MARS（人工肝學(xué)習(xí)班）

MARS?—先進(jìn)肝臟支持治療分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)－針對(duì)肝功能不全MolecularAdsorbentRecirculatingSystem肝臟的主要功能代謝：糖、脂、氨基酸的代謝，血漿蛋白的合成。各種炎性介質(zhì)的滅活、激素的滅活。體內(nèi)非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（內(nèi)源、外源有毒物質(zhì)）生物轉(zhuǎn)化：降低其毒性，增加溶解度有利于排泄。膽汁排泄：膽汁酸（膽固醇的代謝產(chǎn)物）和少量酶，絕大部分是身體需要排泄的物質(zhì)。膽紅素靠白蛋白在血液中進(jìn)行運(yùn)輸?shù)礁闻K，進(jìn)行強(qiáng)大攝取、轉(zhuǎn)化、排泄。肝功能不全對(duì)機(jī)體的損害糖、脂、氨基酸代謝異常，血漿（應(yīng)激蛋白）合成低下。大量的凝血因子合成障礙，出凝血的異常。膽紅素、各種有毒物質(zhì)聚積，對(duì)腎造成“肝－腎綜合癥”，“肝性腦病”。大量炎性介質(zhì)聚積，周圍血管張力下降，感染中毒性休克加重。有毒物質(zhì)進(jìn)一步損傷免疫機(jī)制，加重感染。胃腸道功能進(jìn)一步下降，導(dǎo)致醫(yī)源性獲得性感染的加重。膽酸膽紅素前列環(huán)素NO吲哚/酚類代謝產(chǎn)物毒性脂肪酸硫醇地高辛/內(nèi)源性本氮卓類....氨乳酸毒素:進(jìn)一步肝損惡性循環(huán):壞死/凋亡腦功能，腎功能，心血管功能，免疫功能等肝衰竭–內(nèi)源性中毒學(xué)說(shuō)血液

肝細(xì)胞正常肝細(xì)胞的生理解毒示意血漿白蛋白結(jié)合毒素膽酸生物轉(zhuǎn)化細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Timeupto>15yearsLiverfunctionAcuteLiverFailure(5%)AcuteonChronicLiverFailure(95%)100%*criticalfunctioninglivercellmass大部分急性肝衰竭是可逆的MARS?

治療流程圖膜：厚度僅為腎透析膜1/100~1/500，孔徑：50.000道爾頓20%白蛋白（白蛋白濾液）4%白蛋白(血液）白蛋白結(jié)構(gòu)示意圖2個(gè)松散結(jié)合位點(diǎn)（容易清除），1個(gè)緊密結(jié)合位點(diǎn)血液透析液血漿白蛋白透析液白蛋白可自由移動(dòng)的低分子物質(zhì)白蛋白相關(guān)結(jié)合位點(diǎn)白蛋白結(jié)合物質(zhì)（膽紅素，酚等）膜轉(zhuǎn)運(yùn)示意圖MARS清除毒素功能MARSFLUX-主膜高通，特別設(shè)計(jì)白蛋白透析界面diaFLUX一般，主要普通透析功能AC250-活性炭吸附：<500D可吸附性的小分子和中低分子量物質(zhì)：內(nèi)源性氮苯類，部分與蛋白質(zhì)結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)的大分子物質(zhì)，有機(jī)代謝廢物，如肌酐，尿素，尿酸，膽酸，吲哚，酚，胍，硫醇，乳酸，激素等。不吸附，電解質(zhì)，H+，氨和尿素氮，可吸附芳香族氨基酸，不吸附支鏈氨基酸。IE250-樹(shù)脂吸附：為500-20000D的中大分子量物質(zhì)：血氨，膽紅素，膽酸，有機(jī)磷，安定脂溶性高，分布容積大，易與蛋白結(jié)合的毒物，對(duì)某些特異的中分子物質(zhì)如TNF-α，IL-6等也有部分清除作用。生物型人工肝評(píng)價(jià)不能提供白蛋白和抗體生成等合成功能顯示不出生物系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)沒(méi)有必要用培養(yǎng)的肝細(xì)胞來(lái)解毒肝衰竭的血漿對(duì)培養(yǎng)的肝細(xì)胞具有毒性反而要用活性炭先凈化血漿細(xì)胞培養(yǎng),儲(chǔ)存,物流健康,消毒,防污染后勤問(wèn)題代價(jià)昂貴,難以操作2002年,ISAO主席Bartlett博士血液透析(hemodialysis)血液濾過(guò)(hemofiltration)血液灌流(hemoperfusion)血漿置換(plasmaexchange)肝衰竭相關(guān)毒素102103104105106

