臨床痛風(fēng)疾病病理及別嘌醇、非布司他、苯溴馬隆等降尿酸特點(diǎn)和使用過(guò)程注意事項(xiàng)

臨床痛風(fēng)疾病病理及別嘌醇、非布司他、苯溴馬隆等降尿酸特點(diǎn)和使用過(guò)程注意事項(xiàng)痛風(fēng)是一種由單鈉尿酸鹽（MSU）沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。藥物降尿酸治療（ULT）是當(dāng)前控制痛風(fēng)最有效的手段，在臨床治療中，別嘌醇、苯溴馬隆和非布司他是常用的三種降低血尿酸水平的藥物，其作用機(jī)制及適應(yīng)癥存在顯著差異。

別嘌醇降尿酸特點(diǎn)：別嘌醇屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑，其在體內(nèi)發(fā)揮活性的核心機(jī)制是：別嘌醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇都能夠抑制黃嘌呤氧化酶，阻斷次黃嘌呤和黃嘌呤向尿酸的代謝途徑，進(jìn)而降低尿酸的合成

。

使用過(guò)程中的注意事項(xiàng)：

1）皮疹：在應(yīng)用別嘌醇治療的患者中，可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，亦即重癥藥疹（SDE）。該風(fēng)險(xiǎn)與HLA-B*5801基因有著一定的關(guān)系。其中，史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS）與中毒性表皮壞死松解癥（TEN）是最嚴(yán)重的類型。SJS與TEN的臨床特征包括發(fā)熱以及皮膚及黏膜的病變，這些病變可進(jìn)一步引發(fā)表皮壞死及脫落。SJS和TEN的總體病死率大約為25%。

2）HLA-B*5801基因陰性也不絕對(duì)安全?；蜿幮曰颊呤褂脛e嘌醇出現(xiàn)嚴(yán)重超敏反應(yīng)，還與高齡、大劑量初始使用別嘌醇、噻嗪類利尿劑的應(yīng)用以及腎功能不全有關(guān)。

3）基因檢測(cè)的必要性：HLA-B*5801基因陽(yáng)性的患者禁用別嘌醇。

作為ULT一線首選治療藥物，以下群體可作為首選：

(1)原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，尤其是尿酸生成過(guò)多而引起的高尿酸血癥；(2)反復(fù)發(fā)作或慢性痛風(fēng)者；(3)痛風(fēng)石；(4)尿酸性腎結(jié)石和尿酸性腎??；

以上群體建議使用前進(jìn)行HLA-B*5801基因檢測(cè)。

非布司他

降尿酸特點(diǎn)：

非布司他是一種高效的特異性非嘌呤類黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑，對(duì)XO有高度親和力與選擇性。該藥物對(duì)氧化型和還原型XO均表現(xiàn)出顯著的抑制活性，能有效阻斷黃嘌呤向尿酸的酶促轉(zhuǎn)化過(guò)程，減少尿酸生成。此外，它還能夠預(yù)防尿酸鹽晶體在關(guān)節(jié)中的形成與沉積，有效緩解和預(yù)防痛風(fēng)的發(fā)作。使用過(guò)程中注意事項(xiàng)：非布司他對(duì)心血管系統(tǒng)的作用尚未形成一致的學(xué)術(shù)共識(shí)?；加行呐K及腦血管疾病的高齡患者群體，建議從低劑量開始使用，并密切監(jiān)測(cè)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。非布司他引發(fā)的心臟毒性事件在男性中更為常見，且主要發(fā)生在65歲及以上的老年群體中。建議這部分群體在使用期間應(yīng)積極關(guān)注心血管事件。與別嘌醇的比較：非布司他與別嘌醇均屬于嘌呤氧化酶抑制劑，二者均能有效抑制尿酸的生物合成，從而降低血尿酸水平。有文獻(xiàn)指出

：別嘌醇及其代謝產(chǎn)物能夠抑制多種酶的活性，包括XO、嘌呤代謝途徑中的嘌呤核苷磷酸酶以及嘧啶代謝中的奧羅替丁-5′-單磷酸脫羧酶。別嘌呤醇在預(yù)防心血管疾病方面的潛在益處可能與其抑制參與氧化應(yīng)激產(chǎn)生的酶有關(guān)。在無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者中，兩種藥物的應(yīng)用差異并不顯著。在心血管疾病患者中，相較于非布司他，別嘌醇的使用與較低的心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)。然而，在腎功能不全及腎移植患者中，非布司他展現(xiàn)出較高的安全性，因此可將其視為該特定人群的首選治療方案

。

同為UTL一線首選，以下患者可作為選擇：

1）痛風(fēng)合并HUA患者；2）慢性腎功能不全的痛風(fēng)患者；3）接受腎移植痛風(fēng)/HUA患者。

心功能不全并非絕對(duì)的使用禁忌癥，但在使用過(guò)程中需進(jìn)行嚴(yán)密的心功能監(jiān)測(cè)。

苯溴馬隆

降尿酸特點(diǎn)：

苯溴馬隆通過(guò)抑制腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（URAT1）及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（GLUT9），抑制腎小管尿酸重吸收，從而增加尿酸排泄，降低血尿酸水平。苯溴馬隆在被認(rèn)定為一線首選治療藥物，但不適宜于尿酸生成過(guò)量的患者，而更適合于尿酸排泄不足的患者。

使用過(guò)程中需的注意事項(xiàng)：

1）肝腎損傷：在應(yīng)用過(guò)程中，必須對(duì)潛在的嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)控。

①

用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)肝、腎功能。②

對(duì)近期患過(guò)肝臟疾病、提示有肝臟疾病(如不明原因的持續(xù)性轉(zhuǎn)氨酶升高，黃疸)、酗酒的患者，使用本品需謹(jǐn)慎。③

在用藥過(guò)程中應(yīng)密切注意肝損害的癥狀和體征，如出現(xiàn)食欲不振、惡心、嘔吐、全身倦怠感、腹痛、腹瀉、發(fā)熱、眼球結(jié)膜黃染等現(xiàn)象，應(yīng)立即停藥并及時(shí)就醫(yī)。同時(shí)應(yīng)避免同其他潛在的肝毒性藥物合并使用。

2）基因多態(tài)性的影響：在歐洲人群中，細(xì)胞色素P450（CYP）2C9基因多態(tài)性與罕見的暴發(fā)性肝壞死的發(fā)生存在一定的相關(guān)性。同酶CYP2C9可被苯溴馬隆抑制。我國(guó)爆發(fā)性肝壞死的發(fā)病率極低，所以將苯溴馬隆列為一線首選藥物。CYP2C9*3基因多態(tài)性影響了痛風(fēng)患者苯溴馬隆降尿酸的療效，建議若有條件可進(jìn)行CYP2C9*3基因檢測(cè)。使用藥物期間定期檢測(cè)肝功能即可。

3）堿化尿液：對(duì)于接受該藥物治療的患者，建議并用堿化尿液藥物以增強(qiáng)降尿酸效果。推薦尿pH控制在6.2~6.9，常用藥物如碳酸氫鈉、枸櫞酸鉀等。

苯溴馬隆可作為一線降尿酸藥物選擇，適用于以下群體：

1）原發(fā)及繼發(fā)性HUA；2）各種原因引起的痛風(fēng)發(fā)作；3）痛風(fēng)非急性發(fā)作期也可使用。

在痛風(fēng)/HUA治療過(guò)