《APC及抗原遞呈》課件

APC及抗原遞呈抗原提呈細(xì)胞(APC)是人體免疫系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用的一類(lèi)特殊細(xì)胞。APC能夠捕獲、吞噬和分解抗原蛋白,并把抗原肽片段呈遞給T細(xì)胞,觸發(fā)特異性免疫應(yīng)答?？乖f呈簡(jiǎn)介抗原識(shí)別抗原遞呈指免疫細(xì)胞可以識(shí)別和結(jié)合抗原分子的過(guò)程?？乖庸っ庖呒?xì)胞將抗原分子降解成小肽,并裝載到MHC分子上。抗原遞呈攜帶抗原肽的MHC分子在細(xì)胞表面呈遞給T細(xì)胞,激活免疫應(yīng)答?？乖f呈細(xì)胞類(lèi)型樹(shù)突狀細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)是最專(zhuān)業(yè)的抗原遞呈細(xì)胞,能有效捕獲、加工和遞呈抗原,從而啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞也是重要的抗原遞呈細(xì)胞,能吞噬和處理外源性抗原,并將抗原肽遞呈給T細(xì)胞。B細(xì)胞B細(xì)胞具有抗原受體,可通過(guò)抗原受體識(shí)別抗原、內(nèi)化并加工,將抗原肽遞呈給T細(xì)胞。其他APC一些其他細(xì)胞,如肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等,在某些特殊情況下也可以發(fā)揮抗原遞呈功能。樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)樹(shù)突狀細(xì)胞是一類(lèi)專(zhuān)業(yè)的抗原遞呈細(xì)胞,在免疫系統(tǒng)中扮演著關(guān)鍵角色。它們能夠有效捕獲并呈遞抗原,激活并調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞的免疫反應(yīng)。樹(shù)突狀細(xì)胞廣泛分布在人體各組織器官,是連接自然免疫和適應(yīng)性免疫的重要細(xì)胞類(lèi)型。樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)的亞群及其功能1濁斑DC主要位于皮膚和粘膜表面,是第一道免疫防線(xiàn),在感染、損傷等情況下迅速反應(yīng)。2髓樣DC廣泛分布于淋巴組織,負(fù)責(zé)加工和遞呈抗原,強(qiáng)力激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答。3質(zhì)樣DC在感染初期大量產(chǎn)生干擾素,發(fā)揮抗病毒作用,并能通過(guò)遞呈抗原激活T細(xì)胞。4調(diào)節(jié)性DC能抑制自身免疫反應(yīng)和炎癥,維持免疫耐受,對(duì)于防止自身免疫疾病很重要。DC的成熟與活化1接觸抗原樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)接觸抗原后開(kāi)始進(jìn)行成熟。2表面分子的變化成熟的DC會(huì)上調(diào)MHC分子和共刺激分子的表達(dá)。3功能的改變成熟的DC增強(qiáng)了抗原遞呈和T細(xì)胞激活的能力。4遷移到淋巴結(jié)成熟的DC會(huì)遷移到淋巴結(jié),在那里與T細(xì)胞接觸。樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)是最強(qiáng)大的抗原遞呈細(xì)胞(APC)。當(dāng)DC接觸到抗原后,它們會(huì)經(jīng)歷一個(gè)從不成熟到高度成熟的過(guò)程。這個(gè)過(guò)程包括表面分子的變化、功能的改變以及遷移到淋巴結(jié)等步驟。成熟的DC能更有效地將抗原遞呈給T細(xì)胞,從而啟動(dòng)機(jī)體的免疫應(yīng)答。MHC分子概況什么是MHC分子?主要組織相容性復(fù)合體(MHC)是一組在細(xì)胞表面表達(dá)的糖蛋白,負(fù)責(zé)將自身或外源性抗原肽呈遞給T細(xì)胞。MHC分子的作用MHC分子是免疫系統(tǒng)識(shí)別"自我"和"非自我"的關(guān)鍵,在抗原遞呈、T細(xì)胞活化及免疫應(yīng)答中發(fā)揮核心作用。MHC分子的特點(diǎn)MHC分子具有高度多態(tài)性和種間保守性,這些特性確保了對(duì)多種病原體的廣泛識(shí)別。MHC分子結(jié)構(gòu)及分類(lèi)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)分子由重鏈和輕鏈兩部分組成,呈現(xiàn)出高度多態(tài)性。