血液濾過(guò)

血液灌流

血漿分離血液透析透析

清除方法不同血液凈化清除物質(zhì)大小范圍膜孔徑0.04~0.05

,MW<1500D膜孔徑0.10

,MW5000D膜孔徑0.20~06.0

,MW<3000000D血液透析血液灌流血漿置換血液濾過(guò)

治療肝昏迷的療效對(duì)照1979,Opolon,存活率HD23%HF50%1990,Splendiani,意識(shí)和臨床狀態(tài)改善HD40%;HP50%;PE37.5%HF78%傳統(tǒng)血液凈化療法的局限性HD去除血氨并不影響肝昏迷的病程不能治療肝衰竭和肝腎綜合征HP不能解決腦水腫,腎衰等主要并發(fā)癥PE對(duì)早期,晚期患者存活率無(wú)重大影響中期患者存活率隨并發(fā)癥的增多而呈急劇下降趨勢(shì),HRS對(duì)病死率的影響較大不同中空纖維膜的孔徑

<0,01μm

<0,02μm

~0,09μm

~0.30μm高流量高截留分子量蛋白分離器血漿分離器膜內(nèi)表面的電鏡照片不同模式清除總膽紅素的對(duì)照39.3%14.3%25.5%不同模式清除直接膽紅素的對(duì)照43.3%18.9%28.4%不同模式清除總膽汁酸的對(duì)照19.5%4.5%54.8%不同模式

24小時(shí)后總膽紅素的反跳幅度0.12MARS

動(dòng)脈血路靜脈血路

超濾分離血漿灌流吸附后血漿BloodorPlasmaSMW-SMMW-SPB-SYSorbent活性炭灌流活性炭無(wú)條件吸附中分子物質(zhì)樹(shù)脂吸附劑棕色-中性樹(shù)脂白色-陰離子樹(shù)脂細(xì)胞因子的分子量CytokinesMW(Dalton)IL-88000IL-215000IL-117500IL-1020000IL-626000TNF

35000~45000Endotoxin>90000急性肝衰竭的預(yù)后可逆性肝衰竭肝細(xì)胞如保留50%以上肝細(xì)胞功能“頓抑”-水腫型雖有變性及功能障礙,渡過(guò)急性期,肝細(xì)胞再生迅速,可望恢復(fù)不可逆性肝衰竭肝細(xì)胞壞死面積>2/3者,視野一片荒涼肝細(xì)胞發(fā)生彌漫小泡性脂肪變性存活的肝細(xì)胞有重度變性急性肝衰竭的預(yù)后肝臟再生衰竭1周時(shí)間,經(jīng)3~5次連續(xù)治療PTA30%FP7ng/mlHGF3ng/mlAKBR(草酰乙酸/羥丁酸)0.60肝穿新生肝細(xì)胞團(tuán)塊面積

40%人工肝治療觀念的進(jìn)展70年代肝臟有強(qiáng)大的再生能力Tobuytimeforregeneration80年代末肝移植前尚有殘存功能的急性肝衰,及早開(kāi)始治療,有利于肝細(xì)胞再生21世紀(jì)可逆性肝衰竭,提供暫時(shí)支持不可逆性肝衰竭,肝移植的橋梁CRRT期間肝腎功能動(dòng)態(tài)曲線MARS?

治療流程圖20％白蛋白：脂溶性，80％水溶性MARS肝臟支持系統(tǒng)-治療套件MARS?

管路MARS?FLUX透析器diaFLUX透析器MARS?

肝臟支持系統(tǒng)-主機(jī)MARS治療時(shí)吸附柱外觀變化腎臟透析：去除水溶性物質(zhì)MARS：清除脂溶性物質(zhì)血液循環(huán)透析液循環(huán)CVVHCVVD慢性透析MARS流量25mi/min25mi/min300~450mi/min150mi/min膜孔徑<30.000<30.000<6000<50.000水溶性物質(zhì)中分子中分子小分子（高效）中效大分子物質(zhì)脂溶性物質(zhì)無(wú)效無(wú)效無(wú)效高效炎性介質(zhì)、內(nèi)源、外源毒性物質(zhì)中效（靠濾器吸附）無(wú)效高效活性炭、樹(shù)脂吸附血液灌流和血漿置換血液吸附：是血液直接經(jīng)過(guò)活性炭將其中的炎性介質(zhì)，及各種的有毒物質(zhì)吸附。造成大量的凝血因子的破壞，及活性炭微粒入血，目前已經(jīng)不用。血漿置換：象血濾一樣，置換液是血漿，每次約5000～6000ml，清除有限，只能清除血清中的有毒物質(zhì)，而深藏于組織中的則來(lái)不及清除，容易造成血清病，出凝血影響大。目前應(yīng)用也在逐漸減少。MARS?可以有效清除的代謝物質(zhì)

