藥物性肝病的診治

藥物性肝病的診治匯報人：醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)藥物性肝?。╠ruginducedliverinjury，DILI）指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。隨著新的藥物種類增多，藥物性肝病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，年發(fā)病率約（1～10）/10萬。臨床可表現(xiàn)為急性或慢性肝損傷，可進(jìn)展為肝硬化，嚴(yán)重者可致急性肝衰竭甚至死亡。藥物性肝病概述藥物性肝病的常見病因分類藥物分類藥物感冒藥含乙酰氨基酚、撲熱息痛、醋氨酚的藥：

泰諾酚麻美敏片、泰克膠囊、達(dá)諾片、白加黑片、百服寧等；中西藥復(fù)方制劑：

速感寧膠囊、感冒靈膠囊、維C銀翹片、三九感冒沖劑、感特靈等。天然藥物黃藥子、青魚膽、雷公藤、艾葉、鴉膽子、白芨、防己、野白合堿、蒼耳子、貫眾、大黃、澤瀉、紅茴香、何首烏、土三七（不飽和吡咯雙烷生物堿）等抗生素抗結(jié)核、抗真菌、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素麻醉藥氟烷、苯巴比妥、水合氯醛、奮乃靜糖尿病藥甲苯磺丁脲、格列本脲、氯磺丙脲、丙基硫氧嘧啶、他巴唑、達(dá)那唑、吡格列酮、羅格列酮、阿卡波糖、伏格列波糖等。中成藥壯骨關(guān)節(jié)丸、疳積散、復(fù)方青黛丸、首烏片、昆明山海棠、銀屑散、六神丸、小柴胡湯等降脂藥非諾貝特、辛伐他汀心血管藥奎尼丁、硝苯地平、甲基多巴激素甲基睪丸素、丙酸睪丸素、苯丙酸諾龍、化療藥絲裂霉素、更生霉素、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶減肥藥奧利司它(orlistat)免疫抑制劑硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制通常分為兩大類，即藥物的直接肝毒性和特異質(zhì)性肝毒性作用，前者指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對肝臟產(chǎn)生的直接損傷；后者的機(jī)制涉及代謝異常、線粒體損傷和氧化應(yīng)激、免疫損傷、炎癥應(yīng)答及遺傳因素。目前發(fā)現(xiàn)CYP450酶及HLA抗原的遺傳多態(tài)性與藥物性肝病的發(fā)生密切相關(guān)藥物性肝病發(fā)病機(jī)制（一）?固有型、特異質(zhì)型和間接型（二）?急性和慢性（三）?肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型1.?肝細(xì)胞損傷型2.?膽汁淤積型3.?混合型4.?肝血管損傷型藥物性肝病臨床分型（一）?固有型、特異質(zhì)型和間接型

是基于發(fā)病機(jī)制的分型。①固有型：由藥物的直接肝毒性引起，往往呈劑量依賴，通?？深A(yù)測，潛伏期短，個體差異不顯著，此型相對少見，因收益明顯大于風(fēng)險的藥物才能批準(zhǔn)上市。②特異質(zhì)型：僅在接觸該藥物的少數(shù)人群發(fā)生，通常被認(rèn)為與藥物劑量無關(guān)，且無法根據(jù)已知的藥理作用預(yù)測，其發(fā)生主要與獨(dú)特的宿主特征相關(guān)，如代謝特異質(zhì)和免疫特異質(zhì)。③間接型：是因為某些藥物通過改變或加劇先前存在的肝臟疾病（如慢性病毒性肝炎或脂肪肝），或通過改變病人的免疫系統(tǒng)狀態(tài)而間接導(dǎo)致的肝損傷。例如大劑量激素或某些單抗藥物導(dǎo)致的病毒性肝炎再激活、激發(fā)免疫導(dǎo)致的免疫介導(dǎo)的肝損傷，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的肝損傷、藥物誘導(dǎo)的自身免疫樣肝炎（DI-AIH）等藥物性肝病臨床分型（二）?急性和慢性

是基于病程的分型。急性DILI是指由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝損害，病程一般在3個月以內(nèi)，不超過6個月。慢性DILI定義為：DILI發(fā)生6個月后，血清ALT、AST、ALP及TB仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)。在臨床上，急性DILI占絕大多數(shù)，其中6%～20%可發(fā)展為慢性。膽汁淤積型DILI相對易于進(jìn)展為慢性。藥物性肝病臨床分型（三）?肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型

是基于受損靶細(xì)胞類型的分類。1.?肝細(xì)胞損傷型

臨床表現(xiàn)類似病毒性肝炎，血清ALT水平顯著升高，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為ALT≥3倍ULN，且R值≥5。R=（ALT實(shí)測值/ALTULN）/（ALP實(shí)測值/ALPULN）；常于停藥后1～2個月恢復(fù)正常；組織學(xué)特征為肝細(xì)胞壞死伴匯管區(qū)嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤。2.?膽汁淤積型