按照重鏈的結(jié)構(gòu)和功能,MHC分子可分為三類(lèi):I類(lèi)、II類(lèi)和III類(lèi)。I類(lèi)和II類(lèi)MHC分子都能夠結(jié)合并遞呈抗原肽,參與免疫應(yīng)答。MHC分子的細(xì)胞表達(dá)廣泛表達(dá)MHC分子廣泛存在于人體的各種細(xì)胞表面,尤其是淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞。它們扮演著關(guān)鍵角色,參與免疫應(yīng)答的啟動(dòng)與調(diào)節(jié)。細(xì)胞膜表達(dá)MHC分子通常位于細(xì)胞膜表面,以利于抗原肽的結(jié)合和遞呈。這種膜表達(dá)方式使MHC分子能有效地與T細(xì)胞受體發(fā)生識(shí)別和結(jié)合。分類(lèi)表達(dá)MHC分子主要分為MHC-I和MHC-II兩大類(lèi),它們?cè)诓煌?lèi)型的細(xì)胞上有不同的表達(dá)模式,以滿(mǎn)足免疫系統(tǒng)的多樣化需求。MHC分子結(jié)合抗原肽1抗原肽的結(jié)合位點(diǎn)MHC分子在其疏水性的肽結(jié)合槽中結(jié)合特定長(zhǎng)度的抗原肽。每種MHC分子都有其自身獨(dú)特的結(jié)合位點(diǎn)偏好。2結(jié)合位點(diǎn)的變化MHC分子的結(jié)合位點(diǎn)可因特定氨基酸序列而發(fā)生變化,從而影響可結(jié)合的抗原肽種類(lèi)。3結(jié)合性及親和力抗原肽與MHC分子的結(jié)合性和親和力決定了能否有效刺激T細(xì)胞免疫應(yīng)答。錨定位點(diǎn)及抗原肽長(zhǎng)度錨定位點(diǎn)的重要性MHC分子表面上存在特定的疏水性口袋,能夠容納抗原肽的特定氨基酸殘基,這些區(qū)域稱(chēng)為"錨定位點(diǎn)"。這些位點(diǎn)的特性決定了MHC分子能夠結(jié)合哪些肽段。最適肽長(zhǎng)度通常情況下,結(jié)合MHCI分子的肽長(zhǎng)為8-10個(gè)氨基酸,結(jié)合MHCII分子的肽長(zhǎng)為13-17個(gè)氨基酸。這些長(zhǎng)度可以使肽段完全容納在MHC分子的抗原結(jié)合槽內(nèi)。靈活的肽段長(zhǎng)度部分肽段雖然超出了最適長(zhǎng)度,但也可以通過(guò)彎曲或伸展的方式適配于MHC分子的結(jié)合槽,從而被有效裝載和遞呈。MHC上抗原肽的裝載1抗原肽結(jié)合抗原肽被運(yùn)輸?shù)紼R腔內(nèi),與MHC分子結(jié)合2裝載裝置TAP等傳輸體將抗原肽運(yùn)輸至ER,裝載進(jìn)MHC3編碼及折疊MHC基因編碼,并在ER內(nèi)正確折疊MHC分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)完成裝載抗原肽的過(guò)程。首先,抗原肽通過(guò)TAP等運(yùn)輸體運(yùn)輸至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi),與MHC分子結(jié)合。MHC分子在此過(guò)程中進(jìn)行正確的編碼和折疊,最終形成穩(wěn)定的MHC-抗原肽復(fù)合物。外源性抗原遞呈通路抗原攝取抗原遞呈細(xì)胞(APC)通過(guò)吞噬作用或受體介導(dǎo)的方式攝取外源性抗原?？乖庸た乖环纸獬啥屉?并與MHC類(lèi)II分子結(jié)合。MHC-II-抗原肽復(fù)合物表達(dá)MHC-II-抗原肽復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面,供CD4+T細(xì)胞識(shí)別。T細(xì)胞激活CD4+T細(xì)胞識(shí)別MHC-II-抗原肽復(fù)合物,在共刺激信號(hào)的作用下被激活。內(nèi)源性抗原遞呈通路1細(xì)胞內(nèi)抗原處理細(xì)胞內(nèi)病原體或自身蛋白質(zhì)被分解成肽段。2MHC-I分子裝載肽段被裝載到MHC-I分子上運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞表面。3細(xì)胞表面展示展示MHC-I-抗原肽復(fù)合物供CD8+T細(xì)胞識(shí)別。內(nèi)源性抗原遞呈是指細(xì)胞內(nèi)源性抗原被加工處理,經(jīng)由MHC-I分子遞呈呈現(xiàn)于細(xì)胞表面,供CD8+細(xì)胞識(shí)別的一種抗原遞呈過(guò)程。這種通路主要針對(duì)細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生的抗原,如病毒感染或腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗原。