脊索瘤全球?qū)＜夜沧R的解讀與探討

脊索瘤全球?qū)＜夜沧R的解讀與探討脊索瘤發(fā)病率為0.51/100萬～8/100萬，患病率不足1/10萬。關(guān)于脊索瘤的研究多為回顧性臨床病例報告，Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)很少，鮮有Ⅲ期臨床研究報道。10年前認為大多數(shù)顱底脊索瘤難以全切除，而近期脊索瘤的全切除率可達52％(26/50)，2011年后達到了80％(8/10)。2013年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO)更新了包括脊索瘤在內(nèi)的肉瘤治療臨床指南；此外，在脊索瘤基金會(ChordomaFoundation，CF)的倡導(dǎo)和資助下，大西洋周邊國家相關(guān)領(lǐng)域的40余位專家首次對脊索瘤的診斷、分類和治療等達成共識并撰寫意見書，并參照美國感染性疾病協(xié)會的美國公共健康管理分級系統(tǒng)，將證據(jù)級別列為I～V級，對顱底、脊柱和骶骨等部位的脊索瘤分別進行了論述。本文擬對其中的顱底脊索瘤要點進行解讀，并結(jié)合《中國神經(jīng)外科顱底內(nèi)鏡臨床應(yīng)用技術(shù)專家共識(2014版)》和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)2015年《骨腫瘤臨床實踐指南》(第1版)進行探討，旨在幫助神經(jīng)外科醫(yī)生提高對顱底脊索瘤的認識，從而推動規(guī)范化治療的開展，最終使患者受益。一、病理分型與免疫表型既往脊索瘤被分為經(jīng)典型、軟骨型和去分化型共3型。CF共識中參照世界衛(wèi)生組織(WHO)第4版軟組織和骨腫瘤病理學(xué)的分類標準(2013年出版)，將肉瘤樣脊索瘤(sarcomatoidchordoma)列為第4種亞型。2014年Chen等報道l例原發(fā)骶尾部肉瘤樣脊索瘤患者，該患者在術(shù)后1年后出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移，但其轉(zhuǎn)移灶病理分型為經(jīng)典型脊索瘤。肉瘤樣脊索瘤和經(jīng)典型脊索瘤的鑒別要點是前者存在肉瘤樣成分，并且肉瘤樣成分細胞角蛋白(cytokeratins，CK)陽性。另外，去分化型脊索瘤病理上亦表現(xiàn)為瘤組織內(nèi)同時存在典型的脊索瘤結(jié)構(gòu)和肉瘤樣結(jié)構(gòu)(即未分化的紡錘形細胞核，類似骨肉瘤細胞)，但這兩種成分界限清晰，兩者之間沒有過度區(qū)域的形態(tài)特征，并且在肉瘤成分中CK陰性，因此通過病理學(xué)檢查和免疫組織化學(xué)染色方法可以區(qū)分去分化型和肉瘤樣脊索瘤。此外，第4版《軟組織和骨腫瘤病理學(xué)》的脊索腫瘤分類中加入了良性脊索細胞腫瘤(benignnotochordalcelltumor，BNCT)。CF共識指出：對于由經(jīng)驗豐富的會診中心以外的單位作出的脊索瘤診斷，有必要重新進行病理學(xué)檢查。強烈推薦進行brachyury的免疫組化染色。Brachyury是脊索組織分化過程中重要的轉(zhuǎn)錄因子，是目前公認的脊索瘤特征性鑒別診斷指標。去分化脊索瘤的肉瘤成分中不表達braehyury，而在其經(jīng)典型脊索瘤部分仍有brachyury陽性表達，其他3種病理亞型均表達brachyury。二、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移相關(guān)問題CF共識中提到，30％～40％的脊索瘤患者可發(fā)生轉(zhuǎn)移，尤其在疾病晚期；且轉(zhuǎn)移多在腫瘤局部復(fù)發(fā)后發(fā)生。有學(xué)者報道轉(zhuǎn)移發(fā)生率為5％-43％。一項對198例脊索瘤患者的影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其轉(zhuǎn)移率高達24．7％(49／198)，但僅有7例出現(xiàn)了與轉(zhuǎn)移相關(guān)的癥狀，且發(fā)生轉(zhuǎn)移的多為骶部脊索瘤，顱底脊索瘤僅4例發(fā)生轉(zhuǎn)移。