膽紅素

膽酸

中短鏈脂肪酸/毒性脂肪酸

芳香族氨基酸（提升Fischer指數(shù)）

NO/硫醇及苯乙醇胺等假性神經(jīng)遞質(zhì)

血氨

色氨酸以及吲哚/酚類代謝產(chǎn)物

肌酐

尿素氮

白介素-6TNF-α

苯二氮卓類

銅及其它MARS(1)Sorkine.CritCareMed2001;29(2)Awad.Surgery2001;130(3)Novelli.TransplProc2001;33(4)Mitzner.JAmSocNephr2001;12(5)Stange.LiverTranspl2000;6(6)Sorkine.TransplProc2001;33(7)Schmidt.Livertranspl2001;7MARS炎性介質(zhì)的清除

細(xì)胞因子的MW(Dalton)IL-88000;IL-215000IL-117500;IL-1020000IL-626000TNF

35000~45000MARS膜的孔徑≤50000

MARS具體應(yīng)用抗凝：同普通的血濾，ACT180～200秒。流量：MARS：150mi/min，按照白蛋白20％計(jì)算，透析濾器80％×150＝120ml/min。周期：每一套MARS系統(tǒng)，8～24小時(shí)，需要重新更換，因?yàn)榛钚蕴恳约皹?shù)脂失效。1例deathcapmushroom15歲,5天MARS41h后清醒2周后出院同食家人死亡毒蘑菇中毒-ALFShiYu-fei,etal.Liver2002;22與其它治療相比，更少的副作用和醫(yī)源性風(fēng)險(xiǎn)血漿過(guò)敏反應(yīng)/休克明顯減少血液相容性問(wèn)題，“丟失綜合征”明顯減少血流動(dòng)力紊亂/低血壓/電解質(zhì)紊亂明顯減少M(fèi)ARS優(yōu)點(diǎn)高效模擬肝細(xì)胞的生物解毒過(guò)程，高度生物相容性，無(wú)細(xì)胞操作，不接觸血液，副作用明顯減少。有效清除蛋白結(jié)合毒素和水溶性毒素同時(shí)具備人工腎功能，調(diào)節(jié)水電解質(zhì)，酸堿、血糖等內(nèi)環(huán)境平衡。支持的目標(biāo)

“只有：既清除了水溶性（氨、乳酸鹽、肌酐和尿素等）

又清除了脂溶性（膽酸、芳香氨基酸、膽紅素、短及中鏈脂肪酸等），毒性物質(zhì)才能得到合理有效的臨床治療”我們并非要替代肝臟，也無(wú)法替代輔助性支持直到細(xì)胞再生功能恢復(fù)，渡過(guò)危重期在肝性腦病作用血氨水平的明顯降低減少了谷氨酸的水平，從而使緩解了星狀膠質(zhì)細(xì)胞的腫脹和腦水腫。關(guān)于HE的發(fā)病機(jī)制目前有多種假說(shuō)。但是不管那一種都和肝衰竭時(shí)導(dǎo)致的某種水溶性或蛋白結(jié)合毒素有關(guān)。降低顱內(nèi)壓，治療肝昏迷Sorkineetal.CritCareMed2001HE-期01234MARS治療結(jié)束時(shí)出院時(shí)入院時(shí)開(kāi)始MARS治療開(kāi)始治療中結(jié)束681012141618202224ICP(mmHg)肝腎綜合癥改善清除了水溶性腎毒物質(zhì)清除了蛋白結(jié)合腎毒物質(zhì)改善了腎血灌注(通過(guò)改善血流動(dòng)力學(xué))MARS前中后：102－179－202ml/min改善病人血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)Sorkineetal.CritCareMed2001

4005006007008009001000

MAP(mmHg)AfterDuringBefore2.53.03.54.04.55.05.5CI(L/min/m2)SVR(dyn-5.sec/cm)60728496108

Pre 12hr 24hrMAP(mmHg) 71 79 84

(55-78) (67-84) (69-91)CardiacOutput

9.7 7.8 7.6(L/min) (7.2-11.4) (6.1-9.4) (6.0-8.9)SVR

914 1178 1098dyn.sec/cm5 (774-918) (1010-1211) (989-1189)LiverBloodFlow 354 456 443(ml/min)