立普妥-產(chǎn)品知識

立普妥產(chǎn)品知識

2021/6/271

學習要點立普妥的藥效學機制主要藥代動力學特點總體安全性肝臟和骨骼肌安全性禁忌使用的臨床情況主要的藥物相互作用說明書區(qū)分不同他汀2021/6/272

適應證高膽固醇血癥：原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥(雜合子型)或混合性高脂血癥患者。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法(如LDL血漿透析法)合用或單獨使用（當無其它治療手段時）。冠心?。?/p>

冠心病或冠心病等危癥(如：糖尿病,癥狀性動脈粥樣硬化性疾病等)合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，適用于：降低非致死性心肌梗死的風險降低致死性和非致死性卒中的風險降低血管重建術(shù)的風險降低因充血性心力衰竭而住院的風險降低心絞痛的風險2021/6/273達峰時間他汀達峰時間（h）消除半衰期（T1/2，小時）阿托伐他汀1～214（20～30）辛伐他汀44洛伐他汀23氟伐他汀0.5～10.5～2.3

普伐他汀1～1.51.3～2.8

瑞舒伐他汀3～519

(13～20

)

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減少肝臟膽固醇的合成立普妥：HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）還原酶抑制劑LDL的代謝和清除增加VLDL轉(zhuǎn)化成LDL的量減少LDL受體上調(diào)VLDL的產(chǎn)生減少TC,LDL-C和TG減少

立普妥(阿托伐他汀鈣)作用機制2021/6/275

立普妥的主要藥代動力學特性(總結(jié)1)Tmax血藥濃度達峰時間:1-2小時T1/2平均血漿清除半衰期：14小時活性代謝產(chǎn)物:鄰羥和對羥對HMG-CoA還原酶抑制活性半衰期為20-30小時2021/6/276

立普妥強效降脂作用的作用機理是什么？立普妥的平均血漿清除半衰期為14小時，明顯優(yōu)于其他他汀類藥物（2-3小時）。同時，立普妥的鄰羥和對羥代謝產(chǎn)物都具有降脂活性，作用時間更可長達20-30小時，即對HMG-CoA還原酶的抑制作用不僅加強而且明顯延長，確保了立普妥強而持久的調(diào)脂效果。

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人體肝內(nèi)P450酶的平均組成CYP450包括許多同工酶2021/6/278他汀類藥物代謝途徑洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀體內(nèi)30%以上的藥物氟伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀CYP4503A4CYP4502C9CYP4502C19活性或非活性代謝產(chǎn)物通過膽汁或尿液排出硫酸化為無活性產(chǎn)物從腎排出P蛋白水平相互作用2021/6/279與他汀代謝有關(guān)CYP450系統(tǒng)誘導劑和抑制劑CYP3A4CYP2C9他汀誘導劑抑制劑他汀誘導劑抑制劑阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯巴比妥巴比妥類利福平地塞米松環(huán)磷酰胺卡馬西平曲格列酮金絲桃酮康唑，伊曲康唑氟康唑，紅霉素克拉霉素，阿齊霉素三環(huán)抗抑郁藥奈法唑酮，萬拉法辛氟苯氧丙胺，氟西汀舍曲林，環(huán)孢霉素A他克莫司，硫氮卓酮維拉帕米，胺碘酮咪達唑侖，西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制劑氟伐他汀瑞舒伐他汀利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮酮康唑氟康唑磺胺苯吡唑2021/6/2710立普妥與氯比格雷合用安全嗎？安全，因為：1從理論上看，兩者可以安全地同時服用：雖然立普妥和氯吡格雷都是經(jīng)CYP450代謝。但是，它們本身并不是CYP450的抑制劑或誘導劑，不會影響CYP450的活性。肝臟CYP4503A4表達豐富，在沒有抑制劑存在的情況下，該酶足夠同時代謝2種或2種以上常規(guī)劑量的藥物而且氯吡格雷不僅可以經(jīng)CYP4503A4代謝，也可經(jīng)CYP4501A、CYP4502B等代謝。2從循證醫(yī)學角度已經(jīng)有MITRAPLUS、INTERACTION等比較大規(guī)模的研究證實兩種藥物合并使用的安全性。3競爭對手常常引用的Lau等人的研究:回顧性、非隨機、小樣本，入選不嚴，用間接方法評估血小板功能，其臨床意義有限2021/6/2711