目前中文文獻除個案報道外，僅1篇文獻回顧性分析了脊索瘤患者的轉(zhuǎn)移情況，該文獻報道中，有33％(12／36)的患者發(fā)生了轉(zhuǎn)移，其中僅有2例顱底原發(fā)脊索瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。這提示國人顱底脊索瘤遠隔轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低，但不排除與國內(nèi)的檢查項目不全或隨訪時問短有關(guān)。三、影像學(xué)檢查顱底脊索瘤影像學(xué)檢查首選MRI。MRI能明確病變部位及其與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系，還可用于與其他軟組織腫瘤的鑒別。MRI檢查序列包括平掃Tl加權(quán)自旋回波序列、他加權(quán)快速自旋回波序加脂肪抑制或者短Tl反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列，以及釓對比劑增強的T1加權(quán)自旋回波序列加脂肪抑制，掃描層厚1-2mm。穩(wěn)態(tài)采集或者穩(wěn)態(tài)構(gòu)成干擾MRI序列的快速成像可用于辨別殘留的薄層硬膜，能夠發(fā)現(xiàn)小的、累及硬膜下的腫瘤。若考慮有發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的可能，則建議同時進行DWI序列檢查。該序列對小病灶敏感性更高，多表現(xiàn)為彌散受限。CF共識以及NCCN指南均建議，最初的影像學(xué)檢查不僅要進行原發(fā)部位的掃描，亦需對全脊柱進行MRI檢查，以排除脊柱轉(zhuǎn)移。目前國內(nèi)檢查常常不全面，因而有必要遵循共識的建議進行全面的檢查。術(shù)前CT骨窗掃描顱底脊索瘤對于手術(shù)策略的制定亦屬必要，筆者術(shù)前常規(guī)進行三維骨窗薄層掃描。對于可能侵及椎一基底動脈或頸內(nèi)動脈的脊索瘤，MRA或CTA可用于評估顱內(nèi)血管走行及其與腫瘤的關(guān)系。PET檢查對于發(fā)現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶很有幫助，但由于對脊索瘤行PET檢查的經(jīng)驗普遍不足，其實際價值尚未得到確認，可以考慮選擇性開展。四、手術(shù)治療對于任何部位的脊索瘤，手術(shù)質(zhì)量都是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素(IV級證據(jù)，C級推薦)。原則上推薦術(shù)前明確病理學(xué)診斷。但是對于顱底腫瘤，如果懷疑為脊索瘤、并且腫瘤位置難以到達或存在播散種植高風(fēng)險時，可以不做術(shù)前活檢(V級證據(jù)，C級推薦)。對于高度懷疑為脊索瘤、需要手術(shù)的患者，筆者均未進行活檢，全部直接進行手術(shù)治療。筆者認為，顱底中線部位的脊索瘤多可利用神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)過鼻腔或口腔手術(shù)治療，并且隨著新技術(shù)的開展和新設(shè)備的引入其切除程度不斷提高，癥狀緩解也大多較為明顯；對于不能一次性切除或者復(fù)發(fā)的腫瘤也往往可以多次經(jīng)鼻手術(shù)或分期聯(lián)合顯微鏡開顱手術(shù)進行治療。此外，我國脊索瘤播散相關(guān)報道鮮見。因此筆者認為，對于顱底脊索瘤是否需要活檢值得商榷。CF共識提出：如果腫瘤全切除困難，則手術(shù)的目的為解除腫瘤對腦干和視路的壓迫，縮小腫瘤體積，為提高后續(xù)放療的療效奠定基礎(chǔ)(V級證據(jù)，A級推薦)。在美國癌癥聯(lián)合委員會／國際抗癌聯(lián)盟(AmericanJointCommitteeonCancer／UnionforInternationalCancerControl，AJCC／UICC)對殘留腫瘤分級的基礎(chǔ)上，CF共識中提出了脊索瘤切除邊緣的三級標準：R0，顯微鏡下見≥1mm的瘤周組織內(nèi)無腫瘤；Rl，僅顯微鏡下可見瘤周有腫瘤殘留，范圍<1mm，但肉眼觀察無腫瘤殘留表現(xiàn)；R2，肉眼可見術(shù)區(qū)內(nèi)腫瘤成塊殘留或散在殘留。