交叉遞呈通路1外源性抗原細(xì)胞外入侵的病原體或腫瘤細(xì)胞抗原2DC捕獲外源性抗原樹(shù)突狀細(xì)胞通過(guò)吞噬作用捕獲外源性抗原分子3抗原進(jìn)入MHC-I途徑捕獲的外源性抗原進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)MHC-I遞呈通路4CD8+T細(xì)胞識(shí)別樹(shù)突狀細(xì)胞在表面表達(dá)MHC-I-抗原肽復(fù)合物,被CD8+T細(xì)胞識(shí)別交叉遞呈通路是樹(shù)突狀細(xì)胞特有的一種抗原遞呈機(jī)制。它允許樹(shù)突狀細(xì)胞將外源性抗原進(jìn)入MHC-I遞呈通路,最終被CD8+T細(xì)胞識(shí)別和激活,這對(duì)于產(chǎn)生細(xì)胞毒性T細(xì)胞免疫應(yīng)答很重要。T細(xì)胞受體與MHC分子結(jié)合T細(xì)胞受體T細(xì)胞表面的T細(xì)胞受體(TCR)可以識(shí)別MHC分子上展示的抗原肽。這種特異性識(shí)別是T細(xì)胞免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)。MHC分子MHC分子的兩個(gè)亞基以及其展示的抗原肽共同形成了T細(xì)胞識(shí)別的抗原復(fù)合物。細(xì)胞間接觸T細(xì)胞受體與MHC-抗原肽復(fù)合物的結(jié)合需要T細(xì)胞與APC細(xì)胞之間的密切接觸。這種接觸觸發(fā)了T細(xì)胞的激活信號(hào)。T細(xì)胞活化的共刺激信號(hào)信號(hào)1：肽抗原+MHCT細(xì)胞受體識(shí)別來(lái)自抗原遞呈細(xì)胞(APC)表面的肽-MHC復(fù)合物,這是T細(xì)胞活化的第一個(gè)信號(hào)。信號(hào)2：共刺激分子T細(xì)胞上的共刺激受體(如CD28)與APC上的配體(如B7分子)結(jié)合,提供共刺激信號(hào),增強(qiáng)T細(xì)胞活化。共刺激路徑共刺激信號(hào)通過(guò)激活多種信號(hào)通路(如PI3K/AKT、RAS/MAPK等)促進(jìn)T細(xì)胞增殖、分化和存活。負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制為避免過(guò)度激活,免疫系統(tǒng)還有CTLA-4、PD-1等負(fù)調(diào)節(jié)共刺激信號(hào)的機(jī)制。T細(xì)胞分化與功能T細(xì)胞分化T細(xì)胞在胸腺中經(jīng)歷多個(gè)分化階段,最終發(fā)展成為不同功能的效應(yīng)T細(xì)胞。T細(xì)胞活化T細(xì)胞需要通過(guò)抗原刺激和共刺激信號(hào)才能全面激活,進(jìn)而發(fā)揮自身功能。T細(xì)胞功能效應(yīng)T細(xì)胞可以直接殺傷靶細(xì)胞或者協(xié)調(diào)其他免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)。B細(xì)胞抗原遞呈B細(xì)胞表面受體B細(xì)胞通過(guò)表面的B細(xì)胞受體(BCR)來(lái)識(shí)別和結(jié)合抗原分子。B細(xì)胞吞噬抗原B細(xì)胞會(huì)吞噬和降解抗原分子,并將抗原肽段結(jié)合到自身的MHC-II分子上。B細(xì)胞抗原遞呈B細(xì)胞將抗原肽段遞呈給輔助T細(xì)胞,激活T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。B細(xì)胞活化及分化與T細(xì)胞的共刺激信號(hào)后,B細(xì)胞會(huì)發(fā)生活化和分化,產(chǎn)生特異性抗體。B細(xì)胞活化與分化1B細(xì)胞識(shí)別抗原B細(xì)胞通過(guò)表面的B細(xì)胞受體(BCR)識(shí)別特異性抗原,觸發(fā)其活化過(guò)程。2B細(xì)胞共刺激信號(hào)B細(xì)胞還需要輔助性T細(xì)胞提供共刺激信號(hào),才能全面激活并分化。3漿細(xì)胞分化經(jīng)過(guò)活化和分化,B細(xì)胞可以分化為大量分泌特異性抗體的漿細(xì)胞。漿細(xì)胞分化與抗體產(chǎn)生抗原識(shí)別B細(xì)胞受體識(shí)別特異的抗原，激活B細(xì)胞進(jìn)入分裂增殖。輔助T細(xì)胞活化輔助T細(xì)胞提供共刺激信號(hào)，激發(fā)B細(xì)胞快速分化成漿細(xì)胞。漿細(xì)胞形成B細(xì)胞高度分化為漿細(xì)胞，失去表達(dá)B細(xì)胞受體而專(zhuān)注于大量分泌抗體?？贵w分泌漿細(xì)胞高度表達(dá)免疫球蛋白基因，大量分泌特異性抗體。