立普妥的主要藥代動力學特性(總結(jié)2)由肝臟的細胞色素酶

P4503A4代謝，原藥及代謝產(chǎn)物主要從膽汁中排泄，<2%經(jīng)尿排泄腎功能不全對藥物濃度和降脂療效無影響肝功能不全減少藥物清除，增加血藥濃度2021/6/2712

立普妥的總體安全性特點是什么?最常見的不良反應為:鼻咽炎8.3%、關(guān)節(jié)痛6.9%、腹瀉6.8%、四肢痛6.0%、泌尿道感染5.7%、消化不良4.7%、惡心4.0%、骨骼肌痛3.8%、肌肉痙攣3.6%、肌痛3.5%、失眠3.0%、咽喉痛2.3%。（任何劑量發(fā)生率≥2%且高于安慰劑組的臨床不良反應）常見（≥1/100，<1/10）；少見（≥1/1000，<1/100）；罕見（≥1/10000，<1/1000）；非常罕見（<1/10000）2021/6/2713關(guān)于肝臟安全性，

立普妥有哪些特點？肝酶升高通常是輕微、一過性的，多發(fā)生在服藥后的12周以內(nèi)，一般不需要中斷治療均與劑量相關(guān)并且都是可逆性的，減量或停藥后約1個月左右即可恢復至治療前水平或正常具有臨床意義的血清轉(zhuǎn)氨酶（AST和/或ALT）持續(xù)升高(2次或2次以上超過正常值上限3倍)的發(fā)生率為0.7％2021/6/2714關(guān)于肝臟安全性，

服用立普妥有哪些注意事項？開始治療前建議肝酶檢測，并此后根據(jù)臨床指征重復檢測。在使用立普妥治療過程中，如發(fā)生嚴重的肝損傷伴有臨床癥狀和/或高膽紅素血癥或黃疸，立即停止治療。如沒有發(fā)現(xiàn)其他可能的病因，不要重新開始立普妥治療。如果轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高超過正常值3倍以上，建議減低劑量或停用本品.對于未達此標準的患者，則可觀察，最終的決定由臨床醫(yī)生依據(jù)病人的具體情況而決定慎用于過量飲酒和/或曾有肝臟疾病史的患者禁忌:活動性肝病患者，可包括不明原因的AST和/或ALT持續(xù)升高者；

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立普妥的骨骼肌安全性特點是什么?

2.5％的病人出現(xiàn)血清磷酸肌酸激酶(CPK)升高大于正常上限3倍有0.4％的病人其磷酸肌酸激酶升高大于正常上限10倍立普妥和其它他汀類藥物偶有少數(shù)因橫紋肌溶解引起肌紅蛋白尿繼發(fā)急性腎功能衰竭的病例報告。腎損害病史可能是出現(xiàn)橫紋肌溶解的一個危險因素，這類患者需密切監(jiān)測藥物對骨骼肌的影響。任何患者如有急性、嚴重情況預示肌病或有危險因素（如嚴重急性感染、低血壓、大的外科手術(shù)、創(chuàng)傷、嚴重代謝、內(nèi)分泌和電解質(zhì)紊亂、未控制的癲癇發(fā)作）易誘發(fā)繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎功能衰竭，應暫?；蛑袛嗔⑵胀字委?。2021/6/2716對于骨骼肌安全性,

服用立普妥有哪些注意事項？慎用于易感橫紋肌溶解癥的患者,應在治療前測定CPK：腎損害病史甲狀腺功能低下個人或家族遺傳性肌病史既往他汀或貝特類藥物肌損傷史既往肝病史和/或大量飲酒對于70歲以上的老年人，可根據(jù)是否存在其他橫紋肌溶解癥易感因素，來判斷該項檢查的必要性

若基線CPK水平明顯升高（超過正常上限5倍），不應開始治療2021/6/2717

治療期間,如何監(jiān)測骨骼肌安全性?

