǎn):毒性效應(yīng)是由毒物引起正常細(xì)胞發(fā)生生理和生化改変的結(jié)果。毒性效應(yīng)的程度除毒物本身外，還與劑量及耙部位有關(guān)。靶組織和靶器官具有代償能力，可發(fā)揮解毒功能。毒性效應(yīng)包括一般毒性效應(yīng)和特殊毒性效應(yīng)研究。⑴機(jī)體內(nèi)毒物是如何形成的：毒物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化及終毒物形成⑵毒物是如何作用于機(jī)體的:終毒物與靶分子相互作用⑶毒物是如何打敗機(jī)體的之一:細(xì)胞應(yīng)激與細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙⑷毒物是如何打敗機(jī)體的之二;細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)⑸毒物打敗機(jī)體的后果:修復(fù)障礙6.開展毒作用機(jī)制研究要注意哪些問題?答：研究毒性機(jī)制立明確以下幾點(diǎn):毒性效應(yīng)是由毒物引起正常細(xì)胞病生生理和生化改變的結(jié)果。毒性效應(yīng)的程度除毒物本身外，還與劑量及靶部位有關(guān)。靶組織和靶器官具有代謝能力，可有解毒功能。m毒性效應(yīng)研究包括一般毒性效應(yīng)和特殊毒性效應(yīng)研究。注意安全、不污染環(huán)境7.什么是終毒物?終毒物主要包括哪幾種?答:終毒物是指與內(nèi)源靶分子（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質(zhì)）反應(yīng)或嚴(yán)重地改變生學(xué)（微）環(huán)境、啟動(dòng)結(jié)構(gòu)和（或）功能而表現(xiàn)出毒性的物質(zhì)。主要包括:親電子劑、自由基、親核物、氧化還原性反應(yīng)物。8.親電子劑與自由基的主要區(qū)別?答:親電子劑指的是含有一個(gè)缺電子原子的分子。部分或全部帶正電荷，使其容易與親核物富含電子原子共享電子對(duì)而發(fā)生反應(yīng)。親電子劑進(jìn)攻而引起的反應(yīng)，親電試劑就是喜歡電子的試劑，表示被進(jìn)攻的物質(zhì)富含電子，比如烯烴中的雙鍵和苯環(huán)上的大π建，很容易被親電試劑進(jìn)攻而發(fā)生親電加成和親電取代反應(yīng)！自由基是在其外層軌道中含有一個(gè)或多個(gè)不成對(duì)電子的分子或分子片段。自由基呢就是反應(yīng)是由自由基引發(fā)的反應(yīng)，一般都是過氧化物和光照條件下的！比如烷烴在光照下和鹵素進(jìn)行自由基的取代反應(yīng)。9.內(nèi)源性分子作為靶分子的條件?答:內(nèi)源性分子作為毒物靶分子必須具有合適的反應(yīng)性和/或空間構(gòu)型，以容許與終毒物發(fā)生共價(jià)或非共價(jià)結(jié)合。10.確認(rèn)引起靶分子毒作用的條件?答：（1）能否與靶分子結(jié)合并進(jìn)一步影響功能（2）在靶位是否達(dá)到有效濃度（3）改變靶點(diǎn)11.終毒物與靶分子反應(yīng)的主要類型有哪些?（1)非共價(jià)結(jié)合:通過非極性交互作用或形成氫鍵與離子鍵，特點(diǎn):互不結(jié)合，通常是可逆的;2)共價(jià)結(jié)合:一般是不可逆的，能永久性改變內(nèi)源性分子結(jié)構(gòu)，故共價(jià)結(jié)合具有重要的毒理學(xué)意義;3)脫氫反應(yīng):自由基迅速引起內(nèi)源化學(xué)物脫氫，生產(chǎn)新的內(nèi)源性自由基;4)電子轉(zhuǎn)移:如化學(xué)物將血紅蛋白分子中的亞鐵氧化生成鐵，引起高鐵蛋白血癥;5)酶促反應(yīng):少數(shù)毒素通過酶促反應(yīng)作用于特定靶蛋白（四）電子轉(zhuǎn)移：（五）酶促反應(yīng)：12.什么是去價(jià)結(jié)合?有什么特征?（1）指化學(xué)毒物或其具有活性的代謝產(chǎn)物與生物機(jī)體內(nèi)的一些重要大分子如核酸，蛋白質(zhì)，酶，膜脂質(zhì)等發(fā)生共價(jià)結(jié)合，從而改變這些生物大分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能。（2）特征：一般不可逆，能永久改變內(nèi)源性分子結(jié)構(gòu)13.終毒物對(duì)靶分子影響的主要結(jié)果?答：㈠靶分子功能失調(diào):某些毒物模擬內(nèi)源性配體，活化靶蛋白分子。但在多數(shù)情況下，化學(xué)物具有抑制靶分子的功能，當(dāng)毒物與蛋白質(zhì)交互作用而改變其結(jié)構(gòu)時(shí)，蛋白質(zhì)的功能即發(fā)生改變。毒物也可干擾DNA的模板功能?；瘜W(xué)物與DNA共價(jià)結(jié)合可引起DNA復(fù)制過程中核苷酸錯(cuò)配。還有某些化學(xué)物插入雙螺旋DNA中重疊堿基間，導(dǎo)致鄰近堿基對(duì)分開，通過移動(dòng)讀碼框架引起移碼突變。