記憶B細(xì)胞的形成1初次接觸抗原B細(xì)胞初次接觸到特定抗原會(huì)發(fā)生激活和分化,形成抗體分泌的效應(yīng)B細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。2記憶B細(xì)胞儲(chǔ)備記憶B細(xì)胞會(huì)在體內(nèi)儲(chǔ)備下來(lái),當(dāng)再次遇到該抗原時(shí)可快速應(yīng)答和產(chǎn)生大量抗體。3二次免疫應(yīng)答當(dāng)機(jī)體再次暴露于相同抗原時(shí),記憶B細(xì)胞可迅速分化和增殖,產(chǎn)生更強(qiáng)更快的抗體反應(yīng)。主要組織相容性復(fù)合體(MHC)MHC的定義主要組織相容性復(fù)合體(MajorHistocompatibilityComplex,MHC)是人體免疫系統(tǒng)中一組重要的基因復(fù)合體,在抗原遞呈、免疫識(shí)別及自身免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。MHC在人體中的重要性MHC分子能夠識(shí)別和結(jié)合外來(lái)抗原肽,呈遞給T細(xì)胞,激活機(jī)體免疫應(yīng)答,保護(hù)機(jī)體免受病原體侵害。MHC分子的多態(tài)性及其意義基因多態(tài)性MHC基因高度多態(tài)性,擁有成百上千種不同的等位基因形式,可以編碼出不同的MHC分子。識(shí)別多種抗原這種多態(tài)性使MHC分子能識(shí)別廣泛的外來(lái)抗原,提高機(jī)體對(duì)病原體的識(shí)別和應(yīng)答能力。個(gè)體差異不同個(gè)體MHC基因型的差異,是人類(lèi)個(gè)體免疫應(yīng)答能力和疾病易感性存在差異的基礎(chǔ)。MHC與疾病的關(guān)系自身免疫性疾病某些MHC基因型與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病有關(guān)。感染性疾病某些MHC基因型會(huì)影響對(duì)艾滋病、乙肝等病原體感染的易感性。腫瘤MHC基因型的多態(tài)性也與某些惡性腫瘤的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)。MHC與免疫應(yīng)答的關(guān)系MHC分子結(jié)構(gòu)MHC分子由重鏈和輕鏈組成,其中重鏈含有可變區(qū)和常數(shù)區(qū),負(fù)責(zé)與T細(xì)胞受體和抗原肽結(jié)合。輕鏈則負(fù)責(zé)穩(wěn)定整個(gè)分子結(jié)構(gòu)。MHC與T細(xì)胞的互作T細(xì)胞受體可以特異性識(shí)別和結(jié)合MHC分子上呈遞的抗原肽,從而激活T細(xì)胞,引發(fā)特異性的免疫應(yīng)答。MHC調(diào)控免疫反應(yīng)MHC分子在抗原遞呈、T細(xì)胞活化和免疫耐受等免疫過(guò)程中起到關(guān)鍵作用,是維持機(jī)體免疫平衡的重要因素。APC與免疫耐受的關(guān)系1抗原遞呈細(xì)胞維持免疫耐受未成熟的APC如未活化的樹(shù)突狀細(xì)胞可誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)應(yīng)答狀態(tài),從而維持機(jī)體的免疫耐受。2抑制性信號(hào)調(diào)節(jié)免疫耐受APC上的抑制性分子如CTLA-4可抑制T細(xì)胞的活化,促進(jìn)免疫耐受的建立。3調(diào)節(jié)性T細(xì)胞誘導(dǎo)免疫耐受APC可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化和增殖,通過(guò)溶解性因子或細(xì)胞接觸方式維持免疫耐受。4微環(huán)境調(diào)節(jié)免疫耐受APC分泌的抑制性細(xì)胞因子如IL-10和TGF-β可抑制炎癥反應(yīng),增強(qiáng)免疫耐受。APC與免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系1抗原遞呈細(xì)胞(APC)在免疫調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用APC可以激活T細(xì)胞,誘導(dǎo)其分化為不同亞群,從而發(fā)揮對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用。2APC通過(guò)共刺激信號(hào)調(diào)控T細(xì)胞活化APC表達(dá)的共刺激分子可以為T(mén)細(xì)胞提供第二信號(hào),促進(jìn)T細(xì)胞的完全活化和分化。3APC在免疫耐受中的調(diào)節(jié)功能APC還可以誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生,幫助