肌病定義：肌肉疼痛或肌肉無力，同時伴有肌酸磷酸激酶CPK超過正常值上限10倍以上（說明書）如果肌肉癥狀嚴重，引起日常不適，即使CPK水平≤5倍正常上限，也應考慮終止治療若癥狀緩解，CPK水平恢復正常，在密切監(jiān)測下，可重新使用阿托伐他汀或換用另一類他汀，應從最小劑量開始如臨床上發(fā)生CPK水平超過正常上限10倍或確診/疑診橫紋肌溶解癥時，必須停用阿托伐他汀劇烈運動或發(fā)熱會使CPK增加，不應測定CPK2021/6/2718立普妥的禁忌癥活動性肝臟疾病，可包括原因不明的肝臟轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高已知對本品任何成份過敏妊娠。本品禁止孕婦或可能受孕的育齡女性用藥。孕婦服用本品可能對胎兒造成損害。對于育齡期婦女，只有那些極不可能受孕且已被告知潛在危害者可以處方立普妥。哺乳期婦女2021/6/2719特殊人群患者，

服用立普妥有特殊要求嗎？老年人：年齡65歲以上及75歲以上的老年人,有效性及安全性與年輕受試者無差異。但不能除外某些老年患者對藥物敏感性更高。性別：血藥濃度存在性別差異（Cmax女性比男性高約20%。而AUC女性較男性低10%）。然而臨床應用中，降低LDL-C作用沒有臨床意義的性別差異。兒童：本品應只由?？漆t(yī)生在兒童/青少年中使用。本品在兒童的治療經(jīng)驗僅限于少數(shù)(10到17歲)雜合子家族性高脂血癥；推薦起始劑量為10mg/日，20mg/日以上的安全性和有效性尚未在兒童對照研究中進行。立普妥用于兒童/青少年時期治療以減少成人時期的患病率和死亡率的長期有效性尚未被證實。尚無本品對該人群生長發(fā)育的安全性資料。腎功能不全患者：腎臟疾病對立普妥的血藥濃度和降LDL-C作用無影響，因此，腎功能不全的患者無需調(diào)整劑量。血液透析患者：盡管仍未對終未期腎病的患者進行研究，由于這個藥物與血漿蛋白廣泛結(jié)合，因此血透并不能顯著提高立普妥的清除率。2021/6/2720

如何服用立普妥？病人在開始本品治療前，應進行標準的低膽固醇飲食控制，在整個治療期間也應維持合理膳食。應根據(jù)低密度脂蛋白膽固醇基線水平、治療目標和患者的治療效果進行劑量的個體化調(diào)整。劑量常用的起始劑量為10mg每日一次。劑量調(diào)整時間間隔應為4周或更長。最大劑量為80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天內(nèi)的任何時間一次服用，并不受進餐影響。治療2周內(nèi)可見明顯療效，治療4周內(nèi)可見最大療效。長期治療可維持療效2021/6/2721若用立普妥調(diào)脂治療4-6周已達標，