㈡靶分子的結(jié)構(gòu)破壞:1、毒物通過與內(nèi)源分子形成加合物、發(fā)生交聯(lián)或使其斷裂而改變其一級(jí)結(jié)構(gòu);2、引發(fā)自發(fā)性降解、脂質(zhì)過氧化3、毒物可引起幾種形式的DNA斷裂。(三)新抗原形成:盡管外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物與生物大分子的攻訐結(jié)合對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)并不產(chǎn)生嚴(yán)重后果，但在某些個(gè)體，與外援化學(xué)物共價(jià)結(jié)合的蛋白質(zhì)作為新抗原，激發(fā)免疫應(yīng)答。4化合物引起的生物學(xué)微環(huán)境改變與毒性14.課后思考:對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen)案列(P56，P61)中問題的思考?14.1對(duì)乙酰氨基酚引起急性肝衰竭的終毒物是什么?終毒物形成的機(jī)制是什么?對(duì)乙酰氨基酚在體內(nèi)經(jīng)何種方式代謝?其在體內(nèi)的代謝過程屬于增毒作用還是解毒作用?答：終毒物：對(duì)乙酰苯醌亞胺；對(duì)乙酰氨基酚從小吸收，口服到1-2小時(shí)或口服30分鐘后可達(dá)血清濃度峰值。檢測(cè)到的水平一般不超過130umol/L,它依賴于有效的胃排空。對(duì)乙酰氨基酚吸收后，主要在肝臟經(jīng)葡萄糖苷酸化和硫酸化，代謝變成水溶性物質(zhì)，經(jīng)尿液排出;較小的一部分(10-15%)經(jīng)過細(xì)胞色素P450(同工酶CYP1A2、CYP2E1,CYP3A4)的羥基化，形成了強(qiáng)力的烷化物對(duì)乙酰苯醌亞胺(NAPQI)，與葡萄糖苷酸結(jié)合后經(jīng)膽汁排泄。對(duì)乙酰氨基酚的治療指數(shù)小，因其葡糖苷酸化和硫酸化受限。因此，增加對(duì)乙酰氨基酚的劑量，將導(dǎo)致大部分對(duì)乙酰氨基酚活化成為NAPQI,耗盡肝臟中儲(chǔ)存的谷胱甘肽。當(dāng)谷胱甘肽的消耗達(dá)到危險(xiǎn)水平，NAPQI將影響肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。14.2為什么饑餓狀態(tài)加重對(duì)乙酰氨基酚引起的急性肝臟毒性?為什么CYP2E1基因敲除或活性受抑制顯著減輕對(duì)乙酰氨基酚引起急性肝臟毒性?N-乙酰半胱氨酸緩解對(duì)乙酰氨基酚急性肝衰竭的可能機(jī)制是什么?答：為什么饑餓狀態(tài)加重對(duì)乙酰氨基酚引起的急性肝臟毒性？（谷胱甘肽的產(chǎn)生）為什么CYP2E1基因敲除或活性受抑制顯著減輕對(duì)乙酰氨基酚引起急性肝臟毒性？N-乙酰半胱氨酸緩解對(duì)乙酰氨基酚急性肝衰竭的可能機(jī)制是什么？（抑制CYP2E1基因）N-乙酰半胱氨酸是還原性谷胱甘肽的前體，對(duì)肝有保護(hù)作用，可能通過還原作用提高肝內(nèi)谷胱甘肽含量，緩解對(duì)乙酰氨基酚急性肝衰竭。14.3N-乙酰配亞胺(NAPQI)與細(xì)胞內(nèi)游離GSH和蛋白質(zhì)巰基可能以何種方式發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。答：還原反應(yīng)，或者共價(jià)反應(yīng)NAPQI與靶分子結(jié)合對(duì)靶分子的可能有害影響有哪些?1.靶分子功能失調(diào)2靶分子結(jié)構(gòu)的破壞第二次課1.什么是細(xì)胞應(yīng)激?有哪些常見類型?細(xì)胞應(yīng)激是細(xì)胞對(duì)環(huán)境因素導(dǎo)致大分子損傷的一種防御反應(yīng)，目的是對(duì)抗傷害、修復(fù)損傷、增加對(duì)損傷的耐受性，以最終保護(hù)細(xì)胞和/或通過細(xì)胞死亡過程最終除去損傷后不能修復(fù)的細(xì)胞。常見細(xì)胞應(yīng)激的類型(一)熱應(yīng)激(二)氧化應(yīng)激(三)低氧應(yīng)激(四)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激五、基因毒應(yīng)激2.什么是細(xì)胞穩(wěn)態(tài)?細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的化學(xué)成分及理化性質(zhì)，如各種離子的濃度、溫度、酸堿度及滲透壓等，在生理狀況下變動(dòng)范圍很小，保持相對(duì)恒定的狀態(tài)，稱為細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。3.為什么細(xì)胞穩(wěn)態(tài)會(huì)失調(diào)?其機(jī)制主要有哪些?維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)：人體各個(gè)器官、系統(tǒng)（呼吸、消化、循環(huán)、排泄）協(xié)調(diào)統(tǒng)一的運(yùn)行。