主要表現(xiàn)為黃疸和痛癢，ALP≥2倍ULN且R值≤2；組織學(xué)特征為毛細(xì)膽管型膽汁淤積。藥物性肝病臨床分型（三）?肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型

是基于受損靶細(xì)胞類型的分類。3.?混合型

臨床和病理兼有肝細(xì)胞損傷和淤膽的表現(xiàn)，ALT≥3倍ULN和ALP≥2倍ULN，且R值介于2～5。4.?肝血管損傷型

相對少見，發(fā)病機(jī)制尚不清楚。臨床類型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病、紫癜性肝病、布-加綜合征、肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞等。藥物性肝病臨床分型1.?實(shí)驗室檢查

血清ALT水平是評價肝細(xì)胞損傷的敏感指標(biāo)，80%的AST存在于線粒體，其升高反映肝細(xì)胞受損更為嚴(yán)重；藥物致肝細(xì)胞或膽管受損可引起膽紅素、ALP及γ-GT升高。2.?影像學(xué)檢查超聲檢查對肝硬化、肝占位性病變、脂肪肝和肝血管病變具有一定診斷價值。CT對于肝硬化、肝占位性病變的診斷價值優(yōu)于超聲檢查。3.?肝組織活檢在藥物性肝病的診斷中，肝組織活檢主要用于排除其他肝膽疾病所造成的肝損傷；若肝組織中出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、小泡型脂滴或重金屬沉著，有助于DILI的診斷。藥物性肝病實(shí)驗室檢查和輔助檢查1.?診斷主要根據(jù)用藥史、停用藥物后的恢復(fù)情況、再用藥時的反應(yīng)、實(shí)驗室有肝細(xì)胞損傷及膽汁淤積的證據(jù)確定診斷。當(dāng)臨床診斷有困難時，可采用國際上常用的RUCAM評分系統(tǒng)協(xié)助診斷。2.?鑒別診斷本病需與各型病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、代謝性/遺傳性疾?。╓ilson病、血色病及α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等）等相鑒別。藥物性肝病診斷與鑒別診斷RUCAM量表–1（A）肝細(xì)胞損傷型評估項目分值結(jié)果從服用藥物/草藥至肝損傷發(fā)病的時間5~90d（再用藥：1~15d）+2□<5d或>90d（再用藥s>15d）+1□或：從停用藥物/草藥至肝損傷發(fā)病的時間≤15d（慢代謝化學(xué)藥物除外：>15d）+1□2.停用藥物/草藥后的ALT變化過程（ALT峰值和ULN的百分?jǐn)?shù)差）8d內(nèi)下降≥50%+3□30d內(nèi)下降≥50%+2□無信息或繼續(xù)用藥0□30d后下降≥50%0□30d內(nèi)下降<50%或再次升高-2□RUCAM量表是基于由法國RousselUclaf制藥公司于1985年制定的因果關(guān)系評估方法（causalityassessmentmethod,CAM）逐漸完善的，1993年國際共識會議正式命名為RUCAM。目前使用的RUCAM是2016年的更新版。RUCAM量表–1（B）肝細(xì)胞損傷型評估項目分值結(jié)果3.危險因素飲酒（當(dāng)前飲酒量：女性>20g/d，男性>30g/d）+1□飲酒（當(dāng)前飲酒量：女性≤20g/d，男性≤30g/d）0□年齡≥55歲+1□年齡<55歲0□4.同時應(yīng)用的藥物/草藥無同時應(yīng)用的藥物/草藥，或無信息0□同時應(yīng)用的藥物/草藥與肝損傷發(fā)病時間不相容0□同時應(yīng)用的藥物/草藥與肝損傷發(fā)病時間相容或提示-1□已知同時應(yīng)用的藥物/草藥具有肝毒性，且與肝損傷發(fā)病時間相容或提示-2□有證據(jù)顯示同時應(yīng)用的藥物/草藥在本例起作用（再用藥反應(yīng)或確證試驗陽性）-3□RUCAM量表–1（C）肝細(xì)胞損傷型評估項目分值結(jié)果5.其他肝損傷病因的檢查陰性：√未做：√組Ⅰ（7類病因）HAV感染：抗-HAV-IgM□□HBV感染：HBsAg，抗-HBcIgM，HBVDNA□□HCV感染：抗-HCV，HCVRNA□□HEV感染：抗-HEVIgM，抗-HEVIgG，HEVRNA□□肝膽超聲波成像/肝血管彩色多普勒成像/腔內(nèi)超聲檢查/CT/MRC□□酒精中毒（AST/ALT≥2）□□近期有急性低血壓病史（尤其是在有潛在心臟疾病時）□□組Ⅱ（5類病因）合并膿毒癥、轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤、AIH、HBV、HCV、PBC、遺傳性肝病等□□CMV感染：抗-CMVIgM，抗-CMVIgG，CMV-PCR□□EBV感染：抗-EBVIgM，抗-EBVIgG，EBV-PCR□□HSV感染：抗-HSVIgM，抗-HSVIgG，HSV-PCR□□VZV感染：抗-VZVIgM，抗-VZVIgG，VZV-PCR□□RUCAM量表–1（D）肝細(xì)胞損傷型評估項目分值結(jié)果組Ⅰ和組Ⅱ計分所有組Ⅰ和組Ⅱ的病因均能合理地排除+2□組Ⅰ的7種病因可排除+1□組Ⅰ的6或5種病因可排除0□組Ⅰ可排除的病因不足5種-2□備擇病因高度可能-3□6.藥物/草藥的既往肝毒性產(chǎn)品說明書上有肝毒性標(biāo)注+2□肝毒性有報道，但說明書上未標(biāo)注+1□未知0□總評分與因果關(guān)系分級：≤0，可排除（excluded）；1~2，不可能（unlikely）；3~5，有可能（possible）；6~8，很可能（probable）；≥9，極可能（highlyprobable）。ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AIH：自身免疫性肝炎；CMV：巨細(xì)胞病毒；CT：計算機(jī)斷層掃描；DILI：藥物誘導(dǎo)性肝損傷；EBV：EB病毒；HAV：甲型肝炎病毒；HBc：乙型肝炎病毒核心；HBsAg：乙型肝炎表面抗原；HBV：乙型肝炎病毒；HCV：丙型肝炎病毒；HEV：戊型肝炎病毒；HILI：草藥誘導(dǎo)性肝損傷；HSV：單純皰疹病毒；MRC：磁共振膽管造影；PBC：原發(fā)性膽汁性膽管炎；ULN：正常上限制；VZV：水痘帶狀皰疹病毒。RUCAM量表–1（E）肝細(xì)胞損傷型評估項目分值結(jié)果7.