是否需長期治療？膽固醇合成是始終進行的。所以他汀的服用必須是長期的。他汀不僅能夠降脂，還可以穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊，降低長期心腦血管事件的發(fā)生。研究表明，他汀使用十年以上仍在繼續(xù)獲益?！吨袊扇搜惓Ｖ委熤改稀返谒牟糠郑ㄖ委熯M程監(jiān)測）也指出“達標后繼續(xù)治療并定期監(jiān)測有關(guān)指標。根據(jù)病人的具體情況確定是否進行劑量調(diào)整”。2021/6/2722立普妥藥物相互作用細胞色素P4503A4強抑制劑，如：克拉霉素、蛋白酶抑制劑、伊曲康唑聯(lián)立普妥與CYP3A4強抑制劑合用藥可引起阿托伐他汀血漿藥物濃度升高，藥物相互作用取決于不同產(chǎn)品對CYP3A4的影響程度葡萄柚汁包含抑制細胞色素P4503A4的一種或更多成分，能增加阿托伐他汀的血藥濃度，尤其當攝入大量柚子汁時（每天飲用超過1.2升）環(huán)孢菌素使阿托伐他汀血漿藥物濃度增加，發(fā)生肌病的危險性增加，立普妥與環(huán)孢菌素應避免聯(lián)合應用利福平和其他細胞色素P4503A4誘導劑立普妥與細胞色素P4503A4誘導劑（如依法韋侖、利福平）聯(lián)合應用能使阿托伐他汀血漿濃度產(chǎn)生不同水平的降低。建議立普妥與利福平同時給藥。吉非羅齊HMG-CoA還原酶抑制劑與吉非羅齊進行聯(lián)合應用時，造成肌病/橫紋肌溶解發(fā)生的風險增高，因此立普妥與吉非羅齊應避免聯(lián)合應用。其他貝特類藥物已知HMG-CoA還原酶抑制劑與其他貝特類藥物聯(lián)合應用會造成肌病的發(fā)生風險增高，當與貝特類藥物進行聯(lián)合應用時，立普妥的服用應謹慎煙酸當立普妥與煙酸進行聯(lián)合應用時，對骨骼肌造成影響的風險可能增高。在這一情況下，應考慮減低立普妥的服用劑量地高辛當多劑量立普妥與地高辛合用時，地高辛的穩(wěn)態(tài)血漿濃度增加約20%，患者服用地高辛時應適當?shù)乇O(jiān)測?？诜茉兴幣c口服避孕藥合用時，分別增加炔諾酮和乙炔雌二醇的藥時曲線下面積AUC約30%和20%。當服用本品的婦女選擇口服避孕藥時應考慮到AUC的增加。華法林當患者接受華法林長期治療時，立普妥對凝血酶原時間無臨床顯著影響秋水仙堿有關(guān)于阿托伐他汀與秋水仙堿聯(lián)合應用時肌?。òM紋肌溶解）發(fā)生的報道，當對阿托伐他汀與秋水仙堿進行聯(lián)合處方時應謹慎。2021/6/2723

規(guī)格與效期【貯藏】密閉保存?！景b】鋁/鋁水泡眼包裝；盒裝；7片/盒，10片/盒?！居行凇?0mg、20mg：36個月；40mg：24個月【執(zhí)行標準】YBH19122005-2004Z【批準文號】10mg：國藥準字H2005140720mg：國藥準字H2005140840mg：國藥準字H20051409【生產(chǎn)企業(yè)】企業(yè)名稱：輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)地址：遼寧省大連市大連經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)大慶路22號2021/6/2724說明書區(qū)分不同他汀分子結(jié)構(gòu)適應癥降脂療效用藥方便安全性2021/6/2725OOHOHHHHHCH3H3COOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀H3CH3COOOH3CH3CH3COOH3CH3COOFOHOHCa++OFOHOHNa+CO立普妥（阿托伐他?。┓ニCH3H3CNNHCNCH3CH3瑞舒伐他汀

吡咯環(huán)二羥基庚酸芳香基團

同是他汀，分子結(jié)構(gòu)不同2021/6/2726說明書區(qū)分不同他汀分子結(jié)構(gòu)適應癥降脂療效用藥方便安全性2021/6/2727立普妥，唯一獲準中國冠心病適應癥的他汀適應癥他汀立普妥普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀氟伐他汀冠心病√

冠心病合并高膽固醇血癥患者√

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高膽固醇血癥原發(fā)性高膽固醇血癥√√√√√純合子家族性高膽固醇血癥√

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2021/6/2728說明書區(qū)分不同他汀分子結(jié)構(gòu)適應癥降脂療效用藥方便安全性20