因?yàn)閮?nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失調(diào)就是細(xì)胞外液｛細(xì)胞生活的直接環(huán)境｝受到破環(huán)；內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)機(jī)制主要是：神經(jīng)、體液和免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)?；蛘撸?）機(jī)制：1）ATP耗竭，2）細(xì)胞內(nèi)鈣離子持續(xù)升高，3）ROSRNS過度產(chǎn)生4.細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)的后果有哪些?（1）壞死（2）凋亡（3）程序性壞死①血糖平衡失調(diào)——低血糖、糖尿病等。②PH失調(diào)——酸中毒、堿中毒。③滲透壓失調(diào)（如嘔吐等）——細(xì)胞形態(tài)、功能異常。④體溫失調(diào)——發(fā)燒、中暑等。⑤細(xì)胞代謝異常5.損傷修復(fù)機(jī)制有哪幾種形式?（1）分子修復(fù)：蛋白質(zhì)修復(fù)，脂質(zhì)修復(fù)過氧化脂質(zhì)，DNA修復(fù)（2）細(xì)胞修復(fù)（3）組織修復(fù)：細(xì)胞凋亡，細(xì)胞增殖，細(xì)胞外基質(zhì)的替代損傷的修復(fù)過程創(chuàng)傷修復(fù)是由傷后增生的細(xì)胞和細(xì)胞間質(zhì)再生增殖、充填、連接或代替缺損組織。修復(fù)過程為彼此相重的3個(gè)階段：①局部炎性反應(yīng)階段：傷后即發(fā)生，常持續(xù)3～5日。主要是血管和細(xì)胞反應(yīng)、免疫應(yīng)答、血液凝固和纖維蛋白的溶解，清除損傷或壞死的組織，為組織再生和修復(fù)奠定基礎(chǔ)。②細(xì)胞增殖分化和肉芽組織生成階段：局部炎癥開始不久，即可有新生細(xì)胞出現(xiàn)。成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化、遷移，形成肉芽組織。③組織塑形階段：經(jīng)過細(xì)胞增殖和基質(zhì)沉積，使傷處組織達(dá)到初步修復(fù)，但新生組織并不一定能達(dá)到結(jié)構(gòu)和功能的要求，需進(jìn)一步改造和重建。主要包括膠原纖維交聯(lián)增加、強(qiáng)度增加，多余的膠原纖維被降解，過度增生的毛細(xì)血管網(wǎng)消退，傷口粘蛋白及水分減少等。損傷修復(fù)失敗的后果?受損細(xì)胞沒有機(jī)會(huì)自我修復(fù)，那么它就更容易再次受到侵害；自我瓦解，細(xì)胞壞死。（1）炎癥（2）壞死（3）纖維化（4）致癌作用7.1毒理學(xué)對(duì)外源化學(xué)物毒作用機(jī)制的闡述包括那幾個(gè)水平?其主要研究?jī)?nèi)容是什么?包括生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化。1、生物轉(zhuǎn)運(yùn):外源化學(xué)物穿越生物膜的過程,且其本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生變化。2、生物轉(zhuǎn)化:又稱代謝轉(zhuǎn)化,是指外源化學(xué)物轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過程,形成的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)均發(fā)生了改變。又稱代謝轉(zhuǎn)化,指外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)歷酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物的過程。主要內(nèi)容：（1）食品中外源化學(xué)物對(duì)生物膜的損害作用（2）食品中外源化學(xué)物對(duì)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響（3）自由基與生物大分子的氧化損傷（4）食品中外源化學(xué)物與細(xì)胞大分子的共價(jià)結(jié)合（5）食品中外源化學(xué)物致細(xì)胞表觀遺傳變異（6）食品中生物毒素的中毒機(jī)制（7）食品中其他物質(zhì)的中毒機(jī)制7.2為什么必須把宏觀與微觀研究緊密結(jié)合才能比較系統(tǒng)地正確解釋外源化學(xué)物的毒作用機(jī)制?近20年來,細(xì)胞與分子生物學(xué)理論與技術(shù)的飛速發(fā)展賦予毒理學(xué)工作者新的啟迪和工具,從而改變了傳統(tǒng)毒理學(xué)研究的基本格局,真正實(shí)現(xiàn)了從整體和器官水平向細(xì)胞和分子水平的飛躍,在闡明毒物對(duì)機(jī)體損傷作用和致癌過程的分子機(jī)制方面取得了重要的突破,形成了一些新的研究熱點(diǎn),建立了許多新的分子生物標(biāo)志物的檢測(cè)方法,成為溝通