對于顱底脊索瘤，達到Ro級切除其難度很大。如達到R0級切除，預(yù)期5年無復(fù)發(fā)生存率可>50％(IV級證據(jù)，B級推薦)。由于現(xiàn)有資料均為回顧性研究，納入標準等資料均質(zhì)性欠佳，不同文獻報道顱底脊索瘤的生存率差異較大。一項2011年的Meta分析納入了560例顱內(nèi)脊索瘤，其5年和10年生存率分別為63％和16％。近年來隨著顱底內(nèi)鏡技術(shù)的成熟和輔助設(shè)備的發(fā)展，10年治愈率已經(jīng)高達50％左右，如腫瘤被全切除，則患者10年生存率更高。CF共識推薦在顱底外科經(jīng)驗豐富的會診中心、由多學(xué)科構(gòu)成的團隊在顯微鏡或神經(jīng)內(nèi)鏡下采用中線入路或外方人路手術(shù)治療顱底脊索瘤(V級證據(jù)，A級推薦)。中線入路包括神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻和經(jīng)口入路，側(cè)方入路包括各種開顱手術(shù)入路。中線入路適合用于多數(shù)中線部位脊索瘤和部分向側(cè)方生長的脊索瘤；外側(cè)入路(例如經(jīng)巖骨入路、遠外側(cè)入路)則適合用于明顯向外側(cè)生長的脊索瘤。筆者認為，選擇手術(shù)入路最重要的考慮因素應(yīng)為腫瘤部位，尤其是在應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)鏡切除顱底脊索瘤時，不同的斜坡位置對于全切除率的影響其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。CF共識指出：對于腫瘤主體位于硬膜外的患者，如果手術(shù)僅能起到神經(jīng)減壓的作用時，是否采用無內(nèi)鏡輔助的標準硬膜下入路(如翼點和乙狀竇后入路)仍有爭議(V級證據(jù)，C級推薦)。術(shù)中使用微型血管超聲、神經(jīng)導(dǎo)航和神經(jīng)監(jiān)測等可提高手術(shù)效率和安全性。CF共識和中國顱底內(nèi)鏡專家共識均建議進行腦神經(jīng)監(jiān)測(V級證據(jù)，A級推薦)。由于鈦重建可能影響放療效果，術(shù)后是否采用鈦金屬進行顱骨重建要權(quán)衡利弊(V級證據(jù)，C級推薦)。此外如采用鈦板等金屬材料進行顱底重建，在腫瘤復(fù)發(fā)后可能會使切除更加困難，故內(nèi)鏡下中線人路切除顱底脊索瘤后一般采用自體材料和(或)可吸收材料進行重建。NCCN建議對于可切除的顱底脊索瘤采用瘤內(nèi)切除技術(shù)。對術(shù)后早期復(fù)查發(fā)現(xiàn)的、手術(shù)較容易到達病變部位的殘留腫瘤，是否直接再次進行手術(shù)尚未能達成共識；NCCN指南亦未明確推薦，而是建議當切緣陽性，并且瘤腔外有較大的殘留腫瘤時，可以進行放射治療，必要時可以考慮再次手術(shù)。筆者對于此類情況一般建議患者l-3個月后再次進行手術(shù)治療，而不直接選擇放療。其理由是分期手術(shù)往往可以提高全切除率和切除程度。而放療是否影響腫瘤切除尚不明確。五、放射治療和藥物治療CF共識認為，所有顱底脊索瘤術(shù)后均應(yīng)進行輔助放療。另外，除手術(shù)外，單純根治性放療也可考慮(V級證據(jù)，C級推薦)。對于不能手術(shù)的患者，CF共識將活檢后進行放療作為B級推薦。NCCN指南建議，不能切除的患者可直接放療。目前筆者對腫瘤全切除的患者末推薦放療，而是作為手術(shù)殘留腫瘤的輔助治療或無法手術(shù)切除時的姑息性治療，這與NCCN指南的原則一致。放療前應(yīng)進行一系列基線檢查，包括：腦神經(jīng)功能、視敏度、視野、聽覺檢查以及垂體功能檢查，以評估放療可能帶來的不良反應(yīng)(V級證據(jù)，A級推薦)。除了去分化脊索瘤的去分化區(qū)域，一般認為脊索瘤對傳統(tǒng)化療不敏感。但是由于脊索瘤存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險，一旦腫瘤復(fù)發(fā)，手術(shù)、放療無效時也可考慮化療。然而，尚無