非故意的再暴露反應(yīng)再用藥前ALT低于5ULN，再次單用藥物/草藥后ALT加倍升高+3□再次給予首次反應(yīng)時應(yīng)用的藥物/草藥，ALT加倍升高+1□在與首次用藥相同的條件下，ALT升高但低于ULN-2□其他情況0□該病例的總評分診斷要點(diǎn)服用損傷肝臟的藥物史肝損傷實(shí)驗證據(jù)排除其它肝病

多數(shù)患者及時停藥后預(yù)后良好，肝損傷嚴(yán)重者預(yù)后較差，死亡率分別為：

肝細(xì)胞損傷型：12.7%

膽汁淤積型：7.8%

混合型：2.4%預(yù)后藥物性肝病的診斷與鑒別診斷肝功能損傷排除其它肝病肝炎標(biāo)志物A~E（一）銅蘭蛋白（一）自免肝、自身抗體（一）肝膽胰脾超聲（一）損傷肝臟的藥物史明確

或RUCAM評分>5藥物性肝病受損靶細(xì)胞分型

肝細(xì)胞損傷型膽汁淤積型混合型肝血管損傷型基于病程分型急性：多數(shù)慢性：病程>6月6~20%

膽汁淤積型多見根據(jù)發(fā)病機(jī)制分型固有型：直接肝毒性

劑量依賴可預(yù)測特異質(zhì)型：機(jī)制復(fù)雜

與劑量無關(guān)

難以預(yù)測首先須停用和防止再使用導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)藥物，早期清除和排泄體內(nèi)藥物，并盡可能避免使用藥理作用或化學(xué)結(jié)構(gòu)相同或相似的藥物其次是對已存在肝損傷或肝衰竭病人進(jìn)行對癥支持治療。藥物性肝病治療藥物治療：還原型谷胱甘肽（GSH）為體內(nèi)主要的抗氧化劑，具有清除自由基、抑制胞膜脂質(zhì)過氧化作用，可減輕肝損傷。甘草類藥物除具有抗脂質(zhì)過氧化作用外，還能降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平。多烯磷脂酰膽堿可與膜結(jié)合，起到修復(fù)、穩(wěn)定、保護(hù)生物膜的作用。S-腺苷蛋氨酸通過轉(zhuǎn)硫基作用，促進(jìn)谷胱甘肽和半胱氨酸的生成，從而對抗自由基所造成的肝損傷；其在體內(nèi)合成的?；撬崤c膽酸結(jié)合后可增加膽酸的可溶性，對肝內(nèi)膽汁淤積有一定的防治作用。藥物性肝病治療藥物治療：重型病人可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多種自由基，臨床越早應(yīng)用效果越好。成人一般用法：50～150mg/（kg·d），總療程不低于3天。治療過程中應(yīng)嚴(yán)格控制給藥速度，以防不良反應(yīng)。熊去氧膽酸（UDCA）為內(nèi)源性親水性膽汁酸，可改善肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的分泌，并有免疫調(diào)節(jié)作用。糖皮質(zhì)激素對DILI的療效尚缺乏隨機(jī)對照研究，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯或繼續(